Улучшенный процесс получения линезолида

Авторы патента:

ДЕСИ РЕДДЫ, Сринивас Редды (IN)

РАНЕ, Дняндев Рагхо (IN)

ВЕЛИВЕЛА, Сриниваса Рао (IN)

ПЕКЕТИ, Субба Редды (IN)

C07D413/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D263/20 - в положении 2

Владельцы патента RU 2766082:

ОПТИМУС ДРАГС ПВТ ЛТД (IN)

Изобретение относится к улучшенному процессу получения соединения, имеющего формулу (I)

в который входят следующие стадии:

а) реакция соединения с формулой (III) с (S)-глицидилфталимидом формулы (IX) в растворителе в присутствии металлогидрида при температуре 50-60ºC, где температура 50-60ºC выдерживается в течение 2-3 часов с получением соединения, отвечающего формуле (VI),

, , ,

в вышеуказанной формуле R представляет собой метил,

b) обработка соединения формулы (VI) водным раствором метиламина или гидразингидрата,

c) ацилирование продукта реакции стадии b) ацилирующим веществом и

d) выделение продукта, соответствующего формуле (I), при этом способ по п.1 осуществляется при мольном соотношении на стадии а) соединения с формулой (III) к (S)-глицидилфталимиду формулы (IX) и металлогидриду, соответствующем 0,098:0,123:0,05. Технический результат: разработан улучшенный способ получения линезолида, который позволяет сократить время процесса и приводит к получению продукта с высоким выходом высокой чистоты. 2 з.п. ф-лы, 11 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ:

Настоящее изобретение относится к улучшенному процессу получения линезолида. Более конкретно, настоящее изобретение относится к улучшенному процессу получения (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида и (S)-глицидилфталимида - промежуточных соединений, используемых для получения линезолида.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ:

Линезолид представляет собой синтетический антибиотик, первый из класса оксазолидинонов, который используется для лечения инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями, включая стрептококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк (МРЗС). Антибактериальный эффект оксазолидинонов состоит в том, что они действуют как ингибиторы синтеза белка, нарушая его на раннем этапе, когда N-формилметионил-т-РНК связывается с рибосомой.

Линезолид выпускается компанией «Пфайзер» (Pfizer) под коммерческим наименованием «Зивокс» (Zyvox) и с химической точки зрения представляет собой (S)-N-[[3-(3-фтор-4-морфолинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, имеющий формулу (I).

Впервые линезолид был раскрыт в патенте США №5688792, и его получение описывается как процесс с использованием R-глицилидбутирата, который приводит к образованию (R)-N-[[3-[3-фтор-4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанола, на последующих этапах синтеза претерпевающего превращения в различные промежуточные соединения, а те в конце концов приводят к получению линезолида. Указанный процесс также включает промежуточное соединение из класса азидов, получение которого в промышленных масштабах затруднено, что отражено на приведенной ниже схеме I:

Патент WO 1999/24393 А1 раскрывает процесс получения производных оксазолидинона, отраженный на приведенной ниже схеме:

Где R_oxa представляет собой фенил, замещенный одним атомом фтора и одной замещенной аминогруппой, при этом к числу замещенных аминогрупп относятся 4-(бензилоксикарбонил)-1-пиперазинил, 4-морфолинил и 4-гидроксиацетилпиперазинил.

X₁ - это алкил С₁-С₂₀;

Х₂ - это Cl, Br

R_N - это алкил С₁-С₅

# означает, что атомы, помеченные символом (^#), связываются друг с другом, образуя тем самым кольцо, a RING - это

Однако в документе WO' 393 не раскрываются какие бы то ни было конкретные примеры и не раскрываются условия, подходящие для получения линезолида.

В патенте WO 2005/099353 А2 раскрывается процесс получения линезолида, показанный на схеме III ниже:

В патенте WO 2006/008754 А1 раскрывается процесс получения линезолида, показанный на схеме IV ниже:

В патенте W02007116284 раскрывается процесс получения линезолида путем реакции соединения, имеющего структуру (1), с соединением, имеющим структуру (2), в диапазоне температур от комнатной до примерно 65°С с получением соединения, имеющего структуру (3), которое подвергается гидролизу, а затем ацилированию, приводя к линезолиду, как показано на схеме V ниже:

Недостатком данного процесса является необходимость проведения отдельного синтеза для получения соединения, имеющего структуру (1), а участвующие в ней основания Шиффа чувствительны к воде, из-за чего чистый продукт со структурой (1) не всегда возможно получить, что увеличивает количество примесей и способствует образованию побочных продуктов реакции.

