Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и один или более статинов, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания

Группа изобретений относится к фиксированной комбинации и ее применению для снижения LDL-C, содержащей ETC-1002 и один или более статинов, выбранных из группы, состоящей из аторвастатина, розувастатина и симвастатина, причем количество ЕТС-1002 составляет 180 мг, количество аторвастатина составляет 40-80 мг, количество розувастатина составляет 20-40 мг, и количество симвастатина составляет 40-80 мг. Группа изобретений обеспечивает более низкую или равную частоту возникших во время лечения нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, по сравнению с введением фиксированной дозы одного или более статинов. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 2 пр.

 

Ссылка на родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается преимущество в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №62/133739, поданной 16 марта 2015 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США №62/273740, поданной 11 января 2016 года, каждая из которых, таким образом, включена посредством ссылки в полном их объеме.

Уровень техники

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящая заявка относится к способам и композициям, пригодным для лечения сердечно-сосудистых состояний или уменьшения риска развития сердечно-сосудистых состояний. Статины являются краеугольным камнем предупреждения и лечения сердечно-сосудистого заболевания, тем не менее, сердечно-сосудистое заболевание остается одной из ведущих причин смерти в Соединенных Штатах и других странах по всему миру. Только в Соединенных Штатах миллионы людей страдают от сердечнососудистого заболевания или нарушения.

Холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C) является хорошо известным фактором риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, у многих пациентов, например, пациентов с гиперхолестеринемией, не получается снизить уровень LDL-C до необходимых уровней с помощью традиционных способов терапии. Существующий остаточный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно наблюдаемый у пациентов с высоким уровнем холестерина, даже несмотря на достижения в разработке новых снижающих уровень холестерина лекарственных средств, побуждает к поиску новых нетрадиционных фармацевтических средств. Были разработаны новые фармацевтические средства, которые эффективны для уменьшения уровней холестерина в организме человека. К сожалению, эти лекарственные средства также вызывают отрицательные побочные эффекты. Многие из этих соединений, для которых было показано, что они эффективны для ингибирования ферментов биосинтеза холестерина, также являются системно токсичными. Таким образом, существует потребность в новых фармацевтических составах, которые являются как эффективными, так и безопасными для уменьшения уровня холестерина.

Сущность изобретения

Настоящая заявка относится к способам и композициям, содержащим фиксированные дозы ETC-1002 и статинов, для лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания.

ETC-1002 (бемпедоновая кислота) представляет собой пероральное терапевтическое средство, принимаемое один раз в сутки, которое снижает уровень холестерина путем ингибирования аденозинтрифосфат (АТР) цитрат-лиазы (ATPCL). ATPCL находится выше, чем HMG-CoA-редуктаза в пути биосинтеза холестерина.

ETC-1002 снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) путем непосредственного ингибирования печеночной аденозинтрифосфат-цитрат-лиазы, что приводит к уменьшенному синтезу холестерина de novo и увеличенной экспрессии рецептора LDL. ETC-1002, вводимая в дозах от 120 мг до 240 мг ежедневно, уменьшала LDL-C на 27-43% в 2а фазе клинических испытаний у различных гиперхолестеринемических групп, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и пациентов со связанной с мышцами непереносимостью статинов.

В общий класс «статинов» входят соединения, которые снижают уровни холестерина в организме путем ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A (HMG-CoA) редуктаза и, вместе с тем, пути синтеза холестерина в печени. В число примеров соединений, которые являются частью класса «статинов», входят без ограничения аторвастатин, симвастатин, розувастатин и правастатин. Обычно средство лечения вводят в количестве от приблизительно 2 мг до 80 мг соединения статина.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что ингибирование HMG-СоА-редуктазы приводит к увеличению активности рецептора LDL. Кроме того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что объединение в комбинацию этих двух терапевтических средств приводит к совместной активности и благоприятным результатам клинического лечения. Соответственно, настоящее изобретение относится к понижающим уровень холестерина композициям, содержащим статины и ETC-1002. Эти композиции приводят к дополнительному снижению уровня общего холестерина и, в частности, LDL-C у пациентов.

В настоящей заявке также раскрыт способ снижения уровня холестерина с применением фиксированной комбинации ETC-1002 и одного или более статинов. Основываясь на результатах проходящих на данный момент исследований, комбинированная терапия посредством ETC-1002 и фиксированной высокой дозы одного или более статинов имеет сравнимую эффективность и безопасность по сравнению с ETC-1002 в комбинации с фиксированной низкой и средней дозой одного или более статинов. Конечно, комбинированная терапия посредством ETC-1002 и фиксированной высокой дозы одного или более статинов также значительно превосходит монотерапию статинами или ЕТС-1002 (120 мг или 180 мг в сутки) у пациентов со связанными со статинами мышечными симптомами в истории или без них. Для комбинированной терапии наблюдали профиль значимо более высокой эффективности и безопасности даже у пациентов с острой формой гиперхолестеринемии.

В соответствии с одним аспектом, способы и композиции по настоящему изобретению приводят к еще более сильному снижению уровня холестерина у пациентов с постоянно повышенным уровнем LDL-C, даже несмотря на стабильную терапию статинами в такой же высокой дозе.

Краткое описание чертежей

Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными с учетом приведенного далее описания и сопроводительных чертежей.

Фиг. 1.

Схема распределения пациентов. *Один пациент был рандомизирован, но покинул исследование до приема исследуемого лекарственного средства. АЕ=нежелательное явление; mITT=модифицированная группа «начавшие получать лечение».

Фиг. 2.

Средний процент изменения уровня LDL-C от исходного уровня до 12-й недели. Эти данные получены от модифицированной группы «начавшие получать лечение». LDL-C=холестерин липопротеинов низкой плотности; LS=наименьшие квадраты. *Р=0,0055 относительно плацебо; p<0,0001 относительно плацебо. «Усы» представляют стандартную ошибку.

Подробное описание изобретения

Преимущества и полезность

Вкратце и, как более подробно описано ниже, в настоящем документе описаны композиции, способы получения указанных композиций и способы лечения сердечнососудистого заболевания или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания с применением фиксированных комбинаций одного или более статинов и ЕТС-1002. Преимущества настоящего подхода многочисленны и включают без ограничения повышенное уменьшение уровней холестерина и липопротеинов низкой плотности у пациентов, проходящих лечение фиксированной комбинацией одного или более статинов и ЕТС-1002, чем при лечении пациентов только статинами или ETC -1002. Как описано выше, статины являются краеугольным камнем предупреждения и лечения сердечно-сосудистого заболевания, но у многих пациентов могут вызывать нежелательные побочные эффекты. В число таких побочных эффектов входят без ограничения повышенные концентрации ферментов печени, мышечные проблемы и повышенный риск развития сахарного диабета. Ассоциированные со статинами мышечные симптомы являются важной клинической проблемой, поскольку прекращение статинов у пациентов с гиперхолестеринемией повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, существует значительная потребность в средствах сердечно-сосудистой терапии для пациентов, у которые наблюдают связанную с мышцами непереносимость статинов.

Определения

Ниже приведены определения терминов, применяемых в формуле изобретения и описании, если не указано иное.

Ниже приведены определения терминов, применяемых в формуле изобретения и описании, если не указано иное. Кроме того, если для какого-либо применяемого в настоящем документе термина или символа определение ниже отсутствует, он должен иметь свое обычное для настоящей области техники значение.

Применяемые в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа и подобные объекты ссылки в контексте описания элементов (особенно в контексте приведенных далее пунктов формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в настоящем документе не указано иное или это явно противоречит контексту. Указание диапазонов значений в настоящем документе подразумевается как служащее лишь в качестве сокращенного способа отдельной отсылки к каждому отдельному значению, входящему в диапазон, включая верхнюю и нижнюю границы диапазона, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно представлено в настоящем документе. Все описанные в настоящем документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если в настоящем документе не указано иное или это явно противоречит контексту. Применение всех без исключения примеров или иллюстративной формулировки (например, «такой как»), приведенных в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения вариантов осуществления и не представляет собой ограничение объема формулы изобретения, если не указано иное. В настоящем описании никакую формулировку не следует истолковать как указание на какой-либо незаявленный элемент в качестве необходимого.

