Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов



Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов
Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов
Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов
Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов
Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов
Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов

Владельцы патента RU 2763022:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она (3) (Ar=Ph, R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (a), Ar=С6Н4ОМе-4, R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (b), Ar=Ph, R=Me (c)). Способ осуществляют путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов (1) с цианамидами (2) до 230-250°С. Процесс проводят без использования растворителя. Технический результат: разработан способ синтеза производных 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она (3), которые могут быть использованы в фармакологии. 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6-арил-5-(3-арилхиноксалин-2-ил)-4H-1,3-оксазин-4-оны, получаемые из 5-арил-4-(3-арилхиноксалинил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и цианамидов, путем кипячения реагентов в n-ксилоле в течение 30 мин при 138-140°С (Лисовенко Н.Ю., Некрасов Д.Д., Карманов Н.И. ХГС, 2012, Т. 48, Вып. 9, с. 1357-1360). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов и использование растворителя для проведения реакции.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с цианамидами до 230-250°С по следующей схеме:

1: Ar=Ph (а), С6Н4ОМе-4 (b); 2: R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (а), R=Ме (b); 3: Ar=Ph, R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (а), Ar=С6Н4ОМе-4, R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (b), Ar=Ph, R=Ме (с).

Процесс ведут при температуре 230-250°С, без использования растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-Морфолино-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-4H-1,3-оксазин-4-он (3а).

Тонкоизмельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1а) и 1.1 ммоль морфолинкабонитрила (2а) нагревали при 230°С в течение 15 мин, охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 84%, т. пл. 285-287°С (разл., ацетонитрил). Соединение (3а) C28H22N4O4.

Найдено, %: С 70.38; Н 4.41; N 11.53.

Вычислено, %: С 70.28; Н 4.63; N 11.71.

Соединение (3а) - бесцветное кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, труднорастворимое в ДМСО и ДМФА, обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (3а) (вазелиновое масло), ν, см-1: 1672, 1647.

ЯМР 1Н спектр соединения (3а) (CDCl3), δ, м.д.: 3.78 м (8 Нморфолин), 6.66 м (1 Н, HAr), 7.06 м (1 Н, HAr), 7.24-7.45 м (6 Н, HAr), 7.47-7.59 м (5 Н, HAr), 7.88 м (1 Н, HAr).

ЯМР 13С спектр соединения (3а) (CDCl3), δ, м.д.: 167.2, 159.6, 157.1, 153.6, 153.5, 135.6, 134.6, 132.8, 131.1, 130.9, 130.6, 130.2, 130.0, 129.3, 128.8, 128.7, 128.7, 128.7, 128.7, 128.2, 128.1, 128.1, 127.9, 123.7, 115.4, 114.8, 66.2, 44.5.

Пример 2. 2-Морфолино-5-(4-(4-метоксифенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-4H-1,3-оксазин-4-он (3b).

Тонкоизмельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1b) и 1.1 ммоль морфолинкабонитрила (2а) нагревали при 240°С в течение 20 мин, охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 81%, т. пл. 293-295°С (разл., ацетонитрил). Соединение (3b) C29H24N4O5.

Найдено, %: С 68.78; Н 4.71; N 11.08.

Вычислено, %: С 68.49; Н 4.76; N 11.02.

Соединение (3b) - бесцветное кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, труднорастворимое в ДМСО и ДМФА, обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (3b) (вазелиновое масло), ν, см-1: 1670, 1660, 1649.

ЯМР 1Н спектр соединения (3b) (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.71 м (8 Нморфолин), 3.77 с (3 Н, ОМе), 6.65 м (1 Н, HAr), 7.01 м (2 Н, HAr), 7.38 м (3 Н, HAr), 7.52 м (3 Н, HAr), 7.67 м (3 Н, HAr), 7.82 м (1 Н, HAr).

ЯМР 13С спектр соединения (3b) (ДМСО-d6), δ, м.д.: 166.4, 161.4, 157.8, 156.9, 154.2, 153.1, 135.3, 134.0, 132.9, 131.9, 130.9, 130.5, 130.2, 130.1, 129.4, 129.3, 128.4, 128.2, 123.8, 122.1, 118.7, 115.2, 114.4, 112.7, 65.3, 55.3, 43.9.

Пример 3. 2-Диметиламино-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-4H-1,3-оксазин-4-он (3с).

Тонкоизмельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1а) и 1.5 ммоль диметиламинокарбонитрила (2b) нагревали при 250°С в течение 30 мин, охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 75%, т. пл. 279-280°С (разл., ацетонитрил). Соединение (3с) C26H20N4O3.