(S)-глицидилфталимид, известный также как 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2H)-дион с формулой (DC) - это ключевое промежуточное соединение во всех путях синтеза линезолида.

2-[(2)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (I) впервые был описан в публикации Compt. rend. 1930, 190, 495-6, где также описывается процесс получения 2-[(2)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, в ходе которого протекает реакция между фталимидом калия и эпибромгидрином в присутствии газообразного хлороводорода или водного раствора соляной кислоты. Вышеупомянутая реакция схематически изображена ниже:

В патенте США 5608110 раскрывается процесс получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (I) в котором реакция между фталимидом и (S)-(+)-эпихлоргидрином протекает в азотной атмосфере в растворе этилацетата/гексана с возвратом флегмы через обратный холодильник, при этом получается (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол, который претерпевает циклическое превращение в присутствии NaH/ТГФ.

Вышеупомянутая реакция схематически изображена ниже:

В патенте США 6875875 раскрывается процесс получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (I), в котором реакция между фталимидом и (S)-эпихлоргидрином протекает в присутствии карбонатов щелочных металлов, гидрокарбонатов щелочных металлов или четвертичной аммониевой соли, при этом получается (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол, который претерпевает циклическое превращение в присутствии алкоксидов металлов. Вышеупомянутая реакция схематически изображена ниже:

Согласно вышеописанным ранее известным процессам, так как оптическая чистота снижена и так как имеет место постоянный возврат оптически активного эпихлоргидрина в растворитель, возникает проблема того, что оптическая чистота продуктов реакции снижается. Для известных ранее процессов также характерно большое количество отходов; получение чистого продукта требует сложного процесса очистки, такого как хроматографическое разделение на колонке с силикагелем, и этот этап становится крайне важен, при том что его сложно организовать в промышленном масштабе.

Таким образом, пути с использованием газообразного хлороводорода или его водного раствора, а также с использованием карбонатов и гидрокарбонатов щелочных металлов и солей ЧАО могут оказаться экономически неприемлемыми для промышленного производства (S)-глицидилфталимида.

В поисках экологически безопасной и технологически осуществимой реакции получения (S)-глицидилфталимида наши исследователи неожиданно обнаружили реакцию конденсации со вторичными аминами.

Ни в одном из ранее известных процессов нет ни предложения, ни даже предположения относительно возможности использования первичных или вторичных органических оснований.

Следовательно, имеется потребность в таком альтернативном методе получения линезолида и промежуточных соединений, который не включал бы указанные выше недостатки.

Следовательно, на текущем уровне технологии имеется потребность в простом и легко осуществимом процессе получения линезолида, и наши изобретатели разработали экономически эффективный и промышленно осуществимый процесс его получения.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основной целью настоящего изобретения является экономически эффективный и коммерчески осуществимый процесс получения линезолида.

Еще одной целью настоящего изобретения является процесс получения промежуточных соединений: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида и (S)-глицидилфталимида, в котором бы использовались менее дорогие, более доступные и экологически безопасные реагенты.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается улучшенный процесс получения (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида, имеющего формулу (IV),

который включает реакцию карбаматного соединения с формулой (III)

R представляет собой водород, алкил С₁-С₅, арил, арилалкил;

с (S)-глицидилфталимидом, обладающим формулой (IX),

в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов

(или)

в присутствии третичного бутоксида лития в количестве 0,2-0,4 моль-эквивалента по отношению к карбамату, имеющему формулу (III).

Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление улучшенного процесса получения соединения, имеющего формулу (I), в который входят следующие шаги:

a) реакция соединения с формулой (III) с (S)-глицидилфталимидом или соединением с формулой (IX) в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов с получением соединения, отвечающего формуле (VI),

b) воздействие на соединение с формулой (VI) водного раствора метиламина или

гидразингидрата,

c) ацилирование продукта реакции стадии b), и

d) выделение продукта, соответствующего формуле (I).