В целом, ссылку на определенный элемент, такой как водород или Н, понимают как включающую все изотопы этого элемента. Например, если группа R определена как включающая водород или Н, она также включает дейтерий и тритий. Таким образом, соединения, содержащие радиоизотопы, такие как тритий, С¹⁴, Р³² и S³⁵, включены в объем настоящего изобретения. Процедуры по вставке таких меток в соединения по настоящему изобретению будут очевидны специалистам в настоящей области на основе приведенного в настоящем документе раскрытия.

Термин «улучшение» относится к любому терапевтически полезному результату при лечении болезненного состояния, например, воспалительного болезненного состояния, в том числе к уменьшению его тяжести или прогрессирования, ремиссии или излечению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, «улучшение» включает профилактику болезненного состояния.

Термин «in vitro» относится к процессам, которые происходят в живой клетке, растущей отдельно от живого организма, например, растущей в культуре тканей.

Термин «in vivo» относится к процессам, которые происходят в живом организме.

Применяемый в настоящем документе термин «млекопитающее» включает в себя как человека, так и другое животное и включает без ограничения людей, других приматов, собак, кошек, мышей, бычьих, лошадей и свиней.

Термин «достаточное количество» означает количество, достаточное для получения требуемого эффекта, например, количество, достаточное для модуляции агрегации белка в клетке.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, которое эффективно для ослабления симптома заболевания. Терапевтически эффективное количество может, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, быть «профилактически эффективным количеством», поскольку профилактику можно рассматривать как терапию.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде сольватов, в частности, гидратов. В ходе получения соединений или композиций, содержащих такие соединения, могут образовываться гидраты, или же гидраты могут образовываться с течением времени из-за гигроскопичной природы соединений. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в форме органических сольватов, в том числе, среди прочих, сольватов с DMF, простыми эфирами и спиртами. Выявление и получение любого конкретного сольвата находится в компетенции рядового специалиста в области синтетической органической или медицинской химии.

«Субъект» относится к организму млекопитающего, подвергнутому обработке с применением соединения по настоящему изобретению. «Субъект» может быть человеческим организмом или организмом другого млекопитающего.

«Таутомер» относится к альтернативным формам соединения, которые отличаются положением протона, таким как энол-кето- и имин-енамин-таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие кольцевой атом, присоединенный как к кольцевой группе NH, так и к кольцевой группе = N, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

«Осуществление лечения» или «лечение» заболевания или нарушения у субъекта относится к 1) предупреждению возникновения заболевания или нарушения у субъекта, который предрасположен или еще не проявляет симптомов заболевания или нарушения; 2) ингибированию заболевания или нарушения или остановке его развития; или 3) улучшению или облегчению причины регрессии заболевания или расстройства.

Применяемые в настоящем документе термины «предупреждать», «осуществление предупреждения», «предупреждение», «профилактическое лечение» и т.п. относятся к уменьшению вероятности развития заболевания, нарушения или состояния у субъекта, который не имеет, но подвержен риску или имеет предрасположенность к развитию болезни, нарушения или состояния. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, средство можно вводить профилактически для предупреждения возникновения заболевания, нарушения или состояния или для предупреждения рецидива заболевания, нарушения или состояния.

В контексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, все числа, выражающие количества, размеры, габариты, пропорции, формы, составы, параметры, проценты, параметры, физические величины, характеристики и другие числовые значения, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «приблизительно», даже если термин «приблизительно» может не быть явно отображен со значением, количеством или диапазоном. Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, изложенные в приведенном далее описании и прилагаемой формуле изобретения, не являются и не должны быть точными, но могут быть примерными и/или большими или меньшими по необходимости, отражая допуски, коэффициенты преобразования, округление, погрешность измерения и тому подобное и другие факторы, известные специалистам в настоящей области, в зависимости от требуемых свойств, которые должны быть получены в раскрываемом настоящим предмете изобретения. Например, термин «приблизительно», при отсылке к некоторому значению, можно понимать как охватывающий варианты: в соответствии с некоторыми аспектами ±100% в соответствии с некоторыми аспектами ±50%, в соответствии с некоторыми аспектами ±20%, в соответствии с некоторыми аспектами ±10% в соответствии с некоторыми аспектами ±5%, в соответствии с некоторыми аспектами ±1%, в соответствии с некоторыми аспектами ±0,5% и в соответствии с некоторыми аспектами ±0,1% от указанного количества, поскольку такие варианты подходят для выполнения раскрываемых способов или использования раскрываемых композиций.

Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которому относится настоящее изобретение.

В контексте настоящего изобретения все без исключения гетероарильные и гетероциклоалкильные заместители могут содержать до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: О, N и S.

Понятно, что во всех определенных выше замещаемых группах полимеры, получаемые при определении заместителей другими заместителями для них (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу в качестве заместителя, который сам замещен замещенной арильной группой, и т.д.), не предназначены для включения в настоящий документ. В таких случаях максимальное число таких заместителей равно трем. То есть каждое из приведенных выше определений связано ограничением, что каждая функциональная группа замещается (по одному - трем положениям) и что все такие возможные группы заместителей могут быть замещены еще один раз (по одному - трем положениям).

Понятно, что приведенные выше определения подразумевают невключение недопустимых паттернов замещения (например, метила, замещенного 5-фторгруппами). Такие недопустимые паттерны замещения хорошо известны специалисту в настоящей области техники.

По всей настоящей заявке, текст относится к различным вариантам осуществления настоящих соединений, композиций и способов. Различные описываемые варианты осуществления понимают как приводящие ряд иллюстративных примеров, и их не следует рассматривать как описания альтернативных форм. Скорее следует отметить, что описания различных представленных в настоящем документе вариантов осуществления могут иметь перекрывающийся объем. Рассматриваемые в настоящем документе варианты осуществления являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Аббревиатуры

АЕ является аббревиатурой для нежелательного явления.

CK является аббревиатурой для креатинкиназы.

HDL-C является аббревиатурой для холестерина липопротеинов высокой плотности.

CRP является аббревиатурой для высокочувствительного С-реактивного белка.

LDL-C является аббревиатурой для холестерина липопротеинов низкой плотности.

LS является аббревиатурой для наименьших квадратов.

NCEP АТР-III является аббревиатурой для III варианта Национальной образовательной программы США по холестерину.

Non-HDL-C является аббревиатурой для холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности.

VLDL является аббревиатурой для холестерина липопротеинов очень низкой плотности.

Терапия

В настоящем документе раскрыт способ, предусматривающий введение нуждающемуся в том субъекту фиксированной комбинации с фиксированной дозой ЕТС-1002 или ее аналога и фиксированной дозой одного или более статинов или его аналога, причем необязательно ЕТС-1002 вводят в фиксированной дозе 180 мг или в фиксированной дозе 120 мг, а каждый из одного или более статинов вводят в фиксированной дозе от 2 до 80 мг, причем необязательно способ приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов, и причем необязательно способ приводит к излечению или уменьшению риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта.

В соответствии с некоторыми аспектами, ЕТС-1002 вводят в фиксированной дозе 180 мг или в фиксированной дозе 120 мг, а каждый из одного или более статинов вводят в фиксированной дозе от 2 до 80 мг.

В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть гиперхолестеринемия, и при этом способ дополнительно предусматривает лечение гиперхолестеринемии.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ предусматривает лечение или уменьшение риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня холестерина у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня LDL-C у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня С-реактивного белка (hsCRP) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов. В соответствии с некоторыми аспектами, уменьшение уровня С-реактивного белка составляет до 20% или 30% или более относительно исходного уровня. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня аполипопротеина В (АроВ) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности холестерина у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению количества частиц LDL у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к дозозависимому уменьшению уровня аполипопротеина В на 15-17% или более, не связанного с липопротеинами высокой плотности холестерина на 14-17% или более, общего холестерина на 13-15% и более и количества частиц LDL на 17-21% или более.

В соответствии с некоторыми аспектами, LDL-C снижается у субъекта до 24% или более относительно исходного уровня. В соответствии с некоторыми аспектами, non-HDL-C снижается у субъекта по меньшей мере на 30, 35, 37, 40, 42 или 45% или более относительно исходного уровня. В соответствии с некоторыми аспектами, hsCRP снижается у субъекта по меньшей мере на 20, 25, 26, 30, 35, 38 или 40% или более относительно исходного уровня.

