Составы, устройства и способы для лечения алкогольной зависимости

Группа изобретений относится к лечению алкогольной зависимости. Способ лечения у субъекта алкогольной зависимости включает введение субъекту интраназальной композиции, содержащей от 1% мас./об. до 16% мас./об. налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,05% мас./об. до 2,5% мас./об. алкилсахарида. Также раскрыты фармацевтическая композиция для интраназального введения для лечения алкогольной зависимости и многодозовое устройство. Группа изобретений обеспечивает усиленную абсорбцию. 3 н. и 63 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

 

[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительным заявкам Соединенных Штатов № 62/354 465, поданной 24 июня 2016 г., и № 62/419 736, поданной 9 ноября 2016 г., описание которых включено в данный документ в качестве ссылки, как если бы они были описаны в данном документе во всей их полноте.

[0002] В данном документе описаны способы и композиции для лечения алкогольной зависимости, включающие введение интраназальной композиции опиоидного антагониста налтрексона.

[0003] Проблемному употреблению алкоголя, которое становится достаточно серьезным, дается медицинский диагноз алкогольной зависимости (АЗ). Приблизительно 6,8 процента (16,3 миллиона взрослых) в Соединенных Штатах старше 18 лет характеризовались наличием АЗ в 2014 году. Эти данные включают 10,6 миллиона мужчин и 5,7 миллиона женщин. Кроме того, в 2014 году около 679 000 подростков в возрасте от 12 до 17 лет (2,7% этой возрастной группы) имели АЗ. В 2012 г. 3,3 млн смертей или 5,9% всех случаев смерти в мире (7,6% для мужчин и 4,0% для женщин) были связаны с употреблением алкоголя (Всемирный доклад ВОЗ по алкоголю и здоровью, 2014 г.).

[0004] Чтобы получить диагноз АЗ в США, люди должны соответствовать определенным критериям, изложенным в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM). Например, согласно пятому изданию DSM, любой человек, отвечающий двум из одиннадцати критериев в течение того же 12-месячного периода, получает диагноз АЗ. Степень тяжести АЗ - умеренная, средняя или серьезная - зависит от количества соответствующих критериев. В Европе, лица проходят скрининг с помощью теста на выявление алкогольной зависимости (AUDIT). Люди с АЗ злоупотребляют алкоголем и, следовательно, могут поставить под угрозу как себя, так и других.

[0005] Алкогольная зависимость представляет собой модель употребления алкоголя, которая приводит к значительным и повторяющимся неблагоприятным последствиям. Лица, злоупотребляющие алкоголем, могут не выполнять основные школьные, рабочие или семейные обязанности. Люди с алкоголизмом (также известным как алкогольная зависимость) потеряли стабильный контроль над употреблением алкоголя и часто не могут бросить пить после того, как они начинают. Алкогольная зависимость характеризуется толерантностью (потребностью пить больше, чтобы достичь того же самого «блаженства») и симптомами абстиненции, если употребление алкоголя внезапно прекращается. Симптомы абстиненции могут включать тошноту, потливость, беспокойство, раздражительность, тремор, галлюцинации и судороги.

[0006] Злоупотребление алкоголем имеет множество причин, причем все факторы генетические, физиологические, психологические и социальные играют свою роль. Не каждый человек одинаково подвержен каждому фактору. По отношению к АЗ, для некоторых, психологические особенности, такие как импульсивность, низкая самооценка и потребность в одобрении, вызывают неадекватное употребление алкоголя. Генетические факторы делают некоторых людей особенно уязвимыми к алкогольной зависимости. АЗ может вызвать физиологические изменения, которые делают излишнее употребление алкоголя единственным способом избежать дискомфорта, и люди с АЗ могут пить понемногу для того, чтобы уменьшить или избежать симптомов абстиненции.

[0007] Люди с АЗ могут обратиться за консультацией и психологической терапией к медицинским работникам, в том числе к врачам, диетологам, психиатрам, психологам, социальным работникам или к программе 12-ти шагов собраний анонимных алкоголиков. Однако по ряду причин доступ к таким ресурсам, их принятие и успех могут быть ограничены.

[0008] Продолжает существовать значительная устойчивость к применению лекарств для лечения АЗ, и современные данные показывают, что лекарства недостаточно используются при лечении АЗ. В Европе, был одобрен пероральный налмефен и может приниматься пациентом во время употребления алкоголя. Однако по состоянию на январь 2015 года, дисульфирам, акампросат и налтрексон для перорального приема или для инъекций пролонгированного действия являются единственными лекарственными средствами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США, специально для лечения АЗ. Однако, все эти лекарства должны приниматься пациентами, которые могут воздерживаться от алкоголя до начала лечения или которые завершили процесс прекращения приема алкоголя. Соответственно, все еще существует потребность в лекарствах, которые лечат пациентов с АЗ, которые все еще употребляют алкоголь.

[0009] Налтрексон изначально был разработан для лечения опиоидной зависимости, поскольку он блокирует эффект эйфории от опиоидов. Композиции налтрексона в таблетках для перорального применения используются для лечения опиоидной зависимости с 1984 года. Для улучшения соблюдения режима приема были разработаны формы налтрексона пролонгированного действия, которые следует вводить один раз в месяц или реже. Данные клинических испытаний продемонстрировали, что составы композиций были эффективными в отношении снижения рецидивов касательно употребления опиоидов. В настоящее время существует одна внутримышечная композиция с пролонгированным высвобождением и одна пероральная композиция налтрексона (Вивитрол®) для ежемесячного введения, одобренные FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Интраназальная (ИН) композиция налтрексона потенциально может быть использована для лечения АЗ без использования игл или композиции с пролонгированным высвобождением. Хотя исследования показали, что некоторые опиоидные антагонисты, такие как налтрексон, вводимые в пероральной или инъекционной форме, могут уменьшить употребление алкоголя и ответ оперантного обусловливания на него, остается существенная потребность в простых, быстрых и совместимых средствах лечения АЗ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В данном документе описаны способы лечения у субъекта алкогольной зависимости (АЗ), включающие введение субъекту ИН препарата, содержащего терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемых солей.

[0011] В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят до приема алкоголя. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят примерно за 1-2 часа до приема алкоголя. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят ежедневно. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят два раза в день. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят три раза в день. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят четыре раза в день. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят субъекту по мере необходимости в течение дня. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят один раз в день, а затем дополнительно, после этого, ее вводят субъекту по мере необходимости в течение дня. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят одновременно с употреблением алкоголя. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят после употребления алкоголя.

[0012] В некоторых вариантах реализации, ИН композиция содержит водный раствор. В некоторых вариантах реализации, ИН композиция содержит около 4 мг налтрексона или его соли. В некоторых вариантах реализации, около 0,1 мл указанной композиции доставляется субъекту. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит 40 мг/мл налтрексона или его соли.

[0013] В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят в виде однократного введения в одно носовое отверстие. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят в виде двух введений, по одному в каждое носовое отверстие. В некоторых вариантах реализации, ИН композицию вводят в виде четырех введений, по два в каждое носовое отверстие.

[0014] В некоторых вариантах реализации, ИН композицию, содержащую терапевтически эффективное количество налтрексона, вводят в сочетании с налоксоном.

[0015] В некоторых вариантах реализации, ИН композиция дополнительно содержит усилитель абсорбции. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции выбран из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хитозана, циклодекстринов, дезоксихолевой кислоты, додецил мальтозида, гликохолевой кислоты, лаурета-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой алкилсахарид Intravail®.

[0016] В некоторых вариантах реализации, ИН композиция дополнительно содержит один или несколько наполнителей, выбранных из натрия хлорида, бензалкония хлорида, динатрия эдетата и кислоты. В некоторых вариантах реализации, кислоты достаточно для достижения рН 3,5-5,5.

[0017] В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество включает от около 4 до около 16 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество включает около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15 или около 16 мг налтрексона в день.

[0018] В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество налтрексона вводят в дозах по 4 мг в течение дня, когда субъекту это необходимо.

[0019] В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество налтрексона вводят в виде первой дозы 4 мг утром и последующих доз 4 мг по мере необходимости до употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество налтрексона вводят в виде первой дозы 4 мг утром и последующих доз 4 мг по мере необходимости одновременно с употреблением алкоголя. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество налтрексона вводят в виде первой дозы 4 мг утром и последующих доз 4 мг по мере необходимости после употребления алкоголя.

[0020] Также в данном документе описано устройство, приспособленное для назальной доставки фармацевтической композиции субъекту, страдающему АЗ, содержащее терапевтически эффективное количество налтрексона и его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах реализации, устройство предварительно заполнено. В некоторых вариантах реализации, устройство может быть заполнено перед использованием. В некоторых вариантах реализации, устройство представляет собой устройство с одной дозой. В некоторых вариантах реализации, устройство представляет собой многодозовое устройство.

[0021] Как используется в данном документе, следующие термины имеют указанные значения.

[0022] Когда описываются диапазоны значений и используются обозначения «от n₁… до n₂» или «между n₁… и n₂», где n₁ и n₂ - числа, тогда, если не указано иное, это обозначение предназначено для включения самих чисел и диапазона значений между ними. Этот диапазон может быть целым или непрерывным между конечными значениями и включая их. В качестве примера, диапазон «от 2 до 6 атомов углерода» включает в себя два, три, четыре, пять и шесть атомов углерода, так как они входят в целые числа. Сравнение, например, диапазона «от 1 до 3 мкМ (микромолярный)», который предназначен для включения 1 мкМ, 3 мкМ и всего, что находится между любым количеством значащих цифр (например, 1,255 мкМ, 2,1 мкМ, 2,9999 мкМ и т.д.).

[0023] Используемый в данном документе термин «усилитель абсорбции» относится к функциональному наполнителю, включенному в композиции для улучшения абсорбции фармакологически активного лекарственного средства. Этот термин обычно относится к агенту, функция которого состоит в том, чтобы увеличивать абсорбцию путем усиления проникновения через мембрану, а не увеличения растворимости. Как таковые, такие агенты иногда называют усилителями проницаемости. Примеры усилителей абсорбции включают апротинин, бензалкония хлорид, бензиловый спирт, каприновую кислоту, церамиды, цетилпиридиния хлорид, хитозан, циклодекстрины, дезоксихолевую кислоту, деканоилкарнитин, додецил мальтозид, ЭДТА, гликохолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, гликофурол, глицирризиновую кислоту, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, лаурет-9, лауриновую кислоту, лауроил-карнитин, лаурилсульфат натрия, лизофосфатидилхолин, ментол, полоксамер 407 или F68, поли-L-аргинин, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, полисорбат 80, пропиленгликоль, сапонин квиллайи, салициловую кислоту, натриевую соль, β-ситостерол-β-D-глюкозид, кокоат сахарозы, таурохолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, тауродигидрофузидовую кислоту и тетрадецил мальтозид. Алкилсахариды (например, неионогенные алкилсахаридные поверхностно-активные вещества, такие как алкилгликозиды и сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, которые состоят из алифатической углеводородной цепи, связанной с частью сахара гликозидной или сложноэфирной связью, соответственно), циклодекстрины (циклические олигосахариды, состоящие из шести или более моносахаридных звеньев с центральной полостью, которая образует комплексы включения с гидрофобными молекулами, и они в основном использовались для повышения растворимости и растворения лекарственного средства и для повышения низкомолекулярного всасывания лекарственного средства), хитозаны (линейные катионные полисахариды, полученные в результате деацетилирования хитина), и соли желчных кислот и их производные (такие как гликохолат натрия, таурохолат натрия и тауродигидрофузидат натрия), как правило, являются одними из наиболее переносимых усилителей абсорбции. См., например, Aungst, AAPS Journal 14 (1): 10-8, 2011; Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014.

[0024] Термин «агонист», используемый в данном документе, относится к фрагменту, который взаимодействует с рецептором и активирует его и тем самым инициирует физиологический или фармакологический ответ, характерный для этого рецептора. Используемый в данном документе термин «антагонист» относится к фрагменту, который конкурентно связывается с рецептором в том же сайте, что и агонист (например, эндогенный лиганд), но который не активирует внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, и тем самым, может ингибировать внутриклеточные ответы на агонист или частичный агонист. Антагонист не уменьшает основной внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. Термин «обратный агонист» относится к фрагменту, который связывается с эндогенной формой рецептора или конститутивно активированной формой рецептора и который ингибирует основной внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, ниже нормального основного уровня активности, что наблюдается в отсутствие агониста или частичного агониста.

[0025] Термин «алкогольная зависимость» определяется критериями, изложенными в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (DSM, самая последняя редакция, в настоящее время DSM-V) в США, или аналогичными критериями, изложенными в соответствующих общепринятых стандартах, таких как МКБ Всемирной организации здравоохранения (Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, последняя редакция, в настоящее время МКБ-10). Родственные термины и расстройства включают «злоупотребление алкоголем» и «зависимость от алкоголя» (используется в DSM-IV), «вредное употребление алкоголя» и «синдром алкогольной зависимости» (используется в МКБ-10) и алкоголизм.

[0026] Используемый в данном документе термин «антимикробный консервант» относится к фармацевтически приемлемому наполнителю с антимикробными свойствами, который добавляют в фармацевтическую композицию для поддержания микробиологической стабильности. Соединения действуют как консерванты и стабилизаторы.

[0027] Термин «заболевание», используемый в данном документе, предназначен для использования в целом как синоним и используется взаимозаменяемо с терминами «расстройство», «синдром» и «состояние» (а именно в отношении медицинского состояния), поскольку все они отражают ненормальное состояние тела человека или животного или одной из его частей, которое нарушает нормальное функционирование, обычно проявляется в отличительных признаках и симптомах, и приводит к уменьшению продолжительности или качества жизни человека или животного.

[0028] Термин «фармацевтическая композиция» используется в данном документе взаимозаменяемо с термином «фармацевтический состав» или просто «композиция» и обозначает активный фармацевтический ингредиент (то есть лекарственное вещество) в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

[0029] Используемый в данном документе термин «эквивалент» относится к массе опиоидного антагониста налтрексона и его фармацевтически приемлемых солей, которая эквимолярна определенной массе гидрохлорида налтрексона.