Вышеуказанный процесс синтеза иллюстрируется приводимой далее схемой

В еще одном аспекте настоящего изобретения рассматривается улучшенный процесс получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, имеющего формулу (IX), который состоит из следующих шагов:

a) 1H-изоиндол-1,3(2H)-дион или фталимид реагирует с (S)-эпихлоргидрином в присутствии органического основания в органическом растворителе с получением (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанола.

В этом случае органическое основание представляет собой первичные или вторичные алкиламины с длиной углеродной цепи С1-С5.

b) (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол образует циклическое соединение в присутствии алкоксидов щелочных металлов, при этом получается 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

Полное описание изобретения

В варианте осуществления настоящего изобретения предлагается улучшенный процесс получения (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида, имеющего формулу (IV),

который включает реакцию карбаматного соединения с формулой (III)

R представляет собой водород, алкил С₁-С₅, арил, арилалкил;

с (S)-глицидилфталимидом, обладающим формулой (IX),

в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов (или)

в присутствии третичного бутоксида лития, используемого в количестве 0,2-0,4 моль-эквивалента по отношению к карбамату, имеющему формулу (III).

В другом варианте осуществления реакция проводится с использованием иодидов щелочных металлов в присутствии или отсутствии растворителя в диапазоне температур от 60 до 120°С. Реакция протекает в течение 10-14 часов.

В другом варианте осуществления изобретения реакция протекает с использованием третичного бутоксида лития, который применяется в диапазоне 0,2-0,4 моль-эквивалента в присутствии соответствующего растворителя и при температуре от 40 до 100°С. Реакция протекает в течение 4-12 часов.

Согласно этому варианту осуществления настоящего изобретения, в этом случае подходящими иодидами щелочных металлов могут быть иодид лития, иодид натрия, иодид калия и тому подобные вещества; подходящим растворителем может быть спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т.п., или их смесь; кетоны, такие как метилизобутилкетон, метилэтилкетон, н-бутанон и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтилен, хлороформ и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, циклогексан и тому подобные; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.; и амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобные, или диметилсульфоксид или смесь указанных растворителей.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения рассматривается предоставление улучшенного процесса получения соединения, имеющего формулу (I), в который входят следующие шаги:

b) воздействие на соединение с формулой (VI) водного раствора метиламина или гидразингидрата,

c) ацилирование продукта реакции стадии b), и

d) выделение продукта, соответствующего формуле (I).

Согласно варианту осуществления данного изобретения, реакция между веществом с формулой (III) и (S)-глицидилфталимидом, отвечающим формуле (IX), проводится в присутствии подходящих иодидов щелочных металлов (или металлогидридов) и растворителей при соответствующей температуре с получением соединения, отвечающего формуле (VI); в дальнейшем оно подвергается депротонированию под действием гидразингидрата или водного раствора метиламина с получением (S)-5-аминометил-3-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-оксазолидин-2-она, который затем ацилируется с помощью уксусного ангидрида или ацетилхлорида до (S)-N-[[3-(3-фтор-4-морфолинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (линезолида), отвечающего формуле I.

Согласно этому варианту осуществления, реакция между веществом с формулой (III) и (S)-глицидилфталимидом, имеющим формулу (IX), проводится в присутствии соответствующих металлогидридов и растворителя при соответствующей температуре, в результате чего получается соединение с формулой (VI); эта реакция длится меньше и приводит к хорошему количественному выходу продукта высокой чистоты.

Согласно этому варианту осуществления, в данном случае подходящими иодидами щелочных металлов могут быть иодид лития, иодид натрия, иодид калия и тому подобные вещества; в качестве металлогидридов могут использоваться гидрид натрия, гидрид лития или гидрид магния.

Согласно этому варианту осуществления настоящего изобретения, в этом случае подходящим растворителем может быть спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т.п., или их смесь; кетоны, такие как метилизобутилкетон, метилэтилкетон, н-бутанон и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтилен, хлороформ и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, циклогексан и тому подобные; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.; и амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобные, или диметилсульфоксид или смесь указанных растворителей.

В варианте осуществления настоящее изобретение, кроме того, предусматривает преобразование соединения с формулой (VI) в линезолид, имеющий формулу (I), которое подразумевает превращение фталимидного соединения с формулой (VI) в амин с последующим его ацилированием, приводящим к линезолиду, что достигается обычными, уже известными методами.

Согласно варианту осуществления изобретения, ацилирование выполняется в присутствии уксусного ангидрида или ацетилхлорида.