В соответствии с некоторыми аспектами, non-HDL-C снижается у субъекта по меньшей мере на 30, 35, 40, 43, 45, 48 или 50% или более относительно исходного уровня. В соответствии с другими аспектами, HDL-C снижается у субъекта относительно исходного уровня.

В соответствии с некоторыми аспектами, как статин, так и ЕТС-1002 вводят перорально. В соответствии с некоторыми аспектами, каждый из одного или более статинов и ЕТС-1002 вводят по меньшей мере один раз в сутки. В соответствии с некоторыми аспектами, один или более статинов и ЕТС-1002 вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель.

В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть дислипидемия. В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть гиперхолестеринемия. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект страдает ожирением, причем необязательно BMI субъекта составляет 18-45 кг/м². В соответствии с некоторыми аспектами, субъект может переносить статины. В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть непереносимость статинов. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект испытывает нежелательное явление при приеме одного или более статинов в наиболее низкой дозе, одобренной FDA, причем указанные побочные явления выбраны из группы, состоящей из связанной с мышцами боли, тупых болей, слабости и судорог. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что такие связанные с мышцами нежелательные явления, которые начинались или увеличивались во время терапии статинами, могут быть значимо снижены или даже устранены при лечении с дополнением терапии посредством ЕТС-1002 к терапии статинами.

В соответствии с некоторыми аспектами, субъект имеет исходный уровень LDL-С, составляющий 115-220 мг/дл. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект имеет исходный уровень триглицеридов, менее или равный 400 мг/дл.

В соответствии с некоторыми аспектами, один или более статинов и ЕТС-1002 вводят одновременно. В соответствии с некоторыми аспектами, один или более статинов и ЕТС-1002 вводят раздельно.

В настоящем документе также раскрыт способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или снижения риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, предусматривающий введение нуждающемуся в том субъекту фиксированной комбинации с фиксированной дозой ЕТС-1002 или ее аналога и фиксированной дозой одного или более статинов или его аналога, причем необязательно ЕТС-1002 вводят в фиксированной дозе 120 мг или в фиксированной дозе 180 мг, а каждый из одного или более статинов вводят в фиксированной дозе 2-80 мг, причем необязательно способ приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов, и причем необязательно у субъекта есть гиперхолестеринемия.

Также в настоящем документе раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая ЕТС-1002 и один или более статинов, причем необязательно ЕТС-1002 присутствует в фиксированной дозе 120 мг или 180 мг, а каждый из одного или более статинов присутствует в фиксированной дозе от 2 мг до 80 мг.

В соответствии с некоторыми аспектами, композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с некоторыми аспектами, ЕТС-1002 присутствует в фиксированной дозе 120 мг или 180 мг, а каждый из одного или более статинов присутствует в фиксированной дозе от 2 мг до 80 мг.В соответствии с некоторыми аспектами, композиция составлена для пероральной доставки. В соответствии с некоторыми аспектами, композиция составлена для введения один раз в сутки.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня аполипопротеина В (АроВ) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу от 2 до 80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня аполипопротеина A1 (ApoA1) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ не приводит к изменению уровня ApoA1 у субъекта по сравнению с контрольным субъектом, получающим плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению соотношения АроВ к ApoA1 у субъекта более, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с другим аспектом, способ приводит к снижению количества связанных с лекарственным средством АЕ по меньшей мере на 25%, на 35%, 45% или на 50% или более. В соответствии с другим аспектом, способ приводит к снижению количества связанных с мышцами АЕ по меньшей мере на 50%, на 65%, 75% или на 85% или более.

В соответствии с другим аспектом, раскрываемые в настоящем документе способы приводят к значимому снижению риска сердечно-сосудистого события у субъекта. В соответствии с некоторыми аспектами, такой риск уменьшается на 35% или более.

В соответствии с некоторыми аспектами, способы по настоящему изобретению обеспечивают лечение сердечно-сосудистого заболевания и/или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, предусматривая введение некоторого количества композиции, содержащей ЕТС-1002, которое быстро всасывается с Т_макс. менее чем за 4 часа.

В соответствии с некоторыми аспектами, способы по настоящему изобретению обеспечивают лечение сердечно-сосудистого заболевания и/или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, предусматривая введение некоторого количества композиции, содержащей ЕТС-1002, которое не пролонгирует QTc или QT/QTc (по результатам исследования TQT). В соответствии с одним аспектом, дополнительная терапия посредством ЕТС-1002 не влияет на частоту сердечных сокращений и PR и QRS у субъекта.

В соответствии с некоторыми аспектами, способы по настоящему изобретению обеспечивают лечение сердечно-сосудистого заболевания и/или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, предусматривая введение некоторого количества композиции, содержащей ЕТС-1002, причем ее системное воздействие, AUC_tau,ss, длится с примерно 15-27 часов.

В соответствии с некоторыми аспектами, способы по настоящему изобретению обеспечивают лечение сердечно-сосудистого заболевания и/или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, предусматривая введение некоторого количества композиции, содержащей ЕТС-1002 в качестве дополнительной терапии к терапии статинами, обеспечивающей показатели воздействия AUC и/или C_max, которые свидетельствуют о том, что эти 2 режима не характеризуются заметным взаимодействием с лекарственным средством. В соответствии с одним вариантом осуществления, ни показатели воздействия одного или более статинов, ни показатели воздействия ЕТС-1002 не выходят за пределы безопасных значений, установленных доверительными интервалами.

В соответствии с одним аспектом, композиция включает один или более статинов, определяемых фиксированными дозами аторвастатина (10 мг или 20 мг), симвастатина (5 мг, 10 мг или 20 мг), розувастатина (5 мг или 10 мг) и/или правастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг). В соответствии с другим аспектом, способ предусматривает применение одного или более статинов, определяемых фиксированными дозами аторвастатина (10 мг или 20 мг), симвастатина (5 мг, 10 мг или 20 мг), розувастатина (5 мг или 10 мг) и/или правастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг). В соответствии с еще одним аспектом, любую комбинацию аторвастатина (10 мг или 20 мг), симвастатина (5 мг, 10 мг или 20 мг), розувастатина (5 мг или 10 мг) и/или правастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) можно применять в любом раскрываемом в настоящем документе варианте осуществления или аспекте.

В соответствии с одним аспектом, композиция включает один или более статинов, определяемых фиксированными дозами, которые приведены ниже в таблице 1.

Соединения

В настоящем документе описаны комбинации одного или более статинов и ЕТС-1002. В соответствии с одним аспектом, один или более или все статины являются натуральными продуктами, выделенными из природного источника, такого как грибы рода Penecillium и Aspergillus. В соответствии с другим аспектом, один или более или все статины являются синтетическими, что означает, что они получены путем усовершенствования нефтехимического исходного материала посредством органического синтеза в необходимое соединение статина.

Приведенная ниже формула I характеризует ЕТС-1002 и аналоги ЕТС-1002.

Формула I:

где (а) каждый случай m независимо представляет собой целое число в диапазоне от О до 5; (b) каждый случай n независимо представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 7; (с) X представляет собой (CH₂) или Ph, где z представляет собой целое число от О до 4, a Ph представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-замещенную фенильную группу; (d) каждый случай R¹, R², R¹¹ и R¹² независимо представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С_б)алкинил, фенил или бензил, где все R¹, R², R¹¹ и R¹² не являются одновременно Н; и (е) каждый случай Y¹ и Y² независимо представляет собой (C₁-C₆)алкил, ОН, СООН, COOR³, SO₃H,

где: (i) как Y¹, так и Y² одновременно не представляют собой (С₁-С₆)алкил; (ii) R³ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил или бензил и является замещенным или незамещенным одним или более галогенами, ОН, (C₁-С₆)алкокси или фенильными группами, (iii) каждый случай R⁴ независимо представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил или (С₂-С₆)алкинил и является незамещенным или замещенным одним или двумя галогенами, ОН, C₁-С₆, алкокси или фенильными группами; и (iv) каждый случай R⁵ независимо представляет собой Н, (C₁-С₆)алкил, (С₂-Сб)алкенил или (С₂-С₆)алкинил.