[0030] Используемый в данном документе термин «наполнитель» относится к природному или синтетическому веществу, составленному вместе с активным компонентом лекарственного средства, включенному с целью долгосрочной стабилизации, увеличения объема твердых составов или для придания терапевтического усиления активному компоненту в конечной лекарственной форме, такого как облегчение всасывания лекарственного средства, снижение вязкости или повышение растворимости.

[0031] Термин «терапевтически эффективная доза», как используется в данном документе, относится к дозе, которая эффективна для лечения заболевания, для уменьшения одного или нескольких наблюдаемых симптомов заболевания или для задержки начала или прогрессирования или смягчения симптомов более серьезного состояния, которое часто следует за состоянием, которое пациент испытывает в настоящее время. Терапевтически эффективная доза может, но не обязательно, полностью устранять все симптомы заболевания.

[0032] Термин «нуждающийся в лечении» и термин «нуждающийся в этом» при обращении к лечению используются взаимозаменяемо и относятся к суждению, сделанному специалистом по уходу за больными (например, врачом, медсестрой, практикующей медсестрой), что субъект получит пользу от лечения.

[0033] Как используется в данном документе, два варианта реализации являются «взаимоисключающими», когда один определяется как нечто отличное от другого. Например, вариант реализации, в котором количество гидрохлорида налтрексона указано как 4 мг, является взаимоисключающим с вариантом реализации, в котором количество гидрохлорида налтрексона указано как 2 мг. Однако вариант реализации, в котором количество гидрохлорида налтрексона указано как 4 мг, не является взаимоисключающим с вариантом реализации, в котором менее чем приблизительно 10% указанной фармацевтической композиции покидает полость носа через дренаж в носоглотку или наружу.

[0034] Используемый в данном документе термин «налоксон» относится к соединению следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Регистрационный номер CAS (химической реферативной службы) для налоксона представляет собой 465-65-6. Другие названия для налоксона включают: 17-аллил-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он; (-)-17-аллил-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он; 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17- (2-пропенил)морфинан-6-он; и (-)-12-аллил-7,7а, 8,9-тетрагидро-3,7а-дигидрокси-4аН-8,9с-иминоэтанофенантро [4,5-bcd] фуран-5(6Н)-он. Налоксона гидрохлорид может быть безводным (CAS рег. № 357-08-4), а также образует дигидрат (CAS № 51481-60-8). Он продавался под различными торговыми марками, включая Наркан®, Налон®, Налоссон®, Налоксона®, Налоксон®, Нарканти® и Наркон® (Narcan®, Nalone®, Nalossone®, Naloxona®, Naloxonum®, Narcanti®, and Narcon®).

[0035] Используемый в данном документе термин «налтрексон» относится к соединению следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Регистрационный номер CAS для налтрексона представляет собой 16590-41-3. Другие названия для налтрексона включают: 17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он; (5α)-17- (циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-он; и (1S,5R,13R,17S)-4-(циклопропилметил)-10,17-дигидрокси-12-окса-4-азапентацикло[9.6.1.01,13.05,17.07,18]октадека-7(18),8,10-триен-14-он. Налтрексона гидрохлорид (Рег. CAS № 16676-29-2) продается под торговыми марками Антаксон®, Депад®, Налорекс®, Ревиа®, Трексан®, Вивитрекс® и Вивитрол® (Antaxone®, Depade®, Nalorex®, Revia®, Trexan®, Vivitrex®, and Vivitrol®).

[0036] Используемый в данном документе термин «метилналтрексон» относится к фармацевтически приемлемой соли, содержащей катион (5α)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-17-метил-4,5-эпоксиморфинанина-17-иума-6-он, соединению следующей структуры:

где X^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион. Метилналтрексона бромид (Рег CAS № 75232-52-7) продается под торговым названием Релистор® ( Relistor®).

[0037] Используемый в данном документе термин «налмефен» относится к 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диолу, соединению следующей структуры:

Нальмефен гидрохлорид (CAS Рег. № 58895-64-0) продается под торговыми названиями Налметрен®, Червен®, Ревекс®, Артрен® и Инкистен® (Nalmetrene®, Cervene®, Revex®, Arthrene®, and Incystene®).

[0038] Используемый в данном документе термин «носовое отверстие» является синонимом термина «ноздря».

[0039] Термин «опиоидный антагонист» включает, помимо налтрексона и его фармацевтически приемлемых солей: налоксон, метилналтрексон и налмефен, и их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налтрексона гидрохлорид. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налтрексона гидрохлорид дигидрат. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налтрексона гидрохлорид. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налоксон. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой метилналтрексона бромид. В некоторых вариантах реализации, назальное введение осуществляется с использованием устройства, описанного в данном документе.

[0040] Используемый в данном документе термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей по меньшей мере один активный компонент; включая, но не ограничиваясь этим, соли, сольваты и гидраты опиоидного антагониста налтрексона, благодаря чему композицию можно использовать для достижения определенного эффективного результата у млекопитающего (например, без ограничения, у человека).

[0041] Используемый в данном документе термин «субъект» предназначен для обозначения синонима «пациент» и относится к любому млекопитающему (предпочтительно человеку), страдающему состоянием, которое может быть улучшено при лечении терапевтически эффективным количеством опиоидного антагониста налтрексона.

[0042] Используемый в данном документе термин «регулятор тоничности» относится к соединению, которое модифицирует осмоляльность препарата, например, чтобы сделать его изотоническим. Регуляторы тоничности включают декстрозу, лактозу, натрия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид, сорбит, сахарозу, маннит, трегалозу, рафинозу, полиэтиленгликоль, гидроксиэтилкрахмал, глицин и тому подобное.

[0043] Используемый в данном документе термин «AUC» относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени. Используемый в данном документе термин «AUC_0-t» относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени t=0 до последней измеряемой концентрации. Используемый в данном документе термин «AUC_0-∞» относится к площади под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени, экстраполированной на ∞. Используемый в данном документе термин «AUC_0-t/D» относится к AUC_0-t, нормализованной до 0,4 мг ВМ (внутримышечного) налтрексона. Используемый в данном документе термин «AUC_0-∞/D» относится к AUC_0-∞, нормализованной до 0,4 мг ВМ налтрексона.

[0044] Используемый в данном документе термин «биодоступность (F)» относится к фракции дозы лекарственного средства, которая абсорбируется из места его введения и достигает в неизмененной форме системного кровотока. Используемый в данном документе термин «абсолютная биодоступность» используется, когда фракция абсорбированного лекарственного средства связана с его ВВ (внутривенной) биодоступностью. Ее можно рассчитать по следующей формуле:

[0045] Термин относительная биодоступность (F_rel) используется для сравнения двух разных внесосудистых путей введения лекарственного средства и может быть рассчитан с использованием следующей формулы:

[0046] Используемый в данном документе термин «клиренс (CL)» относится к скорости, с которой выделяется лекарственное средство, деленной на его концентрацию в плазме, получая объем плазмы, из которого лекарственное средство полностью удаляется за единицу времени. CL равен константе скорости выведения (λ), умноженной на объем распределения (V_d), где «V_d» представляет собой объем жидкости, который необходим для удержания количества лекарства, присутствующего в организме, в той же концентрации, что и в плазме. Используемый в данном документе термин «наблюдаемый клиренс (CL/F)» относится к клиренсу, который не учитывает биодоступность лекарственного средства. Это отношение дозы к AUC.

[0047] Используемый в данном документе термин «C_max» относится к максимальной наблюдаемой концентрации в плазме. Используемый в данном документе термин «C_max/D» относится к C_max, нормализованной относительно 0,4 мг ВМ налтрексона.

[0048] Используемый в данном документе термин «t_1/2» или «период полувыведения» относится к количеству времени, необходимого для выведения половины лекарственного средства из организма, или времени, необходимого для снижения концентрации лекарственного средства наполовину.

[0049] Используемый в данном документе термин «коэффициент вариации (КВ)» относится к отношению стандартного отклонения выборки к среднему значению выборки. Он часто выражается в процентах.

[0050] Используемый в данном документе термин «доверительный интервал» относится к диапазону значений, который будет включать истинное среднее значение параметра в определенный процент времени.

[0051] Используемый в данном документе термин «константа скорости выведения (λ)» относится к скорости выведения фракций (долей) лекарственного средства из организма. Эта скорость постоянна в кинетике первого порядка и не зависит от концентрации препарата в организме. λ представляет собой наклон линии концентрации плазмы по времени (в логарифмическом масштабе y). Используемый в данном документе термин «λ_z» относится к константе скорости удаления терминальной фазы, где «терминальная фаза» кривой зависимости концентрации лекарства в плазме от времени представляет собой прямую линию при нанесении на полулогарифмический график. Терминальную фазу часто называют «фазой выведения», поскольку основным механизмом снижения концентрации лекарственного средства в течение терминальной фазы является выведение лекарственного средства из организма. Отличительной особенностью терминальной фазы выведения является то, что относительная пропорция лекарственного средства в плазме и периферических объемах распределения остается постоянной. Во время этой «терминальной фазы» лекарство возвращается из быстрых и медленных объемов распределения в плазму и постоянно удаляется из плазмы путем метаболизма или почечной экскреции.

Опиоидные антагонисты

[0052] Антагонисты опиоидных рецепторов являются общепризнанным классом химических агентов. Они подробно описаны в научной и патентной литературе. Налтрексон и его активный метаболит 6β-налтрексол являются антагонистами опиоидов без агонистических свойств в отношении μ-опиоидного рецептора (MOR), κ-опиоидного рецептора (KOR) и δ-опиоидного рецептора (DOR). Налтрексон действует путем обратимого блокирования опиоидных рецепторов, тем самым ослабляя действие опиоидов. Механизм его действия при алкогольной зависимости до конца не изучен, но, не ограничиваясь теорией, налтрексон, вероятно, модулирует дофаминергический мезолимбический путь (один из основных центров анализа риска-выгоды в мозге и центр третичного удовольствия), который, как полагают, представляет собой главный центр выгоды, связанный с зависимостью, который, как полагают, активируют все основные наркотики. Механизм действия может быть антагонизмом к эндогенным опиатам, таким как тетрагидропапаверолин, производство которого увеличивается в присутствии алкоголя.

[0053] Налтрексон коммерчески доступен в виде гидрохлоридной соли. Налтрексона гидрохлорид (17-(циклопропилметил) -4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он) используется для предотвращения эйфоригенных эффектов при лечении пациентов, зависимых от опиоидов. Он заметно блокирует физическую зависимость от внутривенно вводимых опиоидов и обуславливает воздержание от опиоидной зависимости, но у пациента не развивается толерантность или зависимость к налтрексону. Налтрексон также эффективен в снижении тяги к алкоголю при лечении алкоголизма, особенно в сочетании с психосоциальной терапией.

[0054] Когда налтрексона гидрохлорид вводят интраназально, а не перорально, биодоступность значительно выше. При пероральном введении, несмотря на то, что налтрексон почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, он подвергается быстрому и интенсивному пресистемному метаболизму до 6-β-налтрексола. В результате количество налтрексона, достигающего системного кровотока, ограничено. Сообщалось, что пероральная биодоступность налтрексона составляет всего 5%. Gonzalez and Brogden, Drugs 35:192-213, 1988. Исследования, представленные в данном документе, показали, что пероральная биодоступность налтрексона также была низкой, около 9%.

[0055] В данном документе предлагаются способы лечения, использующие назальную доставку фармацевтической композиции пациенту, включающие терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста налтрексона. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество эквивалентно от около 1 до около 16 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество эквивалентно около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15 или около 16 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество эквивалентно около 4 мг налтрексона гидрохлорида. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налтрексона гидрохлорид. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой безводный налтрексона гидрохлорид. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налтрексона гидрохлорид дигидрат.

[0056] Хотя многие из вариантов реализации фармацевтических композиций, описанных в данном документе, будут указаны и приведены в качестве примера с налтрексоном, другие опиоидные антагонисты могут быть адаптированы для назальной доставки на основе положений описания изобретения. В сущности, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что из приведенных в данном документе положений следует, что описанные в данном документе устройства и фармацевтические композиции могут подходить для других опиоидных антагонистов. Антагонисты опиоидных рецепторов, описанные в данном документе, включают антагонисты μ-опиоидных, к-опиоидных и δ-опиоидных рецепторов. Примеры полезных антагонистов опиоидных рецепторов включают налтрексон, налоксон, метилналтрексон и налмефен. Другие полезные антагонисты опиоидных рецепторов известны в данной области техники (например, патент США № 4987136).

Фармацевтические композиции

[0057] Также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие опиоидный антагонист налтрексон. В некоторых вариантах реализации, фармацевтические композиции содержат опиоидный антагонист налтрексон и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель (носители) должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими компонентами препарата и не должен быть чрезмерно вредным для реципиента. Некоторые варианты реализации данного изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание опиоидного антагониста налтрексона и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции направляются непосредственно в полость носа с использованием устройств, описанных в данном документе. В случае распыляемого раствора, это может быть достигнуто, например, с помощью дозирующего распылительного насоса.

[0058] Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или водно-пропиленгликолевые растворы. Дополнительные компоненты в жидких композициях могут включать: противомикробные консерванты, такие как бензалконий хлорид, метилпарабен, бензоат натрия, бензойная кислота, фенилэтиловый спирт и тому подобное, и их смеси; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 NF, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (4) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитат, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарат, полиоксиэтилен (5) сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитантриолеат, полиоксиэтилен 20-сорбитанмоноизостеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантрилаурат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат и тому подобное и их смеси; регулятор тоничности, такой как: декстроза, лактоза, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сорбит, сахароза, маннит, трегалоза, рафиноза, полиэтиленгликоль, гидроксиэтилкрахмал, глицин и тому подобное и их смеси; и суспендирующее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза NF, полиакриловая кислота, силикат магния и алюминия, ксантановая камедь и тому подобное, и их смеси.