Реакция протекает при температуре кипения используемого растворителя или ниже, более предпочтительно при температуре от 10°С до температуры кипения используемого растворителя, и еще более предпочтительно при температуре кипения растворителя. Время, необходимое для завершения реакции, зависит от факторов, таких как используемый растворитель и температура проведения реакции.

Согласно варианту осуществления, настоящее изобретение относится к улучшенному процессу получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, имеющего формулу (IX), который состоит из следующих шагов:

а) Фталимид реагирует с (S)-(+)-эпихлоргидрином в присутствии органического основания в органическом растворителе при температуре 60°С с получением (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанола.

В этом случае органическое основание представляет собой первичные или вторичные алкиламины с длиной углеродной цепи С₁-С₅.

Органическое основание выбирается из первичных или вторичных алкиламинов с длиной цепи С₁-С₅, таких как метиламин, этиламин, этилметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, предпочтительно - диэтиламин.

Органический растворитель выбирается из группы, включающей спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы с длиной углеродной цепи С₁-С₄. Спирты предпочтительны.

Спирты выбираются из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола; простые эфиры - из диэтилового эфира, тетрагидрофурана и т.п.; сложные эфиры выбираются из этилацетата, метилацетата и т.п., нитрилы - из ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила и т.п.

Реакция образования кольца с участием (S)-1-хлор-3-фталимид-2-пропанола приводит к 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3-(2H)-диону.

Реакция образования кольца проводится в присутствии алкоксидов щелочных металлов, как описано в патенте США 6875875.

Линезолид, полученный согласно настоящему изобретению, может быть аморфным или иметь форму кристаллов (форма I и форма II).

Согласно настоящему изобретению, соединение формулы (I), или линезолид, имеет ВЭЖХ-чистоту не менее 99%.

Преимущества настоящего изобретения:

1. Настоящее изобретение представляет собой простой, понятный оператору и осуществимый в промышленном масштабе процесс.

2. Процесс коммерчески перспективен и приводит к получению продукта с высоким выходом, что делает его экономичным.

3. На осуществление реакций в соответствии с настоящим изобретением нужно меньше времени.

4. Настоящее изобретение обеспечивает получение соединений высокой чистоты по формулам (I), (VI) и (IX) с очень незначительным профилем примесей.

Подробное описание процесса настоящего изобретения приводится ниже в примерах, которые носят иллюстративных характер и, следовательно, не должны читаться ограничивающими объем изобретения.

Экспериментальная процедура:

Пример 1:

Получение 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона:

К суспензии 1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (100 г, 0,68 моля) и метиламина (10 г) в изопропаноле (200 мл) добавили S-эпихлоргидрин (100 г, 1,08 моля) и нагрели смесь до 60°С, после чего выдержали при данной температуре в течение 5 часов. 30%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (160 г) добавляли порционно при температуре 10-15°С к реакционной смеси, после чего температуру подняли до 25-30°С и перемешивали реакционную массу при той же температуре в течение 2-3 часов. По завершении реакции добавили воду (600 мл), перемешивали смесь в течение 10 минут, отфильтровали твердый осадок и промыли его водой, получив заявленное вещество.

Выход: 107 г (77,5%)

Пример 2:

Получение 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона:

К суспензии 1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (100 г, 0,68 моля) и диэтиламина (10 г) в этаноле (200 мл) добавили 3-эпихлоргидрин (100 г, 1,08 моля) и нагрели смесь до 60°С, после чего выдержали при данной температуре в течение 5 часов. 30%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (160 г) добавляли порционно при температуре 10-15°С к реакционной смеси, после чего температуру подняли до 25-30°С и перемешивали реакционную массу при той же температуре в течение 2-3 часов. По завершении реакции добавили воду (600 мл), перемешивали смесь в течение 10 минут, отфильтровали твердый осадок и промыли его водой, получив заявленное вещество.

Выход: 107 г (77,5%)

Пример 3:

Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона

Смесь метил(3-фтор-4-морфолинофенил)карбамата (50 г, 0,196 моля) в этилацетате (100 мл) перемешивали в течение 10 минут при температуре 25-30°С. 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (50 г, 0,246 моля) и третичный бутоксид лития (5,0 г, 0,0624 моля) были добавлены одновременно при температуре 25-30°С, а затем температуру медленно повысили до 70-75°С и выдерживали смесь при этой температуре в течение примерно 6-8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили этилацетат (50 мл) и полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С, после чего отфильтровали твердые вещества. К полученному осадку на фильтре добавили этилацетат (250 мл) при температуре 25-30°С и нагрели до 70-75°С, перемешивали в течение 15-20 минут, охладили смесь до 25-30°С и перемешивали в течение 30 минут. Полученное вещество отфильтровали и промыли осадок этилацетатом (50 мл), чтобы получить чистое соединение (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-дион.