Структура ЕТС-1002:

ЕТС-1002 можно назвать 8-гидрокси-2,2,14,14-тетраметилпентаоктан дикарбоновой кислотой.

Соединения статинов ингибируют ферментативную активность HMGR в печени. Что касается структуры, все соединения статинов обладают группой дигидроксигептановой кислоты или ее лактона и системой замещенных колец (см. ниже).

Тем не менее, статины все же отличаются друг от друга в отношении структуры замещенных колец. Некоторые статины имеют замещенную декалиновую кольцевую структуру, в то время как другие имеют замещенные арильные и гетероарильные кольцевые системы. Структура иллюстративных соединений статина представлена ниже, однако этот перечень никоим образом не является ограничительным

Понятно, что все без исключения аналоги ЕТС-1002 в соответствии с формулой I можно применять в любых из раскрытых в настоящем документе способах и/или композициях или составах. Дополнительно понятно, что все без исключения аналоги статинов в соответствии с приведенным выше описанием можно применять в любых из раскрытых в настоящем документе способах и/или композициях или составах.

Синтез ЕТС-1002 и статинов

ЕТС-1002 и способы синтеза ЕТС-1002 раскрыты в выданном патенте США №7335799. Подробности этого способа можно найти в опубликованной патентной публикации США №2005-0043278 А1, в абзацах [0247]-[0343] описания, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.

Синтез статинов известен из уровня техники. В стратегическом и общем раскрытии синтез статинов раскрыт в WO 2005047276 A2, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. В компетенцию специалиста в настоящей области техники входят любые другие синтетические модификации статинов (или аналогов ЕТС-1002 в этом отношении), которые могут включать в себя уникальные или альтернативные кольцевые системы. Например, специалист в настоящей области техники сможет применять справочники по синтезу для включения уникальных или необходимых замещенных арильных, гетероарильных и декалиновых кольцевых систем в конечное соединение статина. Такие справочники включают без ограничения: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5^th Edition, 2001), и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Способы применения

Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающим введение субъекту фиксированных доз соединений или композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемого наполнителя. Применяемый в настоящем документе термин «сердечно-сосудистые заболевания» относится к заболеваниям сердца и системы кровообращения. Эти заболевания зачастую ассоциированы с формами дислипопротеинемии и/или дислипидемии. Сердечно-сосудистые заболевания, при которых композиции по настоящему изобретению полезны для предупреждения или лечения, включают без ограничения артериосклероз, атеросклероз, инсульт, ишемию; дисфункции эндотелия, в частности такие дисфункции, которые влияют на эластичность кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и рестеноз.

Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения дислипидемии, предусматривающим введение субъекту фиксированных доз соединений или композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемого наполнителя. Применяемый в настоящем документе термин «дислипидемии» относится к нарушениям, которые приводят к аномальным уровням циркулирующих липидов или проявляются при них. В случае если уровни липидов в крови слишком высоки, композиции по настоящему изобретению вводят пациенту для восстановления нормальных уровней. Нормальные уровни липидов приведены в медицинских трудах, известных специалистам в настоящей области. Например, рекомендуемые уровни содержания в крови LDL, HDL, свободных триглицеридов и другие параметры, относящиеся к метаболизму липидов, можно найти на веб-сайте Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний и на сайте Национальной образовательной программы США по холестерину Национального института болезней сердца, легких и крови (соответственно http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html и http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb- c_what.html). В настоящее время рекомендуемый уровень холестерина HDL в крови превышает 35 мг/дл; рекомендуемый уровень холестерина LDL в крови ниже 130 мг/дл; рекомендуемое соотношение холестерина LDL:HDL в крови ниже 5:1, в идеале 3,5:1; а рекомендуемый уровень свободных триглицеридов в крови составляет менее 200 мг/дл.

Формы дислипидемии, при которых композиции по настоящему изобретению пригодны для предупреждения или лечения, включают без ограничения гиперлипидемию и низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гиперлипидемия для предупреждения или лечения соединениями по настоящему изобретению представляет собой семейную гиперхолестеринемию, семейную комбинированную гиперлипидемию; сниженные или недостаточные уровни или активность липазы липопротеинов, в том числе снижения или недостатки, возникающие в результате мутаций липаз липопротеинов; гипертриглицеридемию; гиперхолестеринемию; высокие уровни телец мочевины в крови (например,.бета.-ОН-масляная кислота), высокие уровни холестерина Lp(a) в крови, высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), высокие уровни холестерина липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и высокие уровни неэстерифицированных жирных кислот в крови.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам изменения метаболизма липидов у пациента, например, снижения LDL в крови пациента, увеличения соотношения HDL к LDL в крови пациента и ингибирования синтеза омыленных и/или неомыленных жирных кислот, причем указанные способы предусматривают введение пациенту соединения или композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в количестве, эффективном для изменения метаболизма липидов.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к способам лечения сердечнососудистых заболеваний. Указанные способы по настоящему изобретению предусматривают введение терапевтически эффективного количества одного или более статинов и ЕТС-1002. Фиксированная комбинация одного или более статинов и ЕТС-1002 может быть составлена в фармацевтических композициях. Такие композиции содержат фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в настоящей области техники. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны отрицательно влиять на эффективность активного ингредиента. Конкретные свойства носителя или другого материала могут зависеть от пути введения, например, перорального, внутривенного, кожного или подкожного, назального, внутримышечного, внутрибрюшинного путей.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут иметь форму таблетки, капсулы, пилюли, порошка или жидкую форму. Таблетка или пилюля может включать твердый носитель, такой как желатин, или вспомогательное лекарственное средство. Жидкие фармацевтические композиции обычно включают жидкий носитель, такой как вода, петролеум, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Могут быть включены физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

В соответствии с одним аспектом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению созданы из одного или более раскрываемых в настоящем документе соединений и имеют форму пилюли.

В соответствии с другим аспектом, в настоящем документе представлен способ снижения холестерина или ассоциированных с ним маркеров, которые раскрыты в настоящем документе (HDL-C, ApoA1 и т.д.), или лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания или форм дислипопротеинемии и/или дислипидемии, предусматривающий введение субъекту фармацевтической композиции в форме пилюли, содержащей ЕТС-1002 в фиксированной дозе 120 мг или 180 мг или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В случае внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в пораженное заболеванием место, ингредиент будет иметь форму парентерально приемлемого водного раствора, который является апирогенным и имеет подходящий рН, изотоничность и стабильность. Специалисты в настоящей области техники без труда приготовят подходящие растворы с применением, например, изотонических наполнителей, таких как инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор Рингера с лактатом. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.

Независимо от того, является ли оно низкомолекулярным или другим фармацевтически полезным соединением в соответствии с настоящим изобретением, которое подлежит назначению индивидууму, введение предпочтительно осуществляют в «терапевтически эффективном количестве» или «профилактически эффективном количестве» (по обстоятельствам, хотя профилактику можно считать терапией), причем оно является достаточным для проявления полезного эффекта у индивидуума. Фактическое вводимое количество, а также скорость и длительность введения будут зависеть от природы и тяжести подвергаемого лечению заболевания, связанного с агрегацией белка. Назначение лечения, например, решения о дозировке и т.д., находится в ответственности врачей общей практики и других врачей и обычно учитывает подлежащее лечению нарушение, состояние отдельного пациента, место доставки, способ введения и другие факторы, известные практикующим специалистам. Примеры упомянутых выше методик и протоколов можно найти в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed), 1980.

Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими средствами лечения, либо одновременно, либо последовательно, в зависимости от подлежащего лечению состояния.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания или снижения риска развития сердечнососудистого заболевания у субъекта, предусматривающему введение нуждающемуся в том субъекту фиксированной комбинации с фиксированной дозой ЕТС-1002 или ее аналога и фиксированной дозой одного или более статинов или его аналога, причем необязательно ЕТС-1002 вводят в фиксированной дозе 120 мг или в фиксированной дозе 180 мг, а каждый из одного нескольких статинов вводят в фиксированной дозе от 2 до 80 мг, и причем необязательно способ приводит к излечению или снижению риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, при котором уровень общего холестерина и non-HDL-C у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, при котором уровень липопротеинов низкой плотности (LDL) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, при котором количество частиц LDL у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, при котором уровень аполипопротеина В (ароВ) у субъекта меньше, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, при котором уровень аполипопротеина А-1 (ApoA1) у субъекта меньше, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, при котором соотношение аполипопротеина В (ароВ) к аполипопротеину А-1 (ApoA1) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, предусматривающему, что у субъекта есть гиперхолестеринемия.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к способу, предусматривающему, что субъектом является человек.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к терапевтической композиции, содержащей терапевтическое количество фиксированной дозы ЕТС-1002 и фиксированной дозы каждого из одного или более статинов.