[0059] Предпочтительно, когда опиоидный антагонист вводят интраназально до употребления алкоголя для лечения АЗ, опиоидный антагонист абсорбируется быстро, то есть в течение от около пятнадцати до около тридцати минут и/или накапливается по времени до максимальной концентрации в плазме (T_max), равному примерно от около 25 до около 40 минут. Например, в некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист абсорбируется в течение первых 15 минут после введения, и время до максимальной концентрации в плазме (T_max) составляет 25 минут или менее. В альтернативном варианте, опиоидный антагонист абсорбируется в течение первых 30 минут после введения, и T_max составляет 40 минут или менее.

[0060] Использование усилителей абсорбции, таких как алкилсахариды, циклодекстрины и хитозаны, может увеличить скорость абсорбции налтрексона и уменьшить T_max. Такие усилители абсорбции обычно действуют, влияя на два основных механизма назальной абсорбции: параклеточный транспорт через открытие плотных контактов между клетками и трансклеточный транспорт или трансцитоз через клетки посредством переноса везикул.

[0061] Например, Intravail® представляет собой алкил-сахарид 1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозид (иначе называемый лаурил-β-D-мальтопиранозид, додецил мальтопиранозид, додецил мальтозид и DDM; C₂₄H₄₆Q₁₁). Алкилсахариды используются в коммерческих продуктах питания и средствах личной гигиены и были определены как вещества, признанные полностью безвредными (GRAS) для пищевых применений. Они являются нераздражающими усилителями абсорбции через слизистую оболочку, которые не имеют запаха, вкуса, нетоксичны, не мутагенны и не сенсибилизируют в тесте Дрейза вплоть до концентрации 25%. Алкилсахариды увеличивают абсорбцию за счет увеличения параклеточной проницаемости, о чем свидетельствует снижение трансэпителиального электрического сопротивления; они также могут усиливать трансцитоз. Эффект непродолжительный. Другие алкилсахариды включают тетрадецил мальтозид (TDM) и додеканоат сахарозы.

[0062] В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит от около 0,05% до около 2,5% Intravail®. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит от около 0,1% до около 0,5% Intravail®. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит от около 0,15% до около 0,35% Intravail®. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит от около 0,15% до около 0,2% Intravail®. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит около 0,18% Intravail®. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит от около 0,2% до около 0,3% Intravail®. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит около 0,25% Intravail®.

[0063] Когда 0,18% Intravail® добавляли к интраназальной композиции суматриптана, максимальная концентрация в плазме увеличивалась почти в четыре раза по сравнению с назальным спреем Имитрекс, а T_max снижалось с 1-2 часов до 8-10 минут. Суммарное воздействие, измеренное по площади под кривой концентрация-время (AUC), увеличилось на 32%. Интраназальная композиция налтрексона потенциально может быть использована для лечения АЗ без использования игл или как композиция с пролонгированным высвобождением. Включение Intravail® может улучшить фармакокинетические параметры в некоторых применениях.

[0064] Некоторые наполнители, улучшающие абсорбцию, могут изменять параклеточные и/или трансклеточные пути, другие могут увеличивать время пребывания в полости носа или предотвращать метаболические изменения. Без усилителя абсорбции предел молекулярной массы для назальной абсорбции составляет около 1 кДа, в то время как введение лекарств в сочетании с усилителями абсорбции может позволить поглощение молекул от 1-30 кДа. Однако интраназальное введение большинства усилителей абсорбции может вызвать повреждение слизистой оболочки носа. Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014.

[0065] Примеры усилителей абсорбции включают апротинин, бензалкония хлорид, бензиловый спирт, каприновую кислоту, церамиды, цетилпиридиния хлорид, хитозан, циклодекстрины, дезоксихолевую кислоту, деканоилкарнитин, додецилмалтозид, ЭДТА, гликохолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, гликофурол, гликозилированные сфингозины, глицирретиновые кислоты, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, лаурет-9, лауриновую кислоту, лауроил-карнитин, лаурил сульфат, лизофосфатидилхолин, ментол, полоксамер 407, полоксамер F68, поли-L-аргинин, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, полисорбат 80, пропиленгликоль, сапонин квиллайи, салициловую кислоту, β-ситостерол-β-D-глюкозид, кокоат сахарозы, таурохолевую кислоту, тауродезоксихолевую кислоту, тауродигидрофузидовую кислоту и тетрадецил мальтозид.

[0066] Описанный в данном документе опиоидный антагонист налтрексон может быть включен в состав фармацевтических композиций с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо упомянутых в данном документе, известны в данной области техники.

[0067] Описанный в данном документе опиоидный антагонист налтрексон, может необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппурическую, бромистоводородную, соляную, изетиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфокислоту и тому подобное, например фармацевтически приемлемые соли, перечисленные Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве прямых продуктов синтеза соединений. В альтернативном варианте, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль может быть выделена путем выпаривания растворителя или иного разделения соли и растворителя. Описанный в данном документе опиоидный антагонист налтрексон может образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, используя способы, известные специалисту в данной области техники.

[0068] Соответственно, в данном документе предоставлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие налтрексон. В некоторых вариантах реализации, композиция представляет собой водный раствор. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит на дозу в виде водного раствора в диапазоне от около 25 до около 200 мкл. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит на дозу в виде водного раствора в диапазоне от около 50 до около 200 мкл. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит на дозу не более чем около 140 мкл. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит на дозу не более чем около 100 мкл.

[0069] В некоторых вариантах реализации, композиция содержит от около 1% (масса/объем) до около 16% (масса/объем) опиоидного антагониста налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 12% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 10% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 8% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит от около 2% (масса/объем) до около 4% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 1% (масса/объем), около 2% (масса/объем), около 3% (масса/объем), около 4% (масса/объем), около 5% (масса/объем), около 6% (масса/объем), около 7% (масса/объем) или около 8% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 1% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 2% (масса/объем) налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 4% (масса/объем) налтрексона.

[0070] В некоторых вариантах реализации, композиция содержит опиоидный антагонист налтрексон в диапазоне от около 1 до около 16 мг. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит налтрексон в диапазоне от около 2 до около 12 мг. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит налтрексон в диапазоне от около 2 до около 10 мг. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит налтрексон в диапазоне от около 2 до около 8 мг. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит налтрексон в диапазоне от около 2 до около 4 мг. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 1 мг, около 2 мг, около 3 мг, около 4 мг, около 5 мг, около 6 мг, около 7 мг или около 8 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 1 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 2 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, композиция содержит около 4 мг налтрексона.

[0071] В некоторых вариантах реализации, в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом не более чем около 140 мкл:

налтрексон в диапазоне от около 2 до около 16 мг; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

[0072] В некоторых вариантах реализации, в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе не более чем около 140 мкл:

налтрексон в диапазоне от около 2% (масса/объем) до около 16% (масса/объем); и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем).

[0073] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

[0074] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2% (масса/объем) или около 4% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем).

[0075] В некоторых вариантах реализации, изотоническое средство представляет собой натрия хлорид.

[0076] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида; и

около 0,74 мг натрия хлорида.

[0077] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида; и

около 0,74 мг натрия хлорида.

[0078] В некоторых вариантах реализации, представленные в данном документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор объемом не более чем около 100 мкл.

[0079] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг или около 4% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 2 мг или около 2% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, налтрексона гидрохлорид предлагается в виде налтрексона гидрохлорид дигидрата.

[0080] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция дополнительно содержит усилитель абсорбции. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции в диапазоне от около 0,005% до около 2,5%. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции в диапазоне от около 0,05% до около 2,5%. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции в диапазоне от около 0,1% до около 0,5%. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции около 0,25%. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции около 0,18%. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой алкилсахарид. В некоторых вариантах реализации, алкилсахарид выбран из додецил мальтозида, тетрадецил мальтозида (TDM) и додеканоата сахарозы. В некоторых вариантах реализации, алкилсахаридом является Intravail^® (додецил мальтозид). В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции в диапазоне от около 0,005% до около 0,05%. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции в диапазоне от около 0,005% до около 0,015%. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит усилитель абсорбции около 0,01%. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой бензалкония хлорид.

[0081] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция дополнительно содержит изотоническое средство.

[0082] В некоторых вариантах реализации, в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом не более чем около 140 мкл:

налтрексона в диапазоне от около 2 мг до около 16 мг;

усилитель абсорбции от около 0,05 до около 2,5 мг; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

[0083] В некоторых вариантах реализации, в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом не более чем около 140 мкл:

налтрексона в диапазоне от около 2% (масса/объем) до около 16% (масса/объем);

усилитель абсорбции от около 0,05% (масса/объем) до около 2,5% (масса/объем); и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем).

[0084] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,05 до около 2,5 мг усилителя абсорбции; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

[0085] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2% (масса/объем) или около 4% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,05% (масса/объем) до около 2,5% (масса/объем) усилителя абсорбции; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем).

[0086] В некоторых вариантах реализации, представленные в данном документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор объемом не более чем около 100 мкл.

[0087] В некоторых вариантах реализации, в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом не более чем около 140 мкл:

налтрексона в диапазоне от около 2 мг до около 16 мг;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг усилителя абсорбции; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

[0088] В некоторых вариантах реализации, в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом не более чем около 140 мкл:

налтрексона в диапазоне от около 2% (масса/объем) до около 16% (масса/объем);

от около 0,005% (масса/объем) до около 0,015% (масса/объем) усилителя абсорбции; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем).

[0089] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,005 мг до около 0,015 мг усилителя абсорбции; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

[0090] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2% (масса/объем) или около 4% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

от около 0,005% (масса/объем) до около 0,015% (масса/объем) усилителя абсорбции; и

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2% (масса/объем) до около 1,2% (масса/объем).

[0091] В некоторых вариантах реализации, представленные в данном документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор объемом не более чем около 100 мкл.

[0092] В некоторых вариантах реализации, изотоническое средство представляет собой натрия хлорид.

[0093] В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой Intravail® (додецил мальтозид).

[0094] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида;

около 0,25 мг Intravail® (додецил мальтозида); и

около 0,74 мг натрия хлорида.

[0095] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида;

около 0,25 мг Intravail® (додецил мальтозида); и

около 0,74 мг натрия хлорида.

[0096] В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой бензалкония хлорид.

[0097] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида;

около 0,01 мг бензалкония хлорида; и

около 0,74 мг натрия хлорида.

[0098] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида;

около 0,01 мг бензалкония хлорида; и

около 0,74 мг натрия хлорида.

[0099] В некоторых вариантах реализации, представленные в данном документе фармацевтические композиции, указанные выше, содержат водный раствор объемом не более чем около 100 мкл.

[00100] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг или около 4% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 2 мг или около 2% (масса/объем) налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, налтрексона гидрохлорид предлагается в виде налтрексона гидрохлорид дигидрата.

[00101] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция дополнительно содержит соединение, которое представляет собой консервант и/или поверхностно-активное вещество.

[00102] В некоторых вариантах реализации, консервант и/или поверхностно-активное вещество выбирают из бензалкония хлорида, метилпарабена, бензоата натрия, бензойной кислоты, фенилэтилового спирта и тому подобного и их смесей; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 NF, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (4) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитат, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарат, полиоксиэтилен (5) сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилена 20 сорбитантриолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноизостеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантрилаурат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат и тому подобное и их смеси.

[00103] В некоторых вариантах реализации, композиция дополнительно содержит стабилизирующее средство.

[00104] В некоторых вариантах реализации, стабилизирующее средство представляет собой динатрия эдетат (ЭДТА).

[00105] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом не более чем около 200 мкл:

налтрексон в диапазоне от около 2 мг до около 16 мг;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

необязательно, соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг до около 0,015 мг;

необязательно, усилитель абсорбции в диапазоне от около 0,005% до около 2,5%;

необязательно, стабилизирующее средство в диапазоне от около 0,1 мг до около 0,5 мг; и

количество кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00106] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

налтрексон в диапазоне от около 2 мг до около 16 мг;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг.

соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг и до около 0,015 мг;

соединение, которое представляет собой усилитель абсорбции, в диапазоне от около 0,005 и до около 0,70 мг;

стабилизирующее средство в диапазоне от около 0,1 мг до около 0,5 мг; и

количество кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00107] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг;

соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг и до около 0,015 мг;

соединение, которое представляет собой усилитель абсорбции, в диапазоне от около 0,005 и до около 0,70 мг;

стабилизирующее средство в диапазоне от около 0,1 мг до около 0,5 мг;

количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00108] В некоторых вариантах реализации, изотоническое средство представляет собой натрия хлорид. В некоторых вариантах реализации, консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество представляет собой бензалкония хлорид. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции выбран из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хитозана, циклодекстринов, дезоксихолевой кислоты, додецил малтозида, гликохолевой кислоты, лаурета-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой Intravail®. В некоторых вариантах реализации, стабилизирующее средство представляет собой эдетат динатрия. В некоторых вариантах реализации, кислота представляет собой соляную кислоту.

[00109] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

около 0,74 мг натрия хлорида;

около 0,01 мг бензалкония хлорида;

около 0,25 мг Intravail® (додецил мальтозида);

около 0,2 мг эдетата динатрия; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00110] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

около 0,74 мг натрия хлорида;

около 0,01 мг бензалкония хлорида;

около 0,2 мг эдетата динатрия; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00111] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг или около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

около 0,74 мг натрия хлорида;

около 0,25 мг Intravail® (додецил мальтозида);

около 0,2 мг эдетата динатрия; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00112] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит налтрексона гидрохлорида или его гидрата в диапазоне от около 2,5 мг до около 8 мг. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 2 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 2,5 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата.