Выход: 70 г (85% выхода от теоретического)

Пример 4:

Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона

Смесь метил (3-фтор-4-морфолинофенил) карбамата (50 г, 0,196 моля) в диметилформамиде (75 мл), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (50 г, 0,246 моля) и третичного бутоксида лития (5,0 г, 0,0624 моля) нагрели до 70-75°С и выдерживали при этой температуре 4-6 часов. Реакционной смеси дали остыть до 26°С, добавили метанол (250 мл) и перемешивали полученную взвесь в течение 30 минут при 25-30°С. Полученный осадок был отфильтрован и промыт метанолом (50 мл). Полученный твердый осадок подвергли перекристаллизации с этилацетатом для получения чистого (5S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-диона с выходом: 65 г (77,7%).

Пример 5:

Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона

Метил (3-фтор-4-морфолинофенил) карбамата (100 г, 0,392 моля) в диметилформамиде (200 мл), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (100 г, 0,492 моля) и третичного бутоксида лития (5,0 г, 0,0625 моля) смешали одновременно при температуре 25-30°С, затем нагрели до 80-85°С и выдерживали при этой температуре 4-6 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили очищенную воду (500 мл) и перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С. Полученное твердое вещество отфильтровали и промыли очищенной водой (100 мл). Полученный твердый осадок подвергли перекристаллизации с этилацетатом для получения чистого (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-диона.

Выход: 140 г (85%)

Пример 6:

Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфол ин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона

Метил (3-фтор-4-морфолинофенил) карбамат (20 г, 0,0784 моля), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (20 г, 0,0984 моля), диметилформамид (80 мл) и иодид натрия (4,0 г) смешали одновременно при температуре от 25 до 30°С, после чего температуру медленно повысили до 110-115°С. Реакционную смесь выдерживали при температуре 110-115°С в течение 6-8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры (200 мл), перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С, а затем отфильтровали твердые вещества. Полученный осадок подвергли перекристаллизации в метаноле (20 мл) с получением чистого (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-диона.

Выход: 25 г (75%)

Пример 7:

Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона

Смесь метил (3-фтор-4-морфолинфенил) карбамата (25 г, 0,098 моля) в тетрагидрофуране (50 мл), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (25 г, 0,123 моля) перемешивали после добавления в течение 10 минут при температуре 25-30°С; после чего однократно добавили гидрид натрия (1,2 г, 0,05 моля) при 25-30°С. Реакционную смесь медленно нагрели до 50-60°С и выдержали при этой температуре в течение примерно 2-3 часов. Реакционную массу охладили до температуры ниже 20°С, залили 25 мл метанола для разложения избытка гидрида натрия, отогнали растворитель и добавили метанол (125 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С и затем профильтровали. К полученному осадку на фильтре добавили этилацетат (125 мл), нагрели до 70-75°С, перемешивали в течение 15-20 минут, затем охладили до 25-30°С, профильтровали и промыли осадок этилацетатом (25 мл), чтобы получить чистое соединение (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-дион.

Выход: 34 г (77%)

Пример 8:

Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона

Смесь метил (3-фтор-4-морфолинфенил) карбамата (25 г, 0,098 моля) в N,N-диметилформамиде (50 мл) и 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (25 г, 0,123 моля) перемешивали после добавления в течение 10 минут при температуре 25-30°С; после чего однократно добавили гидрид натрия (1,2 г, 0,05 моля) при 25-30°С. Реакционную смесь медленно нагрели до 50-60°С и выдержали при этой температуре в течение примерно 2-3 часов. Реакционную массу охладили до температуры ниже 20°С, залили 25 г метанола для разложения избытка гидрида натрия, отогнали растворитель и добавили метанол (125 мл), а полученную взвесь перемешивали в течение 30 мин при 25-30°С, после чего профильтровали. К полученному осадку на фильтре добавили этилацетат (125 мл), нагрели до 70-75°С, перемешивали в течение 15-20 минут, затем охладили до 25-30°С, профильтровали и промыли осадок этилацетатом (25 мл), чтобы получить чистое соединение (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-дион.