В соответствии с одним аспектом, настоящее раскрытие относится к композиции, в которой количество представляет собой дозу 120 или 180 мг ЕТС-1002 и фиксированную дозу 2-80 мг каждого из одного или более статинов.

Примеры

Ниже приведены примеры осуществления конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры предложены только в иллюстративных целях и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых числовых показателей (например, количеств, температур и т.д.), но, конечно, следует допускать некоторую экспериментальную ошибку и отклонение.

Для осуществления на практике настоящего изобретения будут использовать, если не указано иное, традиционные способы химии белков, биохимии, методик рекомбинантной ДНК и фармакологии, которые являются частью уровня техники. Такие методики полностью объяснены в литературе. См., например, Т.Е. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3^rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992).

Любые термины, которые непосредственно не указаны в настоящем документе, следует понимать как имеющие обычно ассоциированные с ними значения, как они понимаются в области техники настоящего изобретения. Конкретные термины рассмотрены в настоящем документе для предоставления дополнительного руководства практикующему специалисту при описании композиций, устройств, способов и подобных аспектов настоящего изобретения и способа их создания или применения. Следует понимать, что одно и то же может быть описано несколькими способами. Следовательно, для любого одного или более рассматриваемых в настоящем документе терминов могут быть использованы альтернативные формулировки и синонимы. Не следует придавать значения тому, уточнен или рассмотрен ли этот термин в настоящем документе или нет. Предусмотрены некоторые синонимы или взаимозаменяемые способы, материалы и тому подобное. Перечисление одного или более синонимов или эквивалентов не исключает использования других синонимов или эквивалентов, если только это не указано явно. Использование примеров, в том числе примеров терминов, предназначено только для иллюстративных целей и не ограничивает объем и значение аспектов настоящего изобретения.

Необходимо отметить, что применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает иного.

Пример 1

1. Перечень аббревиатур и определений терминов

В этом протоколе исследования были использованы приведенные далее аббревиатуры и специальные термины.

Таблица 2. Аббревиатуры и специальные термины

Уровень техники по ЕТС-1002

Механизм действия

ЕТС-1002 является низкомолекулярным ингибитором аденозинтрифосфат (АТР) цитрат-лиазы (ACL), фермента, который задействован раньше гидроксиметилглутарил-коэнзим А (Н1УЮСоА)-редуктазы (молекулярной мишени статинов) в пути биосинтеза холестерина. ЕТС-1002 может опосредовать конкурентное ингибирование ACL. Ингибирование ACL снижает синтез холестерина в печени, что приводит к увеличению экспрессии LDLR и клиренсу частиц LDL из крови. Таким образом, ингибирование ACL посредством ЕТС-1002 происходит по тому же пути, что и ингибирование HMGCoA-редуктазы статинами.

Важной отличительной особенностью ЕТС-1002 является то, что, в отличие от статинов, она не ингибирует синтез холестерина в скелетных мышцах. Поэтому ожидали, что ЕТС-1002 не будет вызывать нежелательные эффекты, ассоциированные с ингибированием пути биосинтеза холестерина в скелетной мышце.

Доклинические исследования

Первичная фармакология ЕТС-1002 была оценена на нескольких хорошо охарактеризованных и прогнозируемых моделях дислипидемии у грызунов. В этих исследованиях ЕТС-1002 снижала уровень LDLC и триглицеридов (TG) и повышала уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDLC).

Результаты исследований фармакологической безопасности не позволяли выявить каких-либо значимых рисков для пациентов в диапазоне воздействий, предназначенном для клинических исследований.

В исследованиях по токсикологии были получены оценки ЕТС-1002 на мышах, крысах и обезьянах в пероральных исследованиях продолжительностью до 12 месяцев. Не было выявлено значимой подверженности со стороны центральной нервной, респираторной или сердечно-сосудистой системы. Целевыми органами, выявленными в ходе исследований повторных доз, были печень и почки у крыс и обезьян, а изменения были обратимыми после прекращения лечения. Изменения клинических лабораторных параметров, отражающие функцию печени и почек, наблюдали у животных в дозах, которые были ниже, чем дозы, ассоциированные с явной токсичностью. В клинических испытаниях будет продолжено тщательное отслеживание стандартных клинических лабораторных параметров.

ЕТС-1002 была немутагенной и некластогенной как в in vitro, так и в in vivo анализах генотоксичности.

В основном 6-месячном исследовании на крысах доза уровня отсутствия наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) составляла 30 мг/кг/сутки у самцов и самок крыс, а значения соответствующей площади под кривой за 24 часа (AUC_0-24) суммы ЕТС-1002 и ESP15228 достигали 528 мкг⋅ч/мл. В основном 12-месячном исследовании на обезьянах доза NOAEL составляла 60 мг/кг/сутки, а соответствующее значение AUC0-24 суммы ЕТС-1002 и ESP15228 достигало 4478 мкг ч/мл.

Из результатов in vitro исследований было видно, что ЕТС-1002 не является ни ингибитором, ни индуктором основных ферментов цитохрома Р450 (CYP) в клинически значимых концентрациях в плазме. Кроме того, ЕТС-1002, по-видимому, не ингибирует основные транспортеры лекарственных средств.

Предшествующие исследования на людях

Вся клиническая программа для ЕТС-1002 (проводимая в период с 2009 по 2015 год) включала примерно 1000 субъектов и пациентов, причем примерно 700 получали дозы ЕТС-1002 в диапазоне от 2,5 до 240 мг/сутки (несколько доз) в течение срока до 12 недель. Всего проведено 15 завершенных клинических исследований (девять 1-й фазы и шесть 2-й фазы), а сгруппированные сводные данные основаны на 6 завершенных исследованиях 2-й фазы.

Комплексный анализ шести исследований 2-й фазы давал в результате скорректированные по плацебо LS-средние для процента изменения от исходного уровня примерно на 32% при монотерапии 180 мг ЕТС-1002, на 50% при 180 мг ЕТС-1002+10 мг эзетимиба и на 22% для 180 мг в дополнение к стабильной терапии статинами. Уменьшение уровня LDLC при лечении ЕТС-1002 последовательно сопровождалось соответствующими уменьшениями количества частиц non-HDL-C, ТС, LDL и ароВ. Примечательно, что паттерн снижения hsCRP в исследованиях также наблюдали с диапазоном 20-40% медианного изменения от исходного уровня. Влияние ЕТС-1002 на HDLC и TG было в целом нейтральным.

Из PK-данных было видно, что ЕТС-1002 быстро всасывалась, причем T_max составляла менее 4 часа для ЕТС-1002 и 7 часов для ESP15228. C_max ЕТС-1002 и ESP15228 увеличивались пропорционально увеличению дозы. Тем не менее, в системном воздействии, AUC_tau,ss, наблюдали несколько большее, чем дозопропорциональное увеличение с увеличением дозы до 120 мг включительно в сутки и линейное увеличение в диапазоне от 140 до 220 мг суточной дозы. Среднее значение составляло примерно 15-27 часов. Метаболит, ESP15228, достигал системного воздействия в 20-40% от исходного соединения, причем более высокий процент наблюдали при более низких дозах; среднее было немного более длительным, чем у исходного соединения, со значениями 20-33 часа.

Не было продемонстрировано никакого лекарственного взаимодействия при комбинации ЕТС-1002 и метформина или Ortho-Novum 1/35, комбинированного перорального контрацептива. Из результатов исследование влияния пищи/биоэквивалентности было видно, что ЕТС-1002 можно принимать без учета пищи. Составы в форме капсул и таблеток давали аналогичные PK-результаты.