[00113] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом около 100 мкл:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг;

соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг и до около 0,015 мг;

соединение, которое представляет собой усилитель абсорбции, в диапазоне от около 0,00 и до около 0,50 мг;

стабилизирующее средство, в диапазоне от около 0,1 мг и до около 0,5 мг; и

количество кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00114] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом около 100 мкл:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг;

необязательно, соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг до около 0,015 мг;

соединение, которое представляет собой усилитель абсорбции, в диапазоне от около 0,005 и до около 0,50 мг;

необязательно, стабилизирующее средство в диапазоне от около 0,1 мг до около 0,5 мг; и

количество кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00115] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом около 100 мкл:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг;

соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг и до около 0,015 мг;

соединение, которое представляет собой усилитель абсорбции, в диапазоне от около 0,05 и до около 0,50 мг,;

стабилизирующее средство, в диапазоне от около 0,1 мг и до около 0,5 мг; и

количество кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00116] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 4 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

около 0,74 мг натрия хлорида;

около 0,01 мг бензалкония хлорида;

около 0,18 мг Intravail® (додецил мальтозида);

около 0,2 мг эдетата динатрия; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00117] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции для интраназального введения, содержащие в водном растворе объемом около 100 мкл:

около 2 мг налтрексона гидрохлорида или его гидрата;

изотоническое средство в диапазоне от около 0,2 мг до около 1,2 мг;

соединение, которое представляет собой консервант и/или катионное поверхностно-активное вещество, в диапазоне от около 0,005 мг и до около 0,015 мг;

соединение, которое представляет собой усилитель абсорбции, в диапазоне от около 0,00 и до около 0,50 мг;

стабилизирующее средство, в диапазоне от около 0,1 мг и до около 0,5 мг; и

количество кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00118] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит:

около 2 мг налтрексона гидрохлорид дигидрата;

около 0,74 мг натрия хлорида;

около 0,01 мг бензалкония хлорида;

около 0,18 мг Intravail® (додецил мальтозида);

около 0,2 мг эдетата динатрия; и

количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5.

[00119] В некоторых вариантах реализации, указанный опиоидный антагонист выбран из налтрексона, налоксона и налмефена. В некоторых вариантах реализации, указанный опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налтрексона или его гидрат. В некоторых вариантах реализации, указанный опиоидный антагонист представляет собой налтрексона гидрохлорид дигидрат. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой метилналтрексона бромид. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налоксон. В некоторых вариантах реализации, опиоидный антагонист представляет собой налмефена гидрохлорид.

[00120] В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество содержит от около 2 до около 16 мг налтрексона. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит количество эквивалентное около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15 или около 16 мг налтрексона гидрохлорида. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит количество, эквивалентное от около 4 мг до около 8 мг гидрохлорида налоксона. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция содержит количество, эквивалентное около 16 мг гидрохлорида налоксона.

[00121] В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая композиция находится в водном растворе объемом около 100 мкл.

[00122] В некоторых вариантах реализации, непосредственно после назальной доставки указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, менее чем около 10% указанной фармацевтической композиции покидает носовую полость через пути в носоглотку или наружу.

Устройства и наборы для назальной доставки лекарств

[00123] Также предлагаются фармацевтические композиции в устройстве, предназначенном для назальной доставки субъекту, страдающему АЗ, содержащие терапевтически эффективное количество опиоидного антагониста налтрексона и его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах реализации, устройство предварительно заполнено. В некоторых вариантах реализации, устройство может быть заполнено перед использованием. В некоторых вариантах реализации, устройство может приводиться в действие одной рукой.

[00124] Назальная доставка считается перспективным путем для системной доставки лекарств, особенно когда требуется быстрое всасывание и эффект. Кроме того, назальная доставка может помочь в решении проблем, связанных с неприятным вкусом, плохой биодоступностью, медленным всасыванием, деградацией лекарств, нежелательными явлениями (НЯ) в желудочно-кишечном тракте, и позволяет избежать пресистемного метаболизма и печеночной токсичности, связанных с длительным пероральным приемом налтрексона.

[00125] Жидкие назальные составы представляют собой главным образом водные растворы, но также могут доставляться суспензии и эмульсии.

[00126] Некоторые службы скорой медицинской помощи (СМП) разработали систему с использованием существующих способов утвержденного лекарственного средства и существующего медицинского устройства для интраназального введения опиоидного антагониста налоксона, хотя и без одобрения FDA. Действия осуществляются путем использования инъецируемой композиции (1 мг/мл) и вводится 1 мл в носовое отверстие посредством поставляемого назального устройства атомизатора/небулайзера. Система комбинирует одобренный FDA продукт для инъекций налоксон (с наконечником Люэра, без игл) с продаваемым медицинским устройством, называемым Mucosal Atomization Device (устройством для мукозального распыления) (MAD ™ Nasal, Wolfe Tory Medical, Inc.). Это мероприятие согласуется с Законом США о безопасности и недопущении использования игл (публичный закон 106-430) (U.S. Needlestick Safety and Prevention Act (Public Law 106-430). Учреждения СМП признают ограничения этой системы, одним из ограничений является то, что она не имеется в собранном виде и готовом к использованию виде. Хотя этот способ введения, по-видимому, эффективен при реверсии из наркоза, препарат не концентрируется для удержания в полости носа. Объем доставки 1 мл на носовое отверстие, представляет собой большее количество, чем обычно используется для интраназального введения лекарств. Следовательно, происходит потеря лекарственного средства из полости носа либо по путям в носоглотку либо наружу из полости носа. Устройства, описанные в данном документе, представляют собой улучшенные готовые к употреблению изделия, специально оптимизированные, концентрированные и составленные для назальной доставки.

[00127] До момента появления назальных средств доставки на рынке доминировали дозирующие распылители. Распылители обычно доставляют 100 мкл (или другие объемы в диапазоне 25-200 мкл и более) на распыление, и они предусматривают высокую воспроизводимость испускаемой дозы и геометрии струи в тестах in vitro.

[00128] Примеры стандартных дозирующих распылительных насосов включают насосы, предлагаемые Aptar Pharma, Inc., такие как многоразовые назальные распылительные устройства с «классической технологической платформой». Такие устройства содержат резервуар, который содержит несколько доз состава назального спрея (например, 50, 100, 150, 200, 60 или 120 доз), крышку (например, винт, обжим или защелки) и пусковой механизм, который доставляет от 45 до 1000 мкл (например, 50, 100, 140, 150 или 200 мкл) жидкости на одно нажатие для включения одной дозы. Пусковой механизм может быть сконструирован для подсчета доз, доставки гелевых составов, доставки в перевернутом виде т.д.

[00129] В традиционных системах распылительных насосов антимикробные консерванты обычно требуются для поддержания микробиологической стабильности в жидких составах. Однако также доступны системы без консервантов, например, усовершенствованная система без консервантов (APF) от Aptar, которая вентилируется, содержит фильтрующую мембрану для потока воздуха, которая предотвращает загрязнение, имеет неметаллическую систему циркуляции жидкости для окисляющих составов и может использоваться при любом размещении. Дополнительные устройства для назального распыления от Aptar и другие оптимизированы с помощью распыляющих наконечников, которые предотвращают засорение (полезно для высоковязких и высоколетучих составов), пусковые механизмы, которые не требуют повторного заполнения после длительных периодов использования и т.д.

[00130] Размер частиц и геометрия струи могут варьироваться в определенных пределах и зависеть от свойств насоса, состава, отверстия пускового механизма и приложенной силы. Распределение капель назального спрея по размерам является критическим параметром, поскольку оно существенно влияет на оседание лекарственного средства in vivo в полости носа. На размер капли влияют параметры нажатия на устройство и состав. Распространенный средний размер капель должен иметь диапазон от около 30 до около 100 мкм. Если капли слишком велики (> около 120 мкм), оседание происходит в основном в передних частях носа, а если капли слишком малы (<около 10 мкм), они могут вдыхаться и достигать легких, чего следует избегать из-за соображений безопасности. Будучи поверхностно-активным веществом, бензалкония хлорид может влиять на поверхностное натяжение капель из струи доставляемого назального спрея, создавая сферические или практически сферические частицы, имеющие узкое распределение капель по размерам (РКР), а также вязкость жидкой композиции.

[00131] Геометрия струи, размер капель и РКР доставленного потока после распыления могут быть измерены в определенных экспериментальных и инструментальных условиях с помощью соответствующих и проверенных и/или откалиброванных аналитических процедур, известных в данной области техники. К ним относятся системы фотографирования, лазерной дифракции и импакторные системы (каскадный импактор, NGI (импактор нового поколения)). Геометрия струи, размер капель и РКР могут влиять на фармакокинетические результаты, такие как C_max, T_max и пропорциональность линейной дозы.

[00132] Распределение размера капель можно контролировать в обозначениях диапазонов для D10, D50, D90, диапазона [(D90-D10)/D50] и процентного содержания капель менее чем 10 мм. В некоторых вариантах реализации, состав будет иметь узкое РКР. В некоторых вариантах реализации, состав будет иметь D(v, 50) 30-70 мкм и D(v,90) <100 мкм.

[00133] В некоторых вариантах реализации, процент капель менее чем 10 мкм будет меньше чем 10%. В некоторых вариантах реализации, процент капель менее чем 10 мкм будет меньше чем 5%. В некоторых вариантах реализации, процент капель менее чем 10 мкм будет меньше чем 2%. В некоторых вариантах реализации, процент капель менее чем 10 мкм будет меньше чем 1%.

[00134] В некоторых вариантах реализации, состав при дозировании путем приведения в действие устройства будет давать однородный дугообразный поток с коэффициентом овальности, близким к 1. Коэффициент овальности рассчитывается как отношение максимального диаметра (D_max) и минимального диаметра (D_min) характера распыления, взятого ортогонально направлению потока распыления (например, от «верха»). В некоторых вариантах реализации, коэффициент овальности составляет менее чем ± 2,0. В некоторых вариантах реализации, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,5. В некоторых вариантах реализации, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,3. В некоторых вариантах реализации, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,2. В некоторых вариантах реализации, коэффициент овальности составляет менее чем ± 1,1. В некоторых вариантах реализации, коэффициент овальности составляет около ± 1,0.

[00135] Описаны детали и механические принципы образования частиц для различных типов назальных аэрозольных устройств. Описание у Vidgren and Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29:157-77, 1998. Стандартные распылительные насосы заменяют выбрасываемую жидкость воздухом, поэтому для предотвращения загрязнения требуются консерванты. Тем не менее, благодаря исследованиям, предполагающим возможные негативные эффекты консервантов (например, раздражение слизистой оболочки носа), производители насосов разработали различные системы распыления, позволяющие избежать необходимости в консервантах. В этих системах используется складной пакет, подвижный поршень или сжатый газ для компенсации объема выбрасываемой жидкости (www.aptar.com и www.rexam.com). Растворы со складным пакетом и подвижным поршнем, уравновешующие объем выделяемой жидкости, дают дополнительное преимущество, заключающееся в том, что они могут быть выпущены в перевернутом состоянии, без риска всасывания воздуха в погружную трубку и не ставят под угрозу последующее распыление. Это может быть полезно для некоторых изделий, в случае, где пациенты прикованы к постели и где рекомендуется применение с опущенной головкой. Другой способ, используемый для предотвращения использования консервантов, заключается в том, что воздух, который заменяет выбрасываемую жидкость, фильтруется через асептический воздушный фильтр. Кроме того, некоторые системы имеют шаровой клапан на наконечнике для предотвращения загрязнения жидкости внутри наконечника аппликатора (www.aptar.com). Совсем недавно были разработаны насосы для бокового нажатия и введены для доставки флутиказон фуроата при симптоме сезонного и многолетнего аллергического ринита. Насос был разработан с более коротким наконечником, чтобы избежать контакта с чувствительными поверхностями слизистой оболочки. Доступны новые устройства, уменьшающие потребность в заполнении и повторном заполнении, а также насосы, включающие точечные характеристики давления для улучшения воспроизводимости дозы, счетчики доз и механизмы блокировки для улучшенного контроля и безопасности дозы (www.rexam.com и www.aptar.com).

[00136] Обычные, простые дозирующие распылительные насосы требуют заполнения и некоторой степени переполнения для поддержания соответствия дозы для обозначенного количества доз. Они хорошо подходят для ежедневного приема лекарств в течение длительного периода времени, но из-за процедуры заполнения и ограниченного контроля дозирования, если не выбрано специальное устройство, они меньше подходят для лекарств с узким терапевтическим окном, особенно если они не часто используется. Для дорогостоящих лекарств и вакцин, предназначенных для однократного введения или спорадического применения, и в тех случаях, когда особое значение имеет жесткий контроль дозы и состава, предпочтительны устройства для распыления однократной или двух доз (www.aptar.com). Простой вариант устройства для однократного распыления (MAD ™) предлагает LMA (LMA, Солт-Лейк-Сити, Юта, США; www.lmana.com). Насадка с распылительным наконечником устанавливается на стандартный шприц. Жидкое лекарственное средство, которое должно быть доставлено, сначала всасывается в шприц, а затем распылительный наконечник устанавливается на шприц. Это устройство использовалось в научных исследованиях для доставки, например, местного стероида у пациентов с хроническим риносинуситом и в исследовании вакцины. Предварительно заполненное устройство, базирующееся на том же принципе как при одной или двух доз (Accuspray ™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, Северная Каролина, США; www.bdpharma.com), используется для доставки вакцины против гриппа FluMist (www.flumist. com), одобреной как для взрослых, так и для детей на рынке США. Подобное устройство для двух доз поставлялось швейцарской компанией для доставки еще одной вакцины против гриппа десять лет назад.

[00137] Также доступны предварительно заполненные одно- и двухдозовые устройства, состоящие из резервуара, поршня и вихревой камеры (см., например, устройства UDS UnitDose и BDS BiDose от Aptar, ранее Pfeiffer). Спрей образуется, когда жидкость вытесняется через вихревую камеру. Эти устройства удерживаются между вторым и третьим пальцами с помощью большого пальца на пусковом механизме. Точечный механизм давления, встроенный в некоторые устройства, обеспечивает воспроизводимость силы срабатывания и характеристик испускаемой струи. В настоящее время продаются назальные лекарственные препараты для мигрени, такие как Имитрекс® (www.gsk.com) и Зомиг® (www.az.com; устройство для однократной дозы Pfeiffer/Aptar), вакцина против гриппа Flu-Mist (www.flumist.com; устройство для одноразового распыления Becton Dickinson), и интраназальный состав налоксона для экстренной помощи от передозировки опиоидов: Наркан Назал (Narcan Nasal®) (narcan.com; Adapt Pharma), поставляемые с этим типом устройства.

[00138] В некоторых вариантах реализации, 90% доверительный интервал для дозы, доставляемой за одно нажатие, составляет ± около 2%. В некоторых вариантах реализации, 95% доверительный интервал для дозы, доставляемой за одно нажатие, составляет ± около 2,5%.