Выход: 32 г (75%)

Пример 9:

Получение N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида(линезолида)

К смеси метанола (100 мл), деминерализованной воды (400 мл) и (S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона (100 г, 0,212 моля) добавили раствор метиламина (47 г) при температуре 25-30°С, перемешали и стали медленно нагревать до 80-85°С, после чего перемешивали в течение 2-3 часов при 80-85°С. Реакционную смесь охладили до 25-30°С и добавили дихлорметан (500 мл), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и дали ей разделиться на два слоя. Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении полностью и получили в остатке (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он. К остатку добавили дихлорметан (400 мл) и стали медленно приливать уксусный ангидрид (25 г) при 25-30°С в течение 60 минут. По завершении процесса 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавили к смеси, перемешивали в течение 15 минут, после чего смесь разделилась на два слоя. Слой с дихлорметаном промыли деминерализованной водой (200 мл). Слой с дихлорметаном пропустили через диатомовый фильтр и полностью отогнали дихлорметан под вакуумом при температуре 40°С. Циклогексан (500 мл) был добавлен к остатку, после чего смесь нагрели до 45-50°С. Полученную взвесь охладили до 20-25°С, перемешивали в течение 60 минут, отфильтровали твердое вещество, промыли осадок циклогексаном (200 мл) и высушили его при температуре 45-55°С, получив чистый N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид (линезолид) (53 г, 75%).

Пример 10:

Получение N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида (линезолида)

К смеси метанола (100 мл), деминерализованной воды (400 мл) и (S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона (100 г, 0,212 моля) добавили гидразингидрат (50 г) при температуре 25-30°С, перемешали и стали медленно нагревать до 70-75°С, после чего перемешивали в течение 2-3 часов при 70-75°С. Реакционную смесь охладили до 25-30°С и добавили дихлорметан (250 мл), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и дали ей разделиться на два слоя. Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении полностью и получили в остатке (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он. К остатку добавили дихлорметан (200 мл) и стали медленно приливать уксусный ангидрид (13 г) при 25-30°С в течение 60 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при 25-30°С. По завершении процесса реакции 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавляли к смеси в течение 15 минут, после чего смесь разделилась на два слоя. Слой с дихлорметаном промыли водой (100 мл). Слой с дихлорметаном пропустили через диатомовый фильтр и полностью отогнали дихлорметан под вакуумом при температуре ниже 40°С. Циклогексан (250 мл) добавили к остатку и нагрели его до 45-50°С. Полученную взвесь охладили до 20-25°С, перемешивали в течение 60 минут, отфильтровали твердое вещество, промыли осадок циклогексаном (100 мл) и высушили его при температуре 45-55°С, получив чистый кристаллический N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид (линезолид) в количестве 55 г.

Пример 11:

Получение N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида (линезолида)

Раствор метиламина (50 г) смешали с метанолом (100 мл), деминерализованной водой (400 мл) и (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-дионом (100 г, 0,235 моля) при 25-30°С. Реакционную смесь перемешали, медленно нагрели до 80-85°С и перемешивали в течение 2-3 часов при 80-85°С. Реакционную смесь охладили до 25-30°С, после чего добавили дихлорметан (500 мл) и перемешивали в течение 15 минут; затем смеси дали разделиться на два слоя. К слою дихлорметана добавили очищенную воду (500 мл), и смесь подкислили до рН 2,0-3,0 разбавленной соляной кислотой, после чего перемешивали в течение 10-15 минут, затем дали слоям разделиться и подщелочили их до рН 10,0-11,0 раствором аммиака, чтобы отделить слой дихлорметана, который затем был отогнан при атмосферном давлении, а в остатке был получен (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(морфолинил-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидинил-2-он. К остатку добавили дихлорметан (400 мл) и стали медленно приливать уксусный ангидрид (25 г) при 25-30°С в течение 60 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при 25-30°С. По завершении реакции 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавили к смеси, перемешивали в течение 15 минут, после чего смесь разделилась на два слоя. Слой с дихлорметаном промыли деминерализованной водой (200 мл). Дихлорметановый слой пропустили через диатомовый фильтр и полностью отогнали дихлорметан под вакуумом при температуре ниже 40°С. Циклогексан (500 мл) был добавлен к остатку, после чего смесь нагрели до 45-50°С. Полученную взвесь охладили до 20-25°С, перемешивали в течение 60 минут, отфильтровали полученное твердое вещество, промыли осадок циклогексаном (200 мл) и высушили его при температуре 45-55°С, получив чистый кристаллический N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид (линезолид) (53 г, 75%).