Влияние ЕТС-1002 на РК аторвастатина оценивали в исследовании 1002-007. В этом исследовании все пациенты получали 10 мг/сутки аторвастатина в течение вводного периода 28 дней (статиновая стабилизация) с последующим периодом лечения, в течение которого пациенты получали 10 мг/сутки аторвастатина плюс суточную дозу ЕТС-1002 в течение 8 недель. Все пациенты начинали принимать ЕТС-1002 дозой 60 мг/сутки, которую повышали каждые 2 недели до 120 мг/сутки, затем 180 мг/сутки, а затем 240 мг/сутки. Для определения взаимодействия лекарственных средств ЕТС-1002 и аторвастатина PK-параметры аторвастатина и ортогидроксиаторвастатина на 1-й день (в конце периода статиновой стабилизации, эталон) сравнивали с соответствующими PK-параметрами на 4-й неделе (на этот момент доза ЕТС-1002 составляла 120 мг/сутки, тест 1) и на 8-й неделе (на этот момент доза ЕТС-1002 составляла 240 мг/ сутки, тест 2). В случае аторвастатина и ортогидроксиаторвастатина, если 90% доверительный интервал (CI) отношения показателей воздействия (AUC и/или C_max) попадал в диапазон 80% и 125%, 2 режима считали схожими без какого-либо взаимодействия лекарственных средств.

Из результатов оценки взаимодействия лекарственных средств было видно, что суточный режим 10 мг аторвастатина плюс 120 мг ЕТС-1002 обеспечивал примерно на 60% более высокое воздействие аторвастатина и ортогидроксиаторвастатина, чем суточные дозы 10 мг только аторвастатина. Более высокая доза ЕТС-1002 (240 мг), вводимая с аторвастатином, также давала более высокий уровень воздействия аторвастатина и ортогидроксиаторвастатина, чем введение только аторвастатина. Увеличения при 120 и 240 мг были аналогичными в отношении увеличений AUC и C_max для аторвастатина и метаболита. Из результатов этого исследования было видно кратковременное увеличение воздействия аторвастатина (1,4× - 2,0×) при его введении в комбинации с ЕТС-1002. Важно отметить, что ЕТС-1002 в комбинации с 10 мг аторвастатина была безопасной и хорошо переносимой и приводила в результате к постепенному снижению уровня LDLC сильнее, чем при приеме только аторвастатина.

Влияние стационарного состояния ЕТС-1002 на PK-параметры однократной дозы симвастатина, правастатина и розувастатина оценивали в исследовании 1002-012. В этом исследовании здоровых субъектов назначали в 1 из 3 групп статинов, и они получали однократную пероральную дозу либо 20 мг симвастатина (группа 1), либо 40 мг правастатина (группа 2), либо 10 мг розувастатина (группа 3) утром на -5-й день. Серийные образцы крови для РК собирали утром на -3-й день. Начиная с 1-го дня, все пациенты получали пероральную ЕТС-1002, 240 мг, один раз в сутки в течение 16 дней. Утром на 12-й день в дополнение к ЕТС-1002 субъекты получали однократную дозу статинового лекарственного средства по их назначению в группу; собирали серийные образцы крови для PK-анализа.

Из результатов этого исследования было видно, что концентрации в плазме и PK-параметры ЕТС-1002 и ее метаболита ESP15228 после 12-ой ежесуточной дозы 240 мг ЕТС-1002 в комбинации с однократной дозой 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина или 10 мг розувастатина согласовывались с таковыми в предыдущих исследованиях монотерапии и исследованиях многократных доз ЕТС-1002 в комбинации с аторвастатином.

Воздействие симвастатина и симвастатина (AUC_0-inf) увеличивалось соответственно на 29% и 91% в присутствии стационарного состояния ЕТС-1002 по сравнению с только симвастатином. На C_max симвастатина, по-видимому, не оказывало влияние совместное введение с ЕТС-1002, тогда как C_max симвастатина увеличивалась на 43%) для симвастатина в комбинации с ЕТС-1002 один раз в сутки по отношению к только симвастатину. Величина соотношений наблюдаемых геометрических средних для AUC теста (симвастатина с ЕТС-1002) к эталону (только симвастатину) для активного метаболита симвастатина согласовывалась с <2-кратным увеличением; из результатов было видно, что величина взаимодействия была ниже для исходного соединения пролекарства (симвастатина).

Воздействие правастатина (AUC_0-inf и C_max) увеличивалось соответственно на 99% и ~2-кратно в присутствии стационарного состояния ЕТС-1002 по сравнению с только правастатином. Величина наблюдаемого соотношения геометрических средних для AUC теста (правастатина с ЕТС-1002) к эталону (только правастатину) согласовывалась с <2-кратным увеличением.

Воздействие розувастатина (AUC_0-inf И C_max) увеличивалось соответственно на 69% и 208% в присутствии стационарного состояния ЕТС-1002 по сравнению с только розувастатином. Величина наблюдаемого соотношения геометрических средних для AUC теста (розувастатина с ЕТС-1002) к эталону (только розувастатину) согласовывалась с <2-кратным увеличением. Как и в исследовании 1002-007, комбинация ЕТС-1002 и статинового терапевтического средства была безопасной и хорошо переносимой.

Из результатов исчерпывающего исследования QT/QTc (TQT) (1002-022) не было выявлено значимых изменений QTc. После 240 мг ЕТС-1002 раз в сутки в течение 9 суток ЕТС-1002 не пролонгировала длительность интервал QT и не оказывала клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений и интервалы PR и QRS.

При анализе частоты возникновения ТЕАЕ, которые имели место у ≥3 пациентов в любой группе лечения в 6 комплексных исследованиях 2-й фазы, по-видимому, отсутствовали какие-либо дозозависимые тенденции в частоте ТЕАЕ в группах лечения ЕТС-1002. Наибольшее количество пациентов, у которых имело место по меньшей мере 1 ТЕАЕ, среди групп, получавших лечение ЕТС-1002, наблюдали в группе 40 мг дозы ЕТС-1002 (75,6%); эта частота была схожей с частотой пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 1 ТЕАЕ в группе плацебо (74,2%).

Классы системы органов (SOC) с наиболее высокими процентами пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 1 ТЕАЕ, в группах лечения ЕТС-1002 относились к инфекциям и инвазиям, а также нарушениям опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта.

В SOC инфекций и инвазий процент пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 1 ТЕАЕ, был наиболее высоким в группе 80 мг ЕТС-1002 (25,0%). Группы лечения, включавшие ЕТС-1002, имели частоту ТЕАЕ в этом SOC, варьировавшую от 11,6% до 25% в сравнении с 10 мг эзетимиба с 23,2%, исходными статинами с 14,8% и плацебо с 11,8%. Наиболее частые ТЕАЕ по предпочтительному термину в этом SOC (т.е. те, которые наблюдали у ≥3 пациентов в любой группе лечения) были бронхит, назофарингит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей (URTI) и инфекция мочевыводящих путей (UTI). Все ТЕАЕ по предпочтительному термину в SOC инфекций и инвазий наблюдали у ≤8% пациентов в любой группе лечения.

В SOC нарушений опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани процент пациентов, у которых наблюдали по меньшей мере 1 ТЕАЕ, практически во всех группах лечения ЕТС-1002 был равным или меньше, чем частота в группе плацебо (23,7%), за исключением группы 240 мг ЕТС-1002 (32,4%). Наиболее частыми ТЕАЕ по предпочтительному термину в этом SOC (т.е. наблюдаемые у ≥3 пациентов в любой группе лечения) были артралгия, боли в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия и боль в конечности. Дозозависимые тенденции в частоте миалгии в группах лечения ЕТС-1002 отсутствовали. Наиболее частые сообщения о миалгии были в группе 120 мг ЕТС-1002+эзетимиб (7,7%) и в группе 10 мг эзетимиба (6,1%). Сообщения о рабдомиолизе отсутствовали. Почти все ТЕАЕ по предпочтительному термину в SOC нарушений опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани наблюдали у <8% пациентов в любой группе лечения, за исключением артралгии (9,7% в группе плацебо), боли в спине (8,1%) в группе 10 мг эзетимиба) и мышечных спазмов (13,5% в группе 240 мг ЕТС-1002).