[00139] Ранее, интраназальное введение лекарств в большом объеме, например, из шприцов, модифицированных до устройств подобных мукозальным атомизаторам, сталкивалось с трудностями из-за тенденции некоторых составов капельно вытекать из носового отверстия или в носоглотку. Соответственно, в определенных вариантах осуществления при назальной доставке указанной фармацевтической композиции указанному пациенту менее чем около 20% указанной фармацевтической композиции покидает носовую полость через дренаж в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах реализации, непосредственно после назальной доставки указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, менее чем около 10% указанной фармацевтической композиции покидает носовую полость через пути в носоглотку или наружу. В некоторых вариантах реализации, при назальной доставке указанной фармацевтической композиции указанному пациенту менее чем около 5% указанной фармацевтической композиции покидает носовую полость через пути в носоглотку или наружу.

[00140] Существующие конструкции систем упаковки/укупорки лекарственных средств спреев для ингаляций включают подачу как с предварительным дозированием так и дозированием, осуществляемым самим устройством, с использованием механической силы или усилияи/или энергии, полученной от воздействия пациента для производства распыленной струи. Системы подачи с предварительным дозированием содержат предварительно установленные дозы или фракционные дозы в единицах определенного типа (например, единичные или множественные блистеры или другие контейнеры), которые впоследствии вводятся в устройство во время изготовления или пациентом перед использованием. Типичные устройства-дозаторы имеют резервуар, содержащий состав, соответствующий многократным дозам, которые доставляются в виде определенного количества самим устройством при активации пациентом.

[00141] Новый назальный способ доставки лекарств, который можно адаптировать к любому типу способа диспергирования как жидкостей, так и порошков представляет собой технология breath-powered Bi-Directional™ (технология двойного направления, приводимая в действие дыханием). Эта концепция использует естественные функциональные аспекты верхних дыхательных путей, для обеспечения способа доставки, который может компенсировать многие из естественных ограничений традиционных назальных устройств. Устройства Breath-powered Bi-Directional™ состоят из ротового мундштука и уплотнительной насадки с оптимизированной формой усеченного конуса и удобной поверхностью, которая механически расширяет первую часть носового клапана. Пользователь вставляет уплотнительную насадку в одну ноздрю, пока она не сформирует плотный контакт с мягкой тканью носового отверстия, после чего она механически расширяет узкую щелевидную часть носового треугольного клапана. Затем пользователь выдыхает через прикрепленный ротовой мундштук. При выдохе в ротовой мундштук за счет сопротивления устройства мягкое небо (или велюр) автоматически принимает верхнее положение за счет положительного давления в ротоглотке, изолируя полость носа от остальной дыхательной системы. Этот механизм позволяет выпускать частицы жидкости или порошка в воздушный поток, который входит в одну ноздрю, полностью проходит вокруг носовой перегородки и выходит через противоположную ноздрю.

[00142] При стерильном заполнении, использование консервантов в предварительно заполненных устройствах не требуется, но требуется избыточное количества препарата, что приводит к образованию отработанной фракции, аналогичной дозированным распылителям с несколькими дозами. Чтобы испустить 100 мкл, наполняется объем 125 мкл в устройство (Pfeiffer/Aptar однодозовое устройство), используемое для интраназальных препаратов от мигрени Имитрекс (суматриптан) и Зомиг (золмитриптан), и около половины объема препарата для двухдозового применения. Стерильные лекарственные препараты могут быть получены с использованием асептической обработки или терминальной стерилизации. Терминальная стерилизация обычно включает наполнение и герметизацию контейнеров с продуктом в условиях высокого качества окружающей среды. Продукты заполняются и запечатываются в среде такого типа, чтобы минимизировать микробиологическое содержание и содержание частиц в обрабатываемом продукте и помочь обеспечить успешность последующего процесса стерилизации. В большинстве случаев продукт, контейнер и крышка имеют низкую бионагрузку, но они не стерильны. Продукт в своем конечном контейнере затем подвергается процессу стерилизации, например нагреванию или облучению. В асептическом процессе лекарственный продукт, контейнер и укупорочное средство сначала подвергаются способам стерилизации отдельно, в зависимости от ситуации, а затем объединяются. Поскольку не существует процесса стерилизации продукта в его конечном контейнере, очень важно, чтобы контейнеры были заполнены и запечатаны в чрезвычайно высококачественной среде. Асептическая обработка включает больше показателей, чем терминальная стерилизация. Перед асептической сборкой в конечный продукт отдельные части конечного продукта обычно подвергают различным процессам стерилизации. Например, стеклянные контейнеры подвергаются стерилизации сухим жаром; резиновые крышки подвергаются стерилизации паром; и жидкие лекарственные формы подвергаются фильтрации. Каждый из этих производственных процессов требует проверки и контроля.

Способы лечения

[00143] В данном документе предлагаются способы лечения алкогольной зависимости, и связанных с ней состояний, включающие интраназальное введение терапевтически эффективного количества налтрексона или его соли или гидрата.

Способ Синклера

[00144] Способ Синклера представляет собой способ лечения АЗ, в котором используется фармакологическое отвыкание - использование опиоидного антагониста, такого как налтрексон, чтобы обратить устойчивую привычку употребления алкоголя в обычную поведенческую модель. Эффект обращает тягу человека к алкоголю до состояния, предшествующего привыканию.

[00145] Способ заключается в приеме пероральной дозы налтрексона за 1, 2, 3 или около 4 часов до того, как пациент принимает алкоголь. Эта доза перорального налтрексона перед приемом внутрь нарушает поведение организма и цикл вознаграждения, в результате чего человек хочет пить меньше, а не больше. Что наиболее важно, исследования показали, что этот способ одинаково эффективен с лечением или без него, поэтому субъекты могут выбирать, либо комбинировать либо нет этот способ лечения с другими способами лечения, не оказывая отрицательного влияния на фактические физические результаты. Важно отметить, что в отличие от других одобренных в настоящее время лекарственных препаратов для лечения АЗ, способ Синклера предусматривает использование перорального налтрексона, в то время как человек продолжает обычное употребление алкоголя. В результате ожидается, что соблюдение протокола медикаментозного лечения будет намного выше, чем только отказ от употребления алкоголя.

[00146] Используя способ Синклера, отвыкание от АЗ может произойти в течение 6 месяцев. Однако сила действия перорального налтрексона ограничена малой эффективностью, очень низкой биодоступностью и высоким уровнем периферически селективного активного метаболита 6-β-налтрексола, а инъекционная форма налтрексона представляет собой очевидные трудности, связанные с применением игл, включая, например, необходимость введения практикующим врачом через регулярные запланированные промежутки времени. Таким образом, интраназальное введение налтрексона и использование усилителей абсорбции в предварительно заполненном одноразовом или многоразовом назальном распылительном насосе должно значительно улучшить результаты лечения АЗ. Интраназальный состав налтрексона быстро впитывается, обеспечивая быстрое начало действия и высокую биодоступность без использования игл.

[00147] Соответственно, в данном документе раскрыт способ лечения алкогольной зависимости, или связанного с ней состояния у субъекта, включающий введение субъекту интраназального препарата, содержащего терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли.

[00148] В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится до употребления алкоголя.

[00149] В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится за 1-2 часа до употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится примерно за 1 час до употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится за около 0,5-1 часа до употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится за 10-30 минут до употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится за 5-10 минут до употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится непосредственно перед употреблением алкоголя.

[00150] В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится одновременно в момент употребления алкоголя.

[00151] В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится сразу после употребления алкоголя. В некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция, содержащая налтрексон, вводится в течение часа после начала употребления алкоголя.

[00152] Ожидается, что, поскольку интраназальный налтрексон имеет быстрое всасывание через слизистую оболочку носа и быстрое появление в плазме, что подтверждается исследованиями, приведенными ниже, интраназальное введение позволит субъекту дозировать налтрексон гораздо чаще непосредственно перед и даже одновременно с или после употребления алкоголя и ощущать пользу такую как отвыкание, снижение тяги и т.д. Ожидается, что усилители абсорбции будут способствовать этому эффекту.

[00153] В некоторых вариантах реализации, алкогольная зависимость представляет собой злоупотребление алкоголем. В некоторых вариантах реализации, алкогольная зависимость представляет собой зависимость от алкоголя. В некоторых вариантах реализации алкогольная зависимость представляет собой алкоголизм.

[00154] Способы, описанные в данном документе, могут достигаться путем введения различных вариантов реализации составов, описанных в данном документе, например, выше в разделе «Фармацевтические композиции» и нижеприведенных примерах. Составы могут вводиться с использованием устройств, известных в данной области техники, например устройств, описанных в данном документе в разделе, озаглавленном «Устройства и наборы для назальной доставки лекарств».

[00155] Например, в некоторых вариантах реализации, интраназальная композиция содержит водный раствор.

[00156] В некоторых вариантах реализации, субъекту доставляется от около 0,05 до около 0,2 мл (от около 50 - до около 200 мкл) указанного состава на дозу. В некоторых вариантах реализации, субъекту доставляется около 0,1 мл (около 100 мкл) указанного состава.

[00157] В некоторых вариантах реализации, указанная композиция находится в концентрации около 40 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, указанная композиция находится в концентрации около 30 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, указанная композиция находится в концентрации около 20 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, указанная композиция находится в концентрации около 10 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, указанная композиция находится в концентрации около 5 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, указанная композиция находится в концентрации около 50, около 60, около 70 или около 80 мг/мл.

[00158] В некоторых вариантах реализации, интраназальную композицию вводят в виде однократного введения в одну ноздрю. В некоторых вариантах реализации, интраназальную композицию вводят в виде двух введений, по одному в каждую ноздрю.

[00159] В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции выбран из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хитозанов, циклодекстринов, дезоксихолевой кислоты, додецил малтозида, гликохолевой кислоты, лаурета-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой алкилгликозид или алкилсахарид. В некоторых вариантах реализации, алкилсахарид выбран из додецил мальтозида, тетрадецил мальтозида (TDM) и додеканоата сахарозы. В некоторых вариантах реализации, усилитель абсорбции представляет собой алкилсахарид. В некоторых вариантах реализации, алкилсахаридом является Intravail^® (додецил мальтозид).

[00160] В некоторых вариантах реализации, каждая доставляемая доза содержит около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7 или около 8 мг налтрексона или его соли или гидрата. В некоторых вариантах реализации, каждая доставляемая доза содержит приблизительно 8 мг налтрексона или его соли или гидрата. В некоторых вариантах реализации, каждая доставляемая доза содержит приблизительно 4 мг налтрексона или его соли или гидрата. В некоторых вариантах реализации, каждая доставляемая доза содержит приблизительно 2 мг налтрексона или его соли или гидрата. В некоторых вариантах реализации, каждая доставляемая доза содержит приблизительно 1 мг налтрексона или его соли или гидрата.

[00161] В данном документе также представлены варианты реализации, в которых любой вариант реализации, описанный выше, может быть объединен с любым одним или несколькими другими вариантами реализации, при условии, что комбинация не является взаимоисключающей.

ПРИМЕРЫ

[00162] Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения. Следующие примеры представлены только в качестве иллюстрации и для помощи специалисту в данной области для применения изобретения. Примеры не предназначены в остальном для ограничения объема данного изобретения каким бы то ни было образом. Специалистам в данной области техники, учитывая данное описание должно быть понятно, что в конкретных вариантах реализации, которые описаны, могут быть получены похожие или подобные результаты без отклонения от сущности и объема изобретения.

Пример 1:

Протокол лечения назальным налтрексоном алкогольной зависимости

[00163] Пациенты с алкогольной зависимостью (АЗ), будут проходить лечение интраназальным налтрексоном и проверяться в случае отказа от употребления алкоголя, снижения потребления алкоголя и/или прекращения потребления алкоголя. Считается, что у пациентов с АЗ выделяются эндогенные опиоиды при употреблении алкоголя. Связывание этих опиоидов с рецепторами в мозге может быть ответственным за положительное усиливающее действие алкоголя. Употребление алкоголя, когда опиоидный антагонист налтрексон блокирует положительное подкрепление от алкоголя, должно погасить потребление алкоголя и тягу к нему.

[00164] В одном примере протокола, субъекты (например, около 10-20) с АЗ будут допущены в качестве стационарных пациентов на место исследования. Первоначальный визит используется в целях обследования, подтверждения диагноза и получения информированного согласия. Во время пребывания в стационаре (например, одну или несколько недель) каждый субъект получит плацебо или интраназальную дозу налтрексона с последующим употреблением одного или нескольких алкогольных напитков. Налтрексон будет вводиться в назначенной дозе и назначенным способом предварительно от около 0,25 до около 4 часов до употребления алкоголя. Одним примером дозированного лечения является интраназальная композиция, доставляющая от около 1 до около 4 мг налтрексона на введение, доставляемое одноразовым или многоразовым распылительным устройством. Другим примером дозированного лечения является интраназальная композиция, доставляющая первую дозу 4 мг налтрексона утром, с последующими дозами 4 мг налтрексона в течение дня в соответствии с потребностями пациента. Еще одним примером дозированного лечения является интраназальная композиция, доставляющая до 16 мг налтрексона в день. Интраназальная композиция налтрексона может содержать или не содержать усилитель абсорбции, такой как Intravail.

[00165] Ожидается, что интраназальный налтрексон улучшит подавление употребления алкоголя после лечения. Также ожидается, что интраназальный налтрексон уменьшит тягу к алкоголю и количество времени, необходимое для того, чтобы субъект продемонстрировал фармакологическое отвыкание к алкоголю.

[00166] Приблизительно за 1 час до дозирования будут измерены ЭКГ, артериальное давление, частота сердечных сокращений и частота дыхания, а время будет записано. Примерно через 1 и 4 часа после дозирования, ЭКГ будет повторяться, и время будет записано. Будут измерять показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений в положении сидя (через 5 минут), артериальное давление и частоту дыхания, до введения дозы и приблизительно через 1 и 4 часа после каждой дозы. Нежелательные явления (НЯ) будут записаны и лечение будет прекращено в случае необходимости. Носовой ход будет исследоваться до введения дозы, через 5, 30, 60, 4 и 24 часа после использования препарата только после интраназального введения.