1. Улучшенный процесс получения соединения, имеющего формулу (I)

в который входят следующие стадии:

, , ,

в вышеуказанной формуле R представляет собой метил,

b) обработка соединения формулы (VI) водным раствором метиламина или гидразингидрата,

c) ацилирование продукта реакции стадии b) ацилирующим веществом и

2. Улучшенный процесс по п. 1, где гидрид металла представляет собой гидрид натрия; ацилирующее вещество представляет собой уксусный ангидрид.

3. Улучшенный процесс по п. 1, где стадия а) проводится в присутствии растворителя, выбираемого из группы, которую составляют N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и этилацетат.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к циклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой –C(O)NH- или –NHC(O)-; R1 выбран из (C1–C4)алкила, галоген(C1–C4)алкила, циклобутила, тетрагидрофуранила, (C1–C4)алкокси, -N((C1–C3)алкил)2, -(C1–C3)алкил-O-(C1–C2)алкила, -C(O)O(C1–C2)алкила и циклопропила, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно замещен C(=O)OMe, -CN или 1 галогеном; L2 представляет собой CH2 или CHMe; Cy1 выбран из фенила, пиридила и пиперидинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, которые независимо выбирают из R5; Cy2 выбран из гетероциклических структур, указанных в п.

Композиции для лечения гипертензии и/или фиброза // 2752088

Изобретение относится к соединениям общих формул, указанных ниже, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического лечения гипертензии, или прегипертензии, и/или фиброза миокарда и их применению в профилактическом и/или терапевтическом лечении гипертензии и/или фиброза, включающему введение эффективного количества соединения по п.

Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение // 2742771

Изобретение относится к соединению формулы (AI): или его фармацевтически приемлемой соли, в котором: кольцо А представляет собой 6-членный арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, при этом указанный 6-членный арил возможно конденсирован с кольцом 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, или 3-8-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N в качестве атомов кольца;или представляет собой R1 представляет собой -C(O)R7; каждый R2 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкокси, где С1-6 алкокси, возможно замещен одним или более чем одним дейтерием; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 алкокси, где C1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой R9; каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и 3-5-членного циклоалкила, где С1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия и 3-5-членного циклоалкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, амино и 3-5-членного циклоалкила; R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, гидрокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним C1-6 алкилом и оксо; R12 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и 3-5-членного циклоалкила; R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, и циано; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; m равен 0, 1 или 2; и s равен 0,1, 2, 3 или 4.

Производное индола и формамида, способ его получения и применение в медицине // 2742770

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, где означает двойную или одинарную связь, G1, G2 и G3 являются одинаковыми или разными, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из C, CH, CH2 и N, кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридила, имидазолила, пиразолила и морфолинила, каждый из R1 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси и C1-6 гидроксиалкила, R2 представляет собой C1-6 галогеналкил, R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C1-6 гидроксиалкила, галогена и гидрокси, каждый из R4 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси и C1-6 гидроксиалкила, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, амино, гидрокси, C1-6 гидроксиалкила, 3-6-членного циклоалкила и NR10R11, где каждый из C1-6 алкила и 3-6-членного циклоалкила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-6 алкила, амино, 3-6-членного циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, каждый из R6 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси и C1-6 гидроксиалкила, R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и 3-6-членного циклоалкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро и 3-6-членного циклоалкила, R8 и R9 являются одинаковыми или разными, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси и C1-6 гидроксиалкила, R10 и R11 являются одинаковыми или разными, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, амино, гидрокси, C1-6 гидроксиалкила и 3-6-членного циклоалкила, n равно 0 или 1, s равно 0 или 1, и t равно 0 или 1.