Сообщали об 11 SAE в 6 комплексных исследованиях 2-й фазы; 5 (5/579, 0,9%) были у пациентов, получавших ЕТС-1002, 1 (1/99, 1%) было у пациента, получавшего 10 мг эзетимиба, 2 (2/61; 3,3%) были у пациентов, получавших плацебо + исходный статин, и 3 (3/93; 3,2%) были у пациентов, получавших только плацебо. Не наблюдали SAE по предпочитаемому термину, кроме единственного пациента, сообщавшего о таком явлении. Связанные с мышцами SAE отсутствовали.

Один пациент скончался по неизвестной причине. Для этого пациента было предоставлено полное изложение истории болезни (18 августа 2014 года, SN0083). Пациент, 55-летний белый мужчина с гиперлипидемией и непереносимостью статинов, в группе лечения 120 мг ЕТС-1002 (исследование 1002-008) внезапно скончался на 98-й день исследования. Он был обнаружен возле бассейна без сознания и без пульса. В свидетельстве о смерти не указана причина смерти. Исследователем был рассмотрен этот случай внезапного смертельного исхода (причины неизвестны) и была указана возможная связь с исследуемым лекарственным средством, поскольку нельзя было исключить временную связь.

В целом, по другим показателям безопасности, в том числе лабораторным результатам, не было видно клинически значимых тенденций, ассоциированных с ЕТС-1002, относительно плацебо или других средств сравнения.

Подбор дозы

Дозы ЕТС-1002 в диапазоне от 40 до 240 мг/сутки оценивали в программе 2-й фазы. На основе данных, полученных в результате комплексного анализа безопасности и эффективности, наблюдаемые значения и процент изменения от исходного уровня в первичной конечной точке анализа оценки эффективности, LDLC вместе с положительным профилем безопасности, сохранялись при выборе дозы 180 мг для исследований 3-й фазы. Комплексный анализ шести исследований 2-й фазы давал в результате скорректированные по плацебо, полученные методом наименьших квадратов средние (LSM) для процента изменения от исходного уровня примерно 32% при монотерапии 180 мг ЕТС-1002, 50% при 180 мг ЕТС-1002+10 мг эзетимиба и 22% для 180 мг в дополнение к стабильной терапии статинами. Было отмечено, что доза 180 мг имела отличный профиль безопасности. В итоге, для клинического исследования было выбрана доза 180 мг, уравновешивающая эффективность и безопасность.

Фоновая терапия

ЕТС-1002 в этом исследовании в настоящее время оценивают как дополнение к терапии высокими дозами статинов (80 мг аторвастатина).

Краткое описание рисков и преимуществ

На сегодняшний день из доклинических и клинических данных видно, что ЕТС-1002 имеет благоприятный профиль рисков и преимуществ. Способность ЕТС-1002 достигать клинически значимых снижающих уровень LDLC реакций, что свидетельствует о благоприятном профиле переносимости у различных групп пациентов, подтверждает продолжающееся исследование ЕТС-1002, перорального ингибитора ACL.

Пример 2

Фиксированная комбинация ЕТС-1002/высоких доз статинов

Оценивали снижающую уровень LDLC эффективность 180 мг ЕТС-1002 в сравнении с плацебо при добавлении к стабильной фоновой терапии 80 мг аторвастатином в течение 28 суток у пациентов, получавших лечение статинами.

Оценивали РК в плазме многократных доз 80 мг аторвастатина и его активных метаболитов, ортогидроксиаторвастатина и парагидроксиаторвастатина, отдельно и в комбинации со стационарным состоянием 180 мг ЕТС-1002.

Авторами настоящего изобретения было выдвинуто предположение, что такая дополнительная терапия будет по меньшей мере столь же эффективной, как и в предыдущих исследованиях, и даст такой же или лучший профиль безопасности/переносимость.

Без привязки к какой-либо теории, авторы настоящего изобретателя полагали, что таблетки 180 мг ЕТС-1002 при введении в дополнение к стабильным высоким дозам статина (80 мг аторвастатина) обеспечат дополнительную снижающую уровень LDLC эффективность, по отношению к только аторвастатину, и безопасность и будут переноситься взрослыми пациентами, получающими лечение статинами. Для ЕТС-1002 в комбинации будут характерны увеличения AUC и C_max ДЛЯ СТаТИНОВ (аторвастатина, розувастатина, правастатина и симвастатина) в 1,4-2,0 раза, независимо от структур, физико-химических свойств или доз статинов и/или их метаболитов при их введении.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения лечения посредством либо таблетки 180 мг ЕТС-1002, либо соответствующей таблетки-плацебо двойным слепым способом в качестве дополнения к терапии статинами.

Пациенты получали ЕТС-1002 в качестве дополнительной терапии к терапии статинами высокой интенсивности, как показано в таблице 3.

Пациенты, принимавшие 80 мг симвастатина, должны были иметь в истории переносимость 80 мг симвастатина в течение минимум последних 12 месяцев без какого-либо признака мышечной токсичности.

Введение

Пациенты принимали таблетку или таблетку-плацебо перорально один раз в сутки.

Пациенты регистрировали прием доз в дневниках для записи времени и даты каждой принимаемой дозы, либо натощак, либо во время приема пищи.

Фармакокинетические оценки

Собирали образцы цельной крови для измерения концентрации в плазме статинов и активных метаболитов и ЕТС-1002 и активных метаболитов.

Образцы собирали и анализировали на основные липиды натощак, в том числе расчетные LDLC, ТС, HDLC, non-HDL-C, TG, ароВ, apoA1 и hsCRP.

Оценка параметров безопасности

Информация по безопасности включала регистрацию жизненно важных признаков, АЕ, сопутствующих лекарственных препаратов и записи ECG.

Жизненно важные признаки

Жизненно важные признаки включали диастолическое и систолическое артериальное давление, а также сердечный ритм.

Электрокардиограмма

Сбор данных электрокардиограммы происходил в предусмотренных точках сбора образцов, и их оценивали с помощью машинных считываний.

Нежелательные явления

АЕ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление при введении пациенту фармацевтического продукта, в том числе контроля, и которое не обязательно имело причинно-следственную связь с лечением.

АЕ могло быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные результаты), симптомом или заболеванием, временно ассоциированным с применением лекарственного препарата, независимо от того, связано ли оно с лекарственным препаратом или нет, каким-либо новым заболеванием или обострением существующего заболевания, любым ухудшением не предусмотренных протоколом результатов измерения данных лабораторных анализов или других клинических тестов (например, ECG или рентгена), которые приводят в результате к появлению симптомов, изменению лечения или прекращению приема исследуемого лекарственного средства.

ТЕАЕ определяли как АЕ, которые начинались или ухудшались после первой дозы IMP.

Нежелательная реакция на лекарственное средство

Все вредные и непредусмотренные реакции на лекарственный препарат, связанные с любой дозой, рассматривали как побочную реакцию на лекарственное средство (ADR). «Реакции» на лекарственный препарат означали, что причинно-следственная связь между лекарственным препаратом и АЕ была по меньшей мере разумной возможностью (т.е. нельзя было исключать взаимосвязь).

Неожиданную ADR определяли как нежелательную реакцию, характер или степень тяжести которой не согласовывались с прилагаемой информацией о продукте (например, IB для неодобренного исследуемого продукта или вкладыш упаковки/краткое описание характеристик продукта для одобренного продукта).

Степени тяжести АЕ характеризовали как легкую, умеренную или тяжелую в соответствии со следующими определениями:

Легкая: Явления обычно были временными и не мешали повседневной деятельности пациента.

Умеренная: Явления приводили к низкому уровню неудобства или беспокойства пациента и могли мешать повседневной деятельности.

Тяжелая: Явления прерывали обычную повседневную деятельность пациента, делали неспособным выполнять обычные действия или оказывали существенное влияние на клинический статус и требовали вмешательства и/или пристального наблюдения.

Примечание: тяжелое АЕ не обязательно должно быть серьезным, a SAE, по определению, не должны быть тяжелыми.