[00167] При скрининге, поступлении и выписке, ЭКГ и показатели жизненно важных функций будут проверяться один раз в день. Показатели жизненно важные функций также будут проверяться один раз в день после введения налтрексона. НЯ будут оцениваться по произвольным отзывам субъектов, путем исследования слизистой оболочки носа, путем измерения показателей жизненно важных функций, ЭКГ и клинических лабораторных параметров.

Пример 2

Фармакокинетический анализ данных

[00168] Будут определены некомпартментные фармакокинетические (ФК) параметры налтрексона и 6β-налтрексола (C_max, T_max, AUC_o-t, AUC_o-∞, t_1/2, λz и видимый клиренс (CL/F, только для налтрексона). ФК параметры различных протоколов лечения АЗ (например, 4 мг интраназально с или без усилителя абсорбции, такого как алкилсахраид; пероральная таблетка 50 мг) будут сравниваться с внутримышечной (ВМ) дозой 2 мг налтрексона. Будут рассчитаны скорректированные по дозе значения для AUC и C_max. Относительная степень интраназальной (ИН) и оральной абсорбции (ПO) будет оцениваться по AUC с коррекцией дозы. В рамках ANOVA будут проводиться сравнения параметров ИН-трансформированных ФК праметров для ИН и ПO лечения по сравнению с ВМ лечением налтрексоном. 90% доверительный интервал для отношения (ИН/ВМ и ПO/ВМ) средних геометрических наименьших квадратов параметров AUC и C_max будет построен для сравнения с каждым лечением с ВМ налтрексоном. Эти 90% доверительные интервалы будут получены путем возведения в степень 90% доверительных интервалов для разности средних наименьших квадратов на основе логарифмической шкалы.

[00169] НЯ будут кодироваться с использованием самой последней версии предпочтительных терминов Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) и будут сгруппированы по указанию системы, органа, класса (SOC). Степень тяжести, частота и отношение НЯ к изучаемому лекарственному средству будут представлены предпочтительным термином по SOC-группированию. Отдельные сводные данные будут предоставлены для 4 периодов исследования: после введения каждой дозы исследуемого препарата до момента приема следующей дозы исследуемого препарата или выписки из клиники. Будут предоставлены списки каждого отдельного НЯ, включая начальную дату, конечную дату, тяжесть, взаимосвязь, результат и продолжительность.

[00170] Клинически значимые изменения показателей жизненно важных функций, ЭКГ и клинических лабораторных параметров будут представлены в виде количества и процента в зависимости от режима дозирования.

Пример 3. Подбор дозы и фармацевтическая композиция с усилителями абсорбции

[00171] Интраназальный налтрексон может быть необязательно составлен с наполнителями, улучшающими абсорбцию.

[00172] Одним из таких наполнителей является алкилсахарид Intravail®. Концентрации Intravail® в назальных композициях обычно составляли 0,1% и 0,2% по массе. В настоящем исследовании будет использоваться концентрация алкилсахраида 0,25% по массе. Концентрации 25% Intravail® не вызывали раздражения на модели глаза кролика. Оральный «не наблюдаемый уровень эффекта» составлял приблизительно от 20000 до 30000 мг/кг массы тела. Хотя нет никаких сопоставимых данных для интраназального введения, существенное отсутствие оральной безопасности предполагает, что количество алкилсахраида, необходимое для назальной токсичности, будет намного выше, чем количество, которое будет вводиться в данном исследовании.

[00173] В данном исследовании разовую дозу налтрексона вводили 4 способами: а) 4 мг ИН в стерильной воде для инъекций; b) 4 мг ИН в стерильной воде для инъекций с Intravail® 0,25%; c) 2 мг в виде ВМ инъекции; и d) таблетка для приема внутрь по 50 мг. Ожидается, что интраназальное введение увеличит скорость всасывания по сравнению с пероральным введением. Ожидается, что добавление Intravail® еще больше увеличит скорость всасывания из носовых ходов.

Пример 4. Фармакокинетическая оценка интраназального налтрексона

[00174] Цели исследования. Цель данного клинического исследования была двоякой: определить фармакокинетику двух интраназальных препаратов (4 мг с и без Intravail) и одной пероральной композиции (50 мг таблетки) налтрексона по сравнению с дозой в виде 2 мг внутримышечно налтрексона; и определить безопасность интраназального налтрексона, особенно в отношении раздражения носа, такого как воспаление (эритема, отек и эрозия) и кровотечение. С этой целью основными конечными точками исследования были фармакокинетические параметры (C_max, T_max, AUC_0-t и AUC_0-inf) ИН препаратов и композиций перорального налтрексона по сравнению с ВМ дозой 2 мг налтрексона. Вторичные конечные точки включали нежелательные явления (НЯ), показатели жизненно важных функций (сердечный ритм, кровяное давление в положении сидя и частоту дыхания), электрокардиограмму (ЭКГ), клинические лабораторные изменения и раздражение носа с использованием назальной раздражающей шкалы.

[00175] План клинического исследования. Четырнадцать здоровых добровольцев были зарегистрированы и завершили все исследования лекарственных препаратов и сборов крови для ФК оценки. Это было открытое перекрестное исследование с участием примерно 14 здоровых добровольцев. Каждый субъект получал лечение налтрексоном: 4 мг ИН (одно распыление 0,1 мл раствора 40 мг/мл в одну ноздрю), 4 мг плюс Intravail ИН (одно распыление 0,1 мл раствора 40 мг/мл, содержащего 0,25% Intravail в одну ноздрю), 2 мг ВМ и таблетка для перорального приема 50 мг. Субъекты оставались в стационаре в течение 13 дней для завершения всего исследования. Субъектов вызывали через 3-5 дней после выписки, чтобы узнать о НЯ и препаратах комплексной терапии после выписки. Было получено информированное согласие от всех субъектов, и все они были проверены на соответствие критериям участия в исследовании, включая историю болезни, физическое обследование, клиническую химию, маркеры коагуляции, гематологию, серологию при инфекционных заболеваниях, анализ мочи, токсикологический анализ мочи на наркотики и алкоголь, показатели жизненно важных функций и ЭКГ.

[00176] На следующий день после поступления в клинику, субъектам вводили исследуемое лекарственное средство с 3-дневным периодом вымывания между дозами до тех пор, пока не был проведен вес курс лечения. Кровь отбирали для анализа перед дозированием и приблизительно через 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут и 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36 и 48 часов после введения исследуемого лекарственного средства. В дни введения исследуемого лекарственного средства, ЭКГ в 12 отведениях проводили примерно за 1 час до введения дозы и примерно через 1 и 4 часа после введения дозы. Показатели жизненно важные функций измеряли до введения дозы и приблизительно через 1 и 4 часа после введения дозы.

[00177] В дни дозирования порядок оценки включал ЭКГ, показатели жизненно важных функций, а затем ФК забор крови, когда планировалось в то же номинальное время. Целевое время ФК забора крови считалось наиболее критическим, и если забор составлял более ± 1 минута от запланированного времени в течение первых 60 минут забора или более ± 5 минут для запланированных моментов времени после этого, это считалось отклонение от протокола. ЭКГ и показатели жизненно важных функций собирались в течение 10 минут до номинального времени забора крови. При скрининге, поступлении и выписке, ЭКГ и показатели жизненно важных функций проверялись один раз в день. Показатели жизненно важніх функций также проверяли один раз в день после введения налтрексона. Клинические лабораторные измерения повторялись после последнего ФК забора крови перед выпиской из клиники. НЯ оценивали по произвольным отзывам субъектов, путем исследования слизистой оболочки носа, путем измерения показателей жизненно важных функций, ЭКГ и клинических лабораторных параметров.

[00178] Критерии включения и исключения: 1. В это исследование были включены мужчины и женщины от 18 до 55 лет включительно. Требовалось письменное информированное согласие. Субъект должен был:

- иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м² включительно;

- иметь соответствующий венозный доступ;

- не иметь клинически значимых сопутствующих заболеваний, определяемых историей болезни, физикальным обследованием, клиническим лабораторным обследованием, показателями жизнедеятельности, и ЭКГ с 12 отведениями;

- согласиться использовать приемлемый способ контрацепции, кроме оральных контрацептивов, в течение всего исследования и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого лекарственного средства (30 дней для женщин); и

- согласиться не употреблять алкоголь, напитки, содержащие ксантин> 500 мг/день (например, Coca-Cola®, чай, кофе и т. д.), или грейпфрут/грейпфрутовый сок, или участвовать в физических нагрузках за 72 часа до прохождения последнего забора крови для исследования.

[00179] Критерии исключения включали:

- любые ИН состояния, включая аномальную анатомию носа, назальные симптомы (то есть заложенность и/или насморк, носовые полипы и т.д.);

- распыление продукта в носовую полость перед скринингом и введением лекарственного средства;

- вводившийся исследуемый препарат в течение 30 дней до дня -1;

- применение назначенных или продаваемые без рецепта лекарства, пищевых добавок, растительных продуктов, витаминов или недавнее использование опиоидных анальгетиков для облегчения боли (в течение 14 дней после последнего использования любого из этих продуктов);

- положительный анализ мочи на алкоголь, опиоиды, кокаин, амфетамин, метамфетамин, бензодиазепины, тетрагидроканнабинол (ТГК), барбитураты или метадон при скрининге или приеме;

- предыдущую или текущую зависимость от опиоидов, алкоголя или других наркотиков (исключая никотин и кофеин) на основании истории болезни;

- потребление в среднем более 20 сигарет в день в течение месяца, предшествующего скринингу, или если он не сможет отказаться от курения (или использования какого-либо никотинсодержащего вещества) в течение не менее одного часа до и 2 часов после введения налтрексона;

- систолическое артериальное давление менее чем 90 мм рт. ст. или более чем 140 мм рт. ст; диастолическое артериальное давление менее чем 55 мм рт. ст. или более 90 мм рт. ст; частота дыхания менее чем 8 дыханий в минуту или более чем 20 дыханий в минуту;

- на стандартной ЭКГ с 12 отведениями интервал QTcF> 440 мсек для мужчин и> 450 мсек для женщин; значительное острое или хроническое медицинское состояние (заключение исследователя);

- вероятность необходимости медикаментозного лечения во время исследования;

- роль донора или гемотрансфузию или проведенный аферез плазмы или тромбоцитов в течение 60 дней до дня -1;

- беременную женщину, кормящую грудью или планирующую забеременеть в течение периода исследования или в течение 30 дней после последнего введения налтрексона;

- положительный тест на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитело к вирусу гепатита C (HCVAb) или антитело к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb) при скрининге;

- текущую или недавнюю (в течение 7 дней до скрининга) инфекцию верхних дыхательных путей; а также

- нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин)> в 1,5 раза выше верхнего предела нормы

[00180] Исследуемый препарат и дозирование. Налтрексона гидрохлорид (HCI) был получен от Mallinckrodt Pharmaceuticals. ИН составы (40 мг/мл) были изготовлены штатным фармацевтом Vince & Associates; носителем для ИН составов была стерильная вода для инъекций. ВМ композиция (2 мг/мл) была изготовлена штатным фармацевтом Vince & Associates; носителем был стерильный физиологический раствор для инъекций. ИН налтрексон вводили с использованием многодозового устройства Aptar, когда субъект находился в откинутом назад положении (приблизительно 45 градусов). Субъекту было дано указание не дышать через нос при введении дозы налтрексона. Налтрексон HCI для ВМ инъекции вводили иглой 23-g в виде одной инъекции объемом 1 мл в большую ягодичную мышцу. Налтрексон HCl для перорального введения (таблетка 50 мг) был получен от коммерческого поставщика и вводился с 240 мл воды.

[00181] Налтрексон вводили в дни 1, 4, 7 и 10 в следующем порядке: 4 мг ИН налтрексона, 4 мг налтрексона плюс ИН Intravail®, 2 мг ВМ, и 50 мг перорально. Субъекты оставались в стационаре в течение 13 дней для завершения всего исследования и выписывались через 2 дня после четвертой дозы.

[00182] ФК исследования. Кровь (4 мл) собирали в пробирки, содержащие гепарин натрия, для ФК исследования перед дозированием и через 2,5, 5, 10, 1,5, 20, 30, 45, 60 минут и 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36 и 48 часов после начала введения исследуемого препарата. Плазму отделяли от цельной крови и хранили замороженной при ≤20°C до момента исследования. Концентрации налтрексона и 6β-налтрексола в плазме определяли жидкостной хроматографией с тандемной масс-спектрометрией в XenoBiotic laboratories, Inc., Плейнсборо, Нью-Джерси.

[00183] Оценки безопасности. Частота сердечных сокращений, артериальное давление и частота дыхания регистрировались примерно за 1 час до введения налтрексона и примерно через 1 и 4 часа после приема лекарственного средства. ЭКГ с 12 отведениями получали приблизительно за 1 час до и через 1 и 4 часа после каждой дозы налтрексона. ЭКГ и показатели основных жизненно важных функций выполняли в течение 10 минут до номинального времени забора крови после введения дозы. НЯ регистрировали с начала введения лекарственного средства до выписки из клиники. НЯ регистрировали относительно каждого режима дозирования, чтобы попытаться установить взаимосвязь между НЯ и типом вводимой дозы налтрексона. Осмотр носового хода был проведен в день -1 для установления соответствия критериям и при предварительной дозе, через 5 минут, 30 минут, 60 минут, 4 часа и 24 часа после введения ИН налтрексона для оценки признаков раздражения слизистой оболочки носа только после ИН введения.

[00184] Анализ. Были определены некомпартментальные ФК параметры налтрексона и 6β-налтрексола, включая T_max, AUC_0-t и AUC_0-inf, t_1/2, λz и видимый клиренс (CL/F, только налтрексон). Фармакокинетические параметры (C_max, T_max и AUC) для ИН и ПO налтрексона сравнивали с таковыми для ВМ налтрексона. Были рассчитаны скорректированные по дозе значения для AUC и C_max. Относительная степень ИН и ПО абсорбции (ИН и ПO по сравнению с ВМ) будет оцениваться по AUC с поправкой на дозу. В рамках ANOVA были проведены сравнения параметров ИН-трансформированных ФК параметров (Cmax и AUC) для ИН и ПO лечения по сравнению с ВМ налтрексоном. Был построен 90% доверительный интервал для отношения (ИН/ВМ и ПO/ ВМ) средних геометрических наименьших квадратов параметров AUC и C_max для сравнения каждого лечения с ВМ налтрексоном. Эти 90% ДИ были получены путем возведения в степень 90% ДИ для разности средних наименьших квадратов по шкале ln.