Производные бензимидазолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма ror gamma (т) // 2738843

Изобретение относится к производным бензимидазолсульфонамидов формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам, где L представляет собой простую связь; X представляет собой следующий циклический радикал: ; один из элементов Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 соответствует атому азота, а другие элементы соответствуют группе -CR2, или каждый из элементов Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 соответствует группе -CR2; каждый из элементов Q1, Q2 и Q3 соответствует группе -CR2a; R1 представляет собой линейный или разветвленный C3-C5алкильный радикал или C3-C5циклоалкильный радикал; R2 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный C1-C5алкильный радикал или C1-C4алкоксирадикал; R2a представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода или группу (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7; n, o и p, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой ноль или 1; Z представляет собой метиленовую группу -CH2-; R6 и R'6 представляют собой атом водорода; R7 представляет собой некатионный гетероциклоалкильный радикал, выбранный из тетрагидропирана, оксабицикло[3.1.0]гексила, оксетана, 2-оксо[1,3]диоксолана, 2-оксазолидинона, пиперидина и 1,1-диоксо-тетрагидро-2H-тиопирана, необязательно замещенный одним атомом галогена, одной линейной или разветвленной C1-C3алкильной группой, одной группой S(=O)2R7a; где R7a представляет собой линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал; или R7 представляет собой некатионный незамещенный гетероароматический радикал, выбранный из пиридина или пиридазина; R5 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал.

Способы исследования стабилизаторов асфальтенов // 2730510

Изобретение относится к способу исследования эффективности потенциального стабилизатора асфальтенов, причем вышеупомянутый способ предусматривает получение восстановленной нефти посредством диспергирования содержащего асфальтены твердого вещества в углеводородной текучей среде, где содержащее асфальтены твердое вещество представляет собой твердое вещество, которое осаждается из сырой нефти, предпочтительно в течение добычи, транспортировки или переработки, и углеводородная текучая среда представляет собой товарную резервуарную нефть, добавление потенциального стабилизатора асфальтенов в восстановленную нефть с получением модифицированной нефти и анализ устойчивости асфальтенов в модифицированной нефти.

Активатор kcnq2-5 каналов // 2712163

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с KCNQ2-3 каналом. В формуле (I) X1 представляет собой C-R6; X2 представляет собой C-R7; R11 представляет собой (1) OR1 или (2) NH2; R1 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу; каждый R2 и R3 независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, где R2 и R3 не могут оба одновременно представлять собой атом водорода; каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена или (3) C1-4 алкильную группу, где R4 и R5 не могут оба одновременно представлять собой атом водорода; Y представляет собой (1) -NH- или (2) связь; R8 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу; R9 представляет собой (1) цикл A, (2) C1-6 алкильную группу, (3) -C1-4 алкилен-цикл A, (4) -цикл B-цикл C, (5) -цикл B-C1-4 алкилен-цикл C или (6) -цикл B-O-цикл C, где алкильная группа может быть замещена атомом галогена.

Способ получения водорастворимых 2,5-аминометилированных производных пиррола, проявляющих фунгистатическое действие // 2705400

Изобретение относится к способу получения 2,5-аминометилированных производных пиррола общей формулой (1), обладающих фунгистатическим действием по отношению к фитопатогенному грибу Rhizoctonia solani. Сущность способа заключается во взаимодействии пиррола с бисамином (N,N,N,N-тетраметилметандиамин или бис(оксазолидин-3-ил)метан) с участием в качестве катализатора оксихлорида циркония кристаллогидрата при мольном соотношении пиррол : бисамин : ZrOCl2⋅8H2O 1:2:0.05, в среде толуола, при температуре 50-70°С и атмосферном давлении, в течение 5-7 ч.

Содержащие карбазол амиды, карбаматы и карбамиды в качестве модуляторов криптохромов // 2705094

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: каждый из A, D, E, G, J, L, M и Q представляет атом углерода; каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и галогена; каждый из R3 и R5 представляет собой водород; R4 выбирают из водорода и (C1-C6)алкила; R6 и R7 связаны друг с другом в виде кольца пирролидинона, кольца имидазолидинона, 7-членного моно- или бициклического кольца или 10-членного моно- или бициклического кольца, необязательно замещенного одним или более галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, (C3-C10)циклоалкилом или (C6-C10)арилом.

Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение // 2703301

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Однореакторный способ получения полупродукта для синтеза линезолида // 2760198

Изобретение относится к способу получения субстанции (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I. Технический результат: разработан новый однореакторный способ получения (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I, который является полупродуктом для синтеза антибиотика Линезолид.