Определение серьезного нежелательного явления SAE определяли как любое АЕ, встречающееся при любой дозе, которое приводило к любому из следующих результатов:

приводило в результате к смертельному исходу; было угрозой для жизни;

требовало стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации;

приводило в результате к постоянной или значительной инвалидизации/недееспособности или существенному нарушению способности выполнять нормальные жизненные функции;

было врожденной аномалией/врожденным дефектом

Важное медицинское явление

Важные медицинские явления, которые могли не приводить в результате к смертельному исходу, не быть опасными для жизни или не потребовать госпитализации, можно было рассматривать как SAE, если, на основании соответствующего медицинского заключения, они могли поставить под угрозу пациента и могли потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из результатов, перечисленных в этом определении. В число примеров таких медицинских явлений входили аллергический бронхоспазм, нуждающийся в интенсивном лечении в отделении неотложной помощи, дискразия крови, конвульсии, которые не приводили к госпитализации в стационаре, или развитие наркомании или наркотической зависимости.

Определение размера выборки

Ожидали, что для исследования снижения уровня C-LDL размер выборки в 40 пациентов в группе лечения 80 мг/сутки аторвастатина + ETC 1002 и в 20 пациентов в группе 80 мг/сутки аторвастатина + плацебо (всего 60 пациентов) обеспечит 80% статистическую мощность для определения разницы в 15% в проценте изменения от исходного уровня к 29-му дню в расчетном LDL С между группами 80 мг/сутки аторвастатина + ETC 1002 и 80 мг/сутки аторвастатина + плацебо. Этот расчет был основан на 2-стороннем t-критерии с 5% уровнем значимости, общим стандартным отклонением в 18% и частотой выбывания в 10%. Расчеты размера выборки выполняли с использованием nQuery Advisor®, версии 7.0 (Statistical Solutions).

Ожидали, что для исследования PK-взаимодействия лекарственных средств размер выборки в 36 пациентов в группе лечения 80 мг/сутки аторвастатина + ETC 1002 (при условии, что не были включены данные от 4 пациентов) обеспечит 79% или большую статистическую мощность для каждого параметра/анализируемого вещества, если ожидаемое соотношение тест/эталон показателей воздействия составляет 100% (без разницы между аторвастатином и аторвастатином + ETC 1002), а критерий приемлемости составляет от 80%) до 125%) для 90% доверительного интервала (CI). Таким образом, ожидали, что 36 пациентов, запланированных в 1002 035, должны были адекватно характеризовать влияние ETC 1002 на РК аторвастатина.

Множество для анализа по протоколу (PPAS) определяли как множество пациентов в FAS, у которых дополнительно все PK-образцы до введения доз были >BLQ (для плацебо-пациентов - это PK-образцы до введения дозы аторвастатина, которые были >BLQ, для пациентов с ETC 1002 - это образцы до введения дозы аторвастатина и до введения дозы ETC, которые были >BLQ) и имели оценки уровня липидов на 29-й день. PPAS использовали для выбора анализов чувствительности параметров липидов.

Фармакодинамический анализ

Получали суммарные данные по липидам (LDL-C, ТС, HDL-C, non-HDL-C, TG, ароВ, apoA1 и hsCRP) с течением времени. Для каждого параметра суммарный результат включал значение и процент изменения от исходного уровня (для моментов времени после исходного уровня) в значении.

Процент изменения от исходного уровня рассчитывали для LDL-C и других параметров.

Анализ фармакокинетики и взаимодействия с лекарственными средствами

Фармакокинетические параметры для аторвастатина, ортогидроксиаторвастатина, парагидроксиаторвастатина, ETC 1002 и ESP15228 после введения многократных доз получали из профилей «концентрация в плазме - время» следующим образом:

C_max: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме.

tmax: время для C_max, наблюдаемое на момент первого появления в профиле.

AUClast: площадь под профилем «концентрация в плазме - время» от нулевого момента времени до момента времени последней измеряемой концентрации (Clast), рассчитанная с помощью линейно-логарифмического метода трапеций.

AUC24: площадь под профилем «концентрация в плазме - время» от нулевого момента времени до 24 часов, рассчитанная с помощью линейно-логарифмического метода трапеций.

CL/F: кажущийся общий клиренс, рассчитанный из дозы/AUC24, для только аторвастатина и только ЕТС-1002.

Cmin: минимальная концентрация в плазме, наблюдаемая до введения лекарственного средства.

Cavg: средняя концентрация в плазме, рассчитанная по AUC24, деленная на интервал дозирования, 24 часа.

С24: концентрация в образце, собранном через 24 часа после введения дозы или перед введением следующей дозы.

Для расчета Cmax, tmax, AUClast, AUC24, Cmin, Cavg и C24 использовали стандартный некомпартментный PK-анализ. Фармакокинетические параметры обобщали с описательной статистикой в день забора образцов и дозы ETC 1002 с использованием группы PK-параметров. Для каждого аналита можно было применять различную группу PK-параметров.

Оценка взаимодействия с лекарственными средствами по результатам PK-анализов.

Оценки безопасности

Оценки безопасности включали АЕ, лабораторные оценки по исследованию клинической безопасности, РЕ, жизненно важные признаки и ECG.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было, в частности, показано и описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления и различные альтернативные варианты осуществления, специалистам в соответствующей области техники будет понятно, что в него могут быть внесены различные изменения в форме и деталях без отступления от идеи и объема настоящего изобретения.

Все ссылки, выданные патенты и патентные заявки, приведенные в тексте настоящего описания, таким образом во всех отношениях включены посредством ссылки в полных их объемах.

1. Применение комбинации с фиксированной дозой ETC-1002 и одного или более статинов, выбранных из группы, состоящей из аторвастатина, розувастатина и симвастатина, для снижения LDL-C у нуждающегося в том субъекта, причем

количество ETC-1002 составляет 180 мг;

количество аторвастатина составляет 40-80 мг;

количество розувастатина составляет 20-40 мг; и

количество симвастатина составляет 40-80 мг.

2. Применение по п. 1, причем уровень общего холестерина и non-HDL-C у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или указанные один или более статинов.

3. Применение по п. 1, причем уровень липопротеинов низкой плотности (LDL) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или указанные один или более статинов.

4. Применение по п. 1, причем количество частиц LDL у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или указанные один или более статинов.

5. Применение по п. 1, причем у субъекта есть гиперхолестеринемия.

6. Применение по п. 1, причем субъектом является животное.

7. Применение по п. 1, причем субъектом является человек.

8. Применение по п. 1, причем у субъекта есть сердечно-сосудистое заболевание.

9. Применение по п. 1, причем указанный один или более статинов представляет собой аторвастатин, и количество аторвастатина составляет 80 мг.

10. Применение по п. 1, причем указанный один или более статинов представляет собой аторвастатин, и количество аторвастатина составляет 40 мг.

11. Применение по п. 1, причем указанный один или более статинов представляет собой розувастатин, и количество розувастатина составляет 40 мг.

12. Применение по п. 1, причем указанный один или более статинов представляет собой розувастатин, и количество розувастатина составляет 20 мг.

13. Применение по п. 1, причем указанный один или более статинов представляет собой симвастатин, и количество симвастатина составляет 80 мг.

14. Применение по п. 1, причем указанный один или более статинов представляет собой симвастатин, и количество симвастатина составляет 40 мг.

15. Комбинация с фиксированной дозой для снижения LDL-C, содержащая ETC-1002 и один или более статинов, выбранных из группы, состоящей из аторвастатина, розувастатина и симвастатина, причем

количество ETC-1002 составляет 180 мг;

количество аторвастатина составляет 40-80 мг;

количество розувастатина составляет 20-40 мг; и

количество симвастатина составляет 40-80 мг.

16. Комбинация с фиксированной дозой по п. 15, причем указанный один или более статинов представляет собой аторвастатин, и количество аторвастатина составляет 80 мг.

17. Комбинация с фиксированной дозой по п. 15, причем указанный один или более статинов представляет собой аторвастатин, и количество аторвастатина составляет 40 мг.

18. Комбинация с фиксированной дозой по п. 15, причем указанный один или более статинов представляет собой розувастатин, и количество розувастатина составляет 40 мг.

19. Комбинация с фиксированной дозой по п. 15, причем указанный один или более статинов представляет собой розувастатин, и количество розувастатина составляет 20 мг.

20. Комбинация с фиксированной дозой по п. 15, причем указанный один или более статинов представляет собой симвастатин, и количество симвастатина составляет 80 мг.

21. Комбинация с фиксированной дозой по п. 15, причем указанный один или более статинов представляет собой симвастатин, и количество симвастатина составляет 40 мг.