[00185] Результаты. Результаты представлены ниже в таблицах 1-5.

Таблица 1. Средние (СО) концентрации налтрексона после однократного ИН, ВМ или перорального введения здоровым субъектам

Время	Лечение
4 мг ИН	4 мг ИН+Intravail 0,25%	2 мг ИН	50 мг перорально
0	0	0	0	0	0	0	0	0
0,042	0,117	(0,17)	1,15	(0,919)	0,678	(1,69)	0	0
0,083	1,51	(1,62)	11,9	(9,69)	1,04	(1,26)	0,109	(0,232)
0,17	3,4	(3,86)	12,1	(6,36)	2,97	(2)	0,851	(1,5)
0,25	4,36	(3,71)	10,4	(3,93)	3,45	(1,58)	2,5	(3,54)
0,33	4,46	(3,62)	9,81	(2,41)	3,58	(1,46)	4,75	(4,71)
0,5	4,08	(1,99)	7,19	(2,08)	3,43	(1,06)	7,16	(4,69)
0,75	3,39	(1,46)	5,46	(1,48)	3,02	(0,749)	6,9	(3,54)
1	3,19	(1,51)	4,55	(1,78)	2,73	(0,676)	6,34	(2,78)
2	2,33	(0,832)	3,07	(1,27)	2,35	(0,698)	5,22	(1,73)
3	1,5	(0,633)	2	(0,885)	1,79	(0,491)	3,66	(1,76)
4	1,02	(0,369)	1,25	(0,465)	1,3	(0,341)	2,39	(1,16)
6	0,418	(0,193)	0,536	(0,188)	0,584	(0,185)	1,13	(0,462)
8	0,22	(0,0941)	0,267	(0,105)	0,242	(0,0803)	0,596	(0,426)
12	0,0641	(0,021)	0,0726	(0,028)	0,0626	(0,0269)	0,3	(0,183)
16	0,0214	(0,0131)	0,0226	(0,0165)	0,0101	(0,0132)	0,141	(0,104)
24	0,00462	(0,0117)	0	0	0	0	0,0657	(0,0528)
30	0,00187	(0,00674)	0	0	0	0	0,0345	(0,0224)
36	0	0	0	0	0	0	0,0207	(0,0255)
48	0,0018	(0,0065)	0	0	0	0	0	0

Таблица 2: Среднее значение (КВ%) ФК параметров для налтрексона после введения здоровым субъектам

ФК параметр	4 мг ИНa	4 мг ИН плюс Intravailb 0,25%	2 мг ВМc	50 мг пероральноc
Cmax (нг/мл)	5,35 (66,8)	15,7 (52,0)	4,10 (34,0)	9,34 (31,8)
Cmax /доза (нг/мл/мг)	1,48 (66,8)	4,35 (52,0)	2,27 (34,0)	0,206 (31,8)
Tmax (ч) d	0,50 (0,17, 2,00)	0,17 (0,083, 0,33)	0,33 (0,17, 1,00)	0,50 (0,33, 3,00)
AUC0- t (ч·нг/мл)	11,9 (34,1)	18,3 (31,2)	12,1 (25,5)	26,5 (32,3)
AUC0-t /доза (ч·нг/мл/мг)	3,28 (34,1)	5,07 (31,2)	6,71 (25,5)	0,587 (32,3)
AUC0-inf (ч·нг/мл)	12,0 (33,7)	18,5 (31,0)	12,3 (25,6)	26,9 (31,8)
AUC0-inf/доза (ч·нг/мл/mg)	3,32 (33,7)	5,10 (31,0)	6,78 (25,6)	0,594 (31,8)
AUCextrap (%)	1,09 (57,0)	0,707 (44,0)	1,01 (71,7)	1,38 (70,1)
CL/F (L/h)	330 (28,9)	214 (33,6)	154 (19,0)	1890 (41,4)
λz (1/ч)	0,281 (15,1)	0,317 (15,1)	0,361 (16,8)	0,122 (38,0)
t½ (ч)	2,52 (14,9)	2,23 (14,9)	1,97 (15,5)	6,41 (36,6)
Frel	0,481 (36,1)c	0,783 (17,7)c	НП	0,0903 (37,0)
НП=не применялось; Frel=биодоступность по отношению к ВМ дозе, рассчитанная как отношение AUCinf /доза для ИН или ПО способа относительно ВМ способа. a: N=13; b: N=12; c: N=10; d: Медиана (минимум, максимум)

[00186] После ИН введения 4 мг налтрексона, средняя концентрация через 2,5 минуты после введения дозы составляла 0,117 нг/мл. Когда к композиции добавляли Intravail® 0,25% средняя концентрация была в 10 раз выше (1,15 нг/мл) через 2,5 минуты. Через 5 минут после введения, средние концентрации налтрексона с Intravail® и без него составляли 11,9 нг/мл и 1,51 нг/мл, соответственно, разница в 8 раз. Добавление 0,25% Intravail® в ИН композицию снижало медианный T_max от 30 минут до 10 минут и увеличивало C_max почти в 3 раза (15,7 в сравнении 5,35 нг/мл). Общая экспозиция, измеренная с помощью AUC0-inf, увеличенная на 54%, что указывает на то, что основной эффект Intravail_® заключался в увеличении скорости поглощения, чем степени.

[00187] Средние концентрации налтрексона в плазме через 2,5 и 5 минут после введения 2 мг налтрексона ВМ составляли 0,678 нг/мл и 1,04 нг/мл соответственно. Среднее значение C_max 4,10 нг/мл через 20 минут после введения дозы 2 мг ВМ было на 23% меньше, чем после введения дозы 4 мг ИН, и на 74% меньше по сравнению с тем, когда Intravail_® входил в состав ИН композиции.

[00188] Среднее значение C_max при пероральной дозе составляло 9,34 нг/мл, что было меньше, чем наблюдалось после введения дозы с Intravail®, даже несмотря на то, что 50 мг вводили перорально по сравнению с только 4 мг ИН.

[00189] Средний период полураспада терминальной фазы (t½) налтрексона составлял от 1,97 до 2,52 часа после ВМ и ИН введения. t½ было 6,41 часа после пероральной дозы.

[00190] Когда значения AUC0-inf были скорректированы по дозе, относительная биодоступность налтрексона после ИН доз с Intravail_® 0,25% и без него составляла 78% и 48%, соответственно, по сравнению с ВМ введением. Относительная биодоступность для пероральной дозы составляла только 9%, что указывает на экстенсивный пресистемный метаболизм через желудочно-кишечный тракт и печень.

[00191] Статистический анализ ФК параметров PK с корректировкой оправкой по дозе предполагал, что воздействие ИН дозы составляло приблизительно 48% или 60% от ВМ дозы в рассчете на дозу в мг, в термине геометрического среднего наименьших квадратов (GM) с корректировкой по дозе AUC и Cmax, соответственно. ИН введение налтрексона с 0,25% Intravail_® приводило к воздействию с корректировкой по дозе, которая была выше, чем ВМ способе в терминах C_max (среднее геометрическое соотношение наименьших квадратов между лечениями [GMR] 188%) и ниже в терминах AUC (GMR 76%). Для перорального способа, GMR для дозы налтрексона с корректировкой по дозе составлял приблизительно 9% от ВМ дозы.

Таблица 3: Результаты ANOVA со смешанным эффектом для фармакокинетических параметров налтрексона после интраназального или перорального введения по сравнению с внутримышечным введением здоровым субъектам

ФК параметр	Сравнение (2 мг ВМ стандарт)	GMR (%)	90% ДИ GMR (%)
	Минимум	Максимум
Cmax (нг/мл)	4 мг ИН в сравнении с 2 мг ВМ	121	91,1	160
	4 мг ИН плюс Intravail в сравнении с 2 мг ВМ	377	321	442
50 мг ПО в сравнении с 2 мг ВМ	231	190	282
AUC0-t (ч·нг/мл)	4 мг ИН в сравнении с 2 мг ВМ	96,4	82,6	112
	4 мг ИН плюс Intravail в сравнении с 2 мг ВМ	152	136	169
50 мг ПО в сравнении с 2 мг ВМ	221	182	268
AUC0-inf (ч·нг/мл)	4 мг ИН в сравнении с 2 мг ВМ	96,4	82,7	112
	4 мг ИН плюс Intravail в сравнении с 2 мг ВМ	151	136	168
50 мг ПО в сравнении с 2 мг ВМ	221	183	268
Cmax/Доза (нг/мл/мг)	4 мг ИН в сравнении с 2 мг ВМ	60,4	45,5	80,2
	4 мг ИН плюс Intravail в сравнении с 2 мг ВМ	188	161	221
50 мг ПО в сравнении с 2 мг ВМ	9,3	7,6	11,3
AUC0-t /доза (ч·нг/мл/мг)	4 мг ИН в сравнении с 2 мг ВМ	48,2	41,3	56,2
	4 мг ИН плюс Intravail в сравнении с 2 мг ВМ	75,9	68,1	84,6
50 мг ПО в сравнении с 2 мг ВМ	8,8	7,3	10,7
AUC0-inf /доза(ч·нг/ мл/мг)	4 мг ИН в сравнении с 2 мг ВМ	48,2	41,4	56,2
	4 мг ИН плюс Intravail в сравнении с 2 мг ВМ	75,7	68	84,2
50 мг ПО в сравнении с 2 мг ВМ	8,9	7,3	10,7

GMR=среднее геометрическое отношение наименьших квадратов между лечениями (выражается в процентах от эталона)

[00192] Средние значения Cmax для 6β-налтрексола составляли 1,5 нг/мл после ВМ введения и приблизительно 3 нг/мл после ИН введения; C_max составила 90,7 нг/мл после пероральной дозы 50 мг (таблица 2-3). При корректировке по введенной дозе значения C_max были аналогичны для ИН и ВМ доз (0,833 и 0,838 нг/мл/мг), но примерно в 2 раза выше (2,00 нг/мл/мг) после перорального введения.

[00193] Значения AUC0-inf также значительно увеличились после пероральной дозы по сравнению с ИН и ВМ дозами (675 ч·нг/мл и 44,0-27,1 ч·нг/мл соответственно). Более высокая степень пресистемного метаболизма налтрексона была очевидна в соотношении AUC0-inf для 6β-налтрексола по сравнению с соотношением налтрексона: после ИН и ВМ доз соотношение составляло приблизительно от 2,2 до 3,7, тогда как после пероральной дозы оно составляло 25.

[00194] Среднее значение t½ метаболита составляло от 12,4 до 13,9 часа и не зависело от способа введения.

Таблица 4. Средние (СО) концентрации 6β-налтрексона после однократного ИН, ВМ или перорального введения здоровым субъектам

Время	Лечение
4 мг ИН	4 мг ИН+0,25% Intravail	2 мг ИН	50 мг перорально
0	0	0	0,0682	(0,0257)	0,0661	(0,0256)	0,0454	(0,0141)
0,042	0	0	0,082	(0,0378)	0,0627	(0,0248)	0,0448	(0,0202)
0,083	0,0321	(0,0432)	0,238	(0,146)	0,12	(0,117)	1,4	(3,49)
0,17	0,196	(0,196)	0,994	(0,558)	0,283	(0,281)	14,2	(31)
0,25	0,45	(0,448)	1,86	(0,763)	0,454	(0,293)	31,6	(47,3)
0,33	0,693	(0,624)	2,55	(0,918)	0,677	(0,385)	45,5	(43,7)
0,5	1,11	(0,559)	2,84	(0,748)	0,852	(0,328)	68,7	(41,3)
0,75	1,82	(1,16)	2,93	(0,757)	1,08	(0,452)	60,8	(28,2)
1	1,83	(0,815)	2,73	(0,481)	1.1	(0,404)	58,6	(18,2)
2	2,68	(0,842)	2,9	(0,767)	1,39	(0,462)	54	(16,3)
3	2,61	(0,793)	2,61	(0,708)	1,48	(0,402)	45,8	(15,2)
4	2,37	(0,669)	2,45	(0,598)	1,46	(0,388)	38	(12,2)
6	1,97	(0,554)	2,03	(0,399)	1,3	(0,252)	28,5	(7,52)
8	1,62	(0,418)	1,67	(0,27)	1,08	(0,165)	22,2	(5,51)
12	1,26	(0,299)	1,25	(0,176)	0,81	(0,131)	15,4	(2,85)
16	0,919	(0,229)	0,923	(0,155)	0,595	(0,115)	11,4	(1,78)
24	0,602	(0,194)	0,618	(0,145)	0,365	(0,0808)	8,14	(2,09)
30	0,418	(0,114)	0,457	(0,116)	0,255	(0,0666)	5,93	(1,85)
36	0,292	(0,0868)	0,312	(0,0862)	0,18	(0,0478)	4,35	(1,54)
48	0,184	(0,0645)	0,175	(0,0623)	0,106	(0,0329)	2,43	(0,882)

Таблица 5: Среднее значение (КВ%) ФК параметров для 6β-налтрексона после введения здоровым субъектам

ФК параметр	4 мг ИНa	4 мг ИН плюс 0,25% Intravilb	2 мг ВМc	50 мг пероральноc
Cmax (нг/мл)	3,01 (33,2)	3,29 (23,7)	1,52 (26,8)	90,7 (30,3)
Cmax /доза (нг/мл/мг)	0,833 (33,2)	0,908 (23,7)	0,838 (26,8)	2,00 (30,3)
Tmax (ч) d	2,00 (0,75, 6,0)	0,75 (0,25, 4,00)	3,00 (0,75, 4,00)	0,63 (0,25, 3,00)
AUC0- t (ч·нг/мл)	40,3 (23,3)	43,0 (17,4)	25,1 (18,3)	614 (19,5)
AUC0-t /доза (ч·нг/мл/мг)	11,1 (23,3)	11,9 (17,4)	13,9 (18,3)	13,6 (19,5)
AUC0-inf (ч·нг/мл)	44,0 (23,1)	46,3 (18,3)	27,1 (19,0)	675 (19,9)
AUC0-inf/доза (ч·нг/мл/mg)	12,2 (23,1)	12,8 (18,3)	15,0 (19,0)	14,9 (19,9)
AUCextrap (%)	8,57 (46,1)	7,02 (37,3)	7,02 (29,4)	8,79 (57,3)
λz (1/ч)	0,0530 (21,8)	0,0553 (15,1)	0,0570 (14,8)	0,0510 (15,8)
t½ (ч)	13,7 (22,7)	12,8 (14,6)	12,4 (13,2)	13,9 (15,9)
*Статистические значения медианы (Мин, Макс) представлены для Tmax. Все остальные значения представлены как: Среднее значение (коэффициент вариации в процентах); а: N=13; b: N=12; c: N=10; d: Медиана (минимум, максимум)

[00195] За исключением среднего значения C_max налтрексона после дозы 4 мг ИН, которое было приблизительно в 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами, не было клинически значимого различия между полами для ФК параметров ни налтрексона, ни 6β-налтрексола после ИН, ВМ или ПО введения.