Найдено, %: С 71.32; Н 4.69; N 13.01.

Вычислено, %: С 71.55; Н 4.62; N 12.84.

Соединение (3с) - бесцветное кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, растворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (3с) (вазелиновое масло), ν, см-1: 1663, 1643.

ЯМР 1Н спектр соединения (3с) (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.16 уш. с (6 Н, NMe2), 6.64 м (1 Н, HAr), 7.36 м (3 Н, HAr), 7.48 м (4 Н, HAr), 7.58-7.67 м (5 Н, HAr), 7.81 м (1 Н, HAr).

ЯМР 13С спектр соединения (3с) (ДМСО-d6), δ, м.д.: 166.1, 157.8, 157.7, 154.1, 153.1, 135.2, 133.9, 131.8, 131.1, 130.9, 130.2, 130.1, 129.4, 129.3, 128.9, 128.3, 128.2, 127.6, 123.8, 115.2, 113.8, 37.0, 35.9.

Пример 4. Исследование 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов (3а-с) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась фотометрическим методом Ferric Reducing/Antioxidant Power (FRAP) с использованием o-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak Talanta, 2007, 72, р. 1157-1165; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н.А. Николаева, Д.А. Чупрынина, З.А. Темердашев, В.И. Вершинин Аналитика и контроль, 2011, Т. 15, №3, с. 287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием 15.0 мМ раствора o-фенантролина, 20.0 мМ раствора FeCl3 и 25.0 мМ ацетатного буферного раствора (рН 3.6) в объемном соотношении 1:1:10. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталона (агидол-1) в ДМСО в количестве 10 мкл добавлялись к FRAP реагенту (190 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С в течение 1 ч. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору соли Мора в ацетатном буфере (рН 3.6). Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения (3а-с) проявляют слабый антиоксидантный эффект.

Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, отличающийся тем, что тонкоизмельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с цианамидами нагревают до 230-250°С, с последующим выделением целевых продуктов по схеме:

1: Ar=Ph (a), С6Н4ОМе-4 (b); 2: R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (а), R=Ме (b); 3: Ar=Ph, R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (a), Ar=С6Н4ОМе-4, R+R=-СН2СН2ОСН2СН2- (b), Ar=Ph, R=Me (c).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям 6-гетероциклил-4-морфолин-4-ил-пиридин-2-она формулы (I), фармацевтическим композициям, применению таких соединений при лечении заболеваний, включая рак, диабет, воспалительное заболевание, нейродегенеративные нарушения, сердечно-сосудистые нарушения и вирусные инфекции.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где Z и V представляют собой C или N, означает ароматическое кольцо, где V представляет собой C или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара- положении относительно Z, т. е. образует соответственно пиридиновую или пиразиновую группу; R независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, группу метокси, трифторметильную группу, группу трифторметокси, аминогруппу, атом галогена и группу -O-P(=O)-(OR3)(OR4) и, в частности, атом фтора или хлора, группу трифторметокси и аминогруппу; Q представляет собой N или O, при условии что R'' отсутствует, когда Q представляет собой O; R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода; n и n' равны 1 или 2; R' независимо представляет собой атом галогена и, в частности, атома фтора или хлора, аминогруппу, метильную группу, группу -O-P(=O)-(OR3)(OR4) или группу , где A представляет собой O или NH, m равно 2 или 3 и X1 представляет собой O, CH2 или N-CH3, при условии что, когда R' представляет собой такую группу, n' равно 1 или 2 и, когда n' равно 2, другая группа R' отличается от указанной группы, или альтернативно R' независимо представляет собой атом галогена и, в частности, атом фтора или хлора, метильную группу или группу , где A представляет собой O или NH, m равно 2 и X1 представляет собой O, CH2 или N-CH3, при условии что, когда R' представляет собой такую группу, n' равно 1 или 2 и, когда n' равно 2, другая группа R' отличается от указанной группы; R'' представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу или группу , где m равно 2 или 3 и X1 представляет собой O, CH2 или N-CH3, для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, выбранного из перечня, состоящего из: воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, рассеянного склероза, остеоартрита, псориаза, астмы и воспаления, обусловленного карциномой толстой кишки.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли, где Q представляет собой O, X1 и X3 представляют собой CH, X2 представляет собой CR1 или N, Y представляет собой CH или N, Z представляет собой CR2b или N, R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, значения R2a и R2b указаны в п.1 или каждый из R2a и R2b представляет собой группу, представленную формулой (I-A), где L представляет собой одинарную связь, -(CH2)p-, -O(CH2)p-, -(CH2)pO-, -(CH2)pO(CH2)q-, -NRc(CH2)p- или -(CH2)pNRc, где каждый из двух атомов водорода (CH2)p и (CH2)q необязательно замещен атомом галогена, p равен 1 или 2, q равен 1 или 2, Rc представляет собой атом водорода или метильную группу, и кольцо B представляет собой фенил, имидазолил, триазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридил или пиримидинил, соответственно, необязательно замещенный С1-С4 алкильной группой, при условии, что R2a и R2b одновременно не являются атомами водорода или, когда Z представляет собой CR2b, R2a и R2b могут образовывать -(СН2)r-, где r равен 3, 4 или 5, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или оксогруппой, и R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 галогеналкильную группу, кольцо А выбирают из группы, состоящей из формул, указанных в п.1, значения n, R4, R5a, R5b, R5c, X4, R6a и R6b также указаны в п.1, или соединения (I-227).

Изобретение относится к способу получения субстанции (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I. Технический результат: разработан новый однореакторный способ получения (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I, который является полупродуктом для синтеза антибиотика Линезолид.

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым композициям, пригодным в качестве антагонистов TLR7/8. 4 н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые разрушают, ингибируют или предотвращают рост или распространение в окружающие ткани клеток, в особенности злокачественных клеток, участвующих в различных заболеваниях человека и животных. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R5 в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С10 алкильной группы; R2 выбран из водорода и С1-С10 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более -OR группой, и С1-С10 алкоксигруппы, необязательно замещенной одной или более -OR группой, при этом R выбран из водорода и С1-С10 алкильной группы; R3 означает водород; R4 выбран из С1-С10 алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из -NRR' и -ОR групп, С1-С10 алкоксигруппы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из -NRR' и -ОR групп, и -CONRR', при этом R и R' в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С10 алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из ОН, NH2, NHCOH и водной солюбилизурующей группы; А означает гетероциклическую группу, выбранную из триазолила, оксотриазолила, имидазолила, оксоимидазолидинила, пиразолила, пиридила, оксопиридила, тиазолила и оксопирролидинила, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из С1-С10 алкила, С1-С10 алкокси, -С1-С10 алкил-NRR', -С1-С10 алкил-NR-CO-R', где R и R' в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С10 алкильных групп; В означает пятичленную гетероарильную группу, выбранную из оксодиазолила, оксазолила, тиадиазолила и тиазолила; X означает N или CН; и каждая солюбилизирующая группа независимо выбрана из структуры (а), где L выбран из N, M выбран из -О- и -S- и R представляет С1-С10 алкил; при условии, если В является тиазолилом, А не является имидазолилом или триазолилом.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют функцию родственного ретиноидным рецепторам орфанного рецептора RORc (RORy), а именно к конкретным соединениям, как они представлены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтическая композиция и применение соединений для приготовления лекарственного средства и лечения или профилактики заболевания, опосредованного рецептором RORc.

Настоящее изобретение относится к замещенным пиридиновым соединениям, которые являются модуляторами белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), пригодными при лечении заболеваний и состояний, опосредованных и модулируемых CFTR. Конкретно описывается соединение (5-{3-амино-5-[4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонил]пиридин-2-ил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанол или его фармацевтически приемлемая соль, а также фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение относится к замещенным [(3,4-динитро-1H-пиразол-1-ил)-NNO-азокси]фуразанам общей формулы I, где R=NH2(Ia), NO2 (I6), структуры (Iв) или (Iг) и способу их получения. Техническим результатом настоящего изобретения является создание соединений нового типа [(3,4-динитро-1H-пиразол-1-ил)-NNO-азокси]фуразанов общей формулы I, полезные в качестве окислителей и энергоемких наполнителей смесевых твердых ракетных топлив.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 и R2 независимо представляют собой Н, NH2 или C1-6 алкил или R1 и R2 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фенил или гетероарил, выбранный из тиенила, имидазолила и пиридила; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой или , которые являются такими, как раскрыто в формуле изобретения; R5 представляет собой H; R6 отсутствует или представляет собой H; R7 представляет собой C3-10 циклоалкил.

Изобретение относится к новым соединениям 6-гетероциклил-4-морфолин-4-ил-пиридин-2-она формулы (I), фармацевтическим композициям, применению таких соединений при лечении заболеваний, включая рак, диабет, воспалительное заболевание, нейродегенеративные нарушения, сердечно-сосудистые нарушения и вирусные инфекции.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-07-05 2021-12-24T15:20:46
Наверх