[00196] Безопасность. В целом, 10 из 14 субъектов (71%) в выборке для оценки безопасности испытали по крайней мере одно НЯ (любой режим дозирования, любой контакт с препаратом). Наиболее частыми НЯ были нарушения со стороны нервной системы SOC (7 субъектов, 50%), а головокружение было наиболее частым НЯ независимо от тяжести или установленных характеристик (5 субъектов, 36%). Не наблюдались тяжелые НЯ, и наблюдалось только одно умеренное НЯ, случай головокружения после первой дозы (4 мг ИН), который считался связанным с исследуемым соединением. Три субъекта испытывали неожиданные НЯ (ННЯ, определяемые как НЯ, которые не были описаны в отношении характера, серьезности или частоты в инструкции-вкладыше существующего продукта): два ННЯ считались не связанными с исследуемым соединением и одно ННЯ, связанное с лечением - легкий обморок - после введения дозы 1-го дня (4 мг ИН). Три субъекта были исключены из исследования из-за НЯ (гипертонии, обморока и недопустимых значений показателей жизненно важных функций перед приемом лекарственного средства).

Пример 5. Композиции интраназального налтрексона

[00197] В следующих таблицах приведены примеры составов налтрексона для интраназального введения для лечения расстройств, таких как алкогольная зависимость. В таблице 6 приведены составы простых водных растворов, таких, которые использовались в вышеописанном эксперименте, для дозирования с шагом около 100 мкл.

Таблица 6

Экс.	Налтрексон HCl, доза (мг)	Усилитель абсорбции	мкл на дозу	Конц., мг/мл
1	1	н/п	100	10
2	1	Intravail 0,25%	100	10
3	2	н/п	100	20
4	2	Intravail 0,25%	100	20
5	3	н/п	100	30
6	3	Intravail 0,25%	100	30
7	4	н/п	100	40
8	4	Intravail 0,25%	100	40
9	5	н/п	100	50
10	5	Intravail 0,25%	100	50
11	6	н/п	100	60
12	6	Intravail 0,25%	100	60
13	7	н/п	100	70
14	7	Intravail 0,25%	100	70
15	8	н/п	100	80
16	8	Intravail 0,25%	100	80

[00198] В таблице 7 приведены составы для интраназального введения в 100 мкл водного раствора, включая наполнители, такие как изотоническое средство, стабилизирующий агент и/или соединение, которое действует как консервант или поверхностно-активное вещество. ЭДТА обозначает динатрия эдетат, а БАХ обозначает бензалкония хлорид.

Таблица 7

Экс.	Налтрексон HCl	Усилитель абсорбции	Изотоническое средство	Стабилизирующее средство	Консервант/ ПАВ
17	2 мг	н/п	NaCl 0,74%	н/п	н/п
18	2 мг	н/п	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
19	2 мг	н/п	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
20	2 мг	н/п	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
21	4 мг	н/п	NaCl 0,74%	н/п	н/п
22	4 мг	н/п	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
23	4 мг	н/п	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
24	4 мг	н/п	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
25	2 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	н/п	н/п
26	2 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
27	2 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
28	2 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
29	4 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	н/п	н/п
30	4 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
31	4 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
32	4 мг	Intravail 0,25%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
33	2 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	н/п	н/п
34	2 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
35	2 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
36	2 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
37	4 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	н/п	н/п
38	4 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
39	4 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
40	4 мг	Intravail 0,18%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
41	2 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	н/п	н/п
42	2 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
43	2 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
44	2 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%
45	4 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	н/п	н/п
46	4 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	н/п
47	4 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	н/п	БАХ 0,01%
48	4 мг	Бензалкония хлорид, 0,01%	NaCl 0,74%	ЭДТА 0,2%	БАХ 0,01%

[00199] Также приведены примеры 1-48А, которые дополнительно содержат количество соляной кислоты, достаточное для достижения рН 3,5-5,5. Кислота должна быть фармацевтически приемлемой, например, соляная кислота.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ

[00200] Подробное описание сущности изобретения, изложенное в данном документе, предоставлено, чтобы помочь специалистам в данной области техники в практическом применении данного описания. Однако изобретение, описанное и заявленное в данном документе, не должно ограничиваться в объеме конкретными вариантами реализации, описанными в данном документе, поскольку эти варианты реализации приведены в качестве иллюстрации некоторых аспектов описания. Предполагается, что любые эквивалентные варианты реализации находятся в пределах объема данного описания. Кроме того, различные модификации описания в дополнение к тем, которые приведены и описаны в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания, которые не выходят за пределы сущности или объема данного изобретения. Такие модификации так же предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения.

Все ссылки, патенты или заявки, как американские, так и иностранные, цитируемые в заявке, тем самым включаются в качестве ссылки, как если бы они описывались в данном документе во всей их полноте. В случае возникновения каких-либо несоответствий, материал, описанный в данном документе в соответствии с фактами, контролируется.

1. Способ лечения у субъекта алкогольной зависимости, включающий введение субъекту интраназальной композиции, содержащей от 1% мас./об. до 16% мас./об. налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,05% мас./об. до 2,5% мас./об. алкилсахарида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят до употребления алкоголя.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят за 1-2 часа до употребления алкоголя.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят за 0,5-1 час до употребления алкоголя.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят за 10-30 минут до употребления алкоголя.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят за 5-10 минут до употребления алкоголя.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят во время употребления алкоголя.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальную композицию, содержащую налтрексон, вводят в течение 0,5 часа после начала употребления алкоголя.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраназальная композиция представляет собой водный раствор.

10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что каждая доза композиции содержит от 2 до 12 мг налтрексона или его соли или гидрата.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что каждая доза композиции содержит от 2 до 8 мг налтрексона или его соли или гидрата.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что каждая доза композиции содержит 4 мг налтрексона или его соли или гидрата.

13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что субъекту вводят от 0,05 до 0,2 мл указанной композиции.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что субъекту вводят 0,1 мл указанной композиции.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанная композиция содержит налтрексон в концентрации 40 мг/мл.

16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что интраназальную композицию вводят в виде однократного введения в одно носовое отверстие.

17. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что интраназальную композицию вводят в виде двух введений, по одному в каждое носовое отверстие.

18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что интраназальная композиция дополнительно содержит одно или несколько из бензалкония хлорида, хитозана, циклодекстрина, дезоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, лаурета-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты.

19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкилсахарид выбран из додецил мальтозида, тетрадецил мальтозида (TDM) и додеканоата сахарозы.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что алкилсахарид представляет собой Intravail® (додецил мальтозид).

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что интраназальная композиция содержит в диапазоне от 0,1% мас./об. до 0,5% мас./об. Intravail® (додецил мальтозида).

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что интраназальная композиция содержит 0,25% мас./об. Intravail® (додецил мальтозида).

23. Способ по п. 18, отличающийся тем, что интраназальная композиция содержит бензалкония хлорид.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что интраназальная композиция содержит от 0,005% мас./об. до 0,015% мас./об. бензалкония хлорида.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что интраназальная композиция содержит 0,01% мас./об. бензалкония хлорида.

26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что интраназальная композиция дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из натрия хлорида, динатрия эдетата и кислоты.

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что кислоты достаточно для достижения рН 3,5-5,5.

28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество содержит от 4 мг до 16 мг налтрексона в день.

29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество налтрексона вводят в дозах 4 мг в течение дня в соответствии с потребностями субъекта.

30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество налтрексона вводят в виде первой дозы 4 мг утром и последующих доз 4 мг по мере необходимости до употребления алкоголя.

31. Фармацевтическая композиция для интраназального введения, приготовленная в виде водного раствора, содержащая от 1% мас./об. до 16% мас./об. налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,05% мас./об. до 2,5% мас./об. алкилсахарида, при этом композиция является терапевтически эффективной для лечения алкогольной зависимости.

32. Фармацевтическая композиция по п. 31, содержащая от 2,5 до 12 мас./об. налтрексона или его соли или гидрата.

33. Фармацевтическая композиция по п. 31, содержащая от 2,5 до 8% мас./об. налтрексона или его соли или гидрата.

34. Фармацевтическая композиция по п. 33, содержащая 4% мас./об. налтрексона или его соли или гидрата.

35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31-34, отличающаяся тем, что интраназальная композиция дополнительно содержит один или более из бензалкония хлорида, хитозанов, циклодекстринов, дезоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, лаурета-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты.

36. Фармацевтическая композиция по п. 31, отличающаяся тем, что алкилсахарид выбран из додецил мальтозида, тетрадецил мальтозида (TDM) и додеканоата сахарозы.

37. Фармацевтическая композиция по п. 36, отличающаяся тем, что алкилсахарид представляет собой Intravail® (додецил мальтозид).

38. Фармацевтическая композиция по п. 37, отличающаяся тем, что интраназальная композиция содержит в диапазоне от 0,1% мас./об. до 0,5% мас./об. Intravail® (додецил мальтозида).

39. Фармацевтическая композиция по п. 38, отличающаяся тем, что интраназальная композиция содержит 0,25% мас./об. Intravail® (додецил мальтозида).

40. Фармацевтическая композиция по п. 35, отличающаяся тем, что усилитель абсорбции представляет собой бензалкония хлорид.

41. Фармацевтическая композиция по п. 40, отличающаяся тем, что интраназальная композиция содержит от 0,005% мас./об. до 0,015% мас./об. бензалкония хлорида.

42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что интраназальная композиция содержит 0,01% мас./об. бензалкония хлорида.

43. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31-42, отличающаяся тем, что интраназальная композиция дополнительно содержит один или несколько наполнителей, выбранных из натрия хлорида, динатрия эдетата и кислоты.

44. Фармацевтическая композиция по п. 43, отличающаяся тем, что кислоты достаточно для достижения рН 3,5-5,5.

45. Многодозовое устройство, предназначенное для назальной доставки фармацевтической композиции субъекту, страдающему алкогольной зависимостью, содержащее множество доз, каждая из которых содержит от 1% мас./об. до 16% мас./об. налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,05% мас./об. до 2,5% мас./об. алкилсахарида, при этом композиция является терапевтически эффективной для лечения алкогольной зависимости.

46. Устройство по п. 45, дополнительно содержащее счетчик доз.

47. Устройство по п. 45, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция приготовлена в виде водного раствора.

48. Устройство по п. 45, сконфигурированное для введения каждой дозы в виде однократного введения в одно носовое отверстие.

49. Устройство по п. 45, сконфигурированное для введения каждой дозы в виде двух введений, по одному в каждое носовое отверстие.

50. Устройство по п. 45, сконфигурированное для введения каждой дозы в виде четырех введений, по два в каждое носовое отверстие.

51. Устройство по любому из пп. 45-50, содержащее в каждой дозе от 2,5% мас./об. до 12% мас./об. налтрексона или его соли или гидрата.

52. Устройство по п. 51, содержащее в каждой дозе от 2,5% мас./об. до 8% мас./об. налтрексона или его соли или гидрата.

53. Устройство по п. 52, содержащее в каждой дозе 4 мг налтрексона или его соли или гидрата.

54. Устройство по любому из пп. 45-53, отличающееся тем, что субъекту в каждой дозе доставляют от 0,05 до 0,2 мл указанной композиции.

55. Устройство по п. 54, отличающееся тем, что субъекту в каждой дозе доставляют 0,1 мл указанной композиции.

56. Устройство по п. 54, отличающееся тем, что указанный состав содержит налтрексон в концентрации 40 мг/мл.

57. Устройство по любому из пп. 45-56, отличающееся тем, что интраназальная композиция дополнительно содержит один или более из бензалкония хлорида, хитозанов, циклодекстринов, дезоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, лаурета-9, таурохолевой кислоты и тауродигидрофузидовой кислоты.

58. Устройство по п. 45, отличающееся тем, что алкилсахарид выбран из додецил мальтозида, тетрадецил мальтозида (TDM) и додеканоата сахарозы.

59. Устройство по п. 58, отличающееся тем, что алкилсахарид представляет собой Intravail® (додецил мальтозид).

60. Устройство по п. 59, отличающееся тем, что интраназальная композиция содержит в диапазоне от 0,1% мас./об. до 0,5% мас./об. Intravail® (додецил мальтозид).

61. Устройство по п. 60, отличающееся тем, что интраназальная композиция содержит 0,25% мас./мас. Intravail® (додецил мальтозида).

62. Устройство по п. 57, отличающееся тем, что интраназальная композиция содержит бензалкония хлорид.

63. Устройство по п. 57, отличающееся тем, что интраназальная композиция содержит от 0,005% мас./об. до 0,015% мас./об. бензалкония хлорида.

64. Устройство по п. 63, отличающееся тем, что интраназальная композиция содержит 0,01% мас./об. бензалкония хлорида.

65. Устройство любому из пп. 45-64, отличающееся тем, что интраназальная композиция дополнительно содержит один или несколько вспомогательных веществ, выбранных из натрия хлорида, динатрия эдетата и кислоты.

66. Устройство по п. 65, отличающееся тем, что кислоты достаточно для достижения рН 3,5-5,5.