Гетероциклилсульфонил-замещенные пиридины и их применение при лечении рака

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, в котором L представляет собой -S(O)_n-; n представляет собой 2 или 1; X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y; R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1; где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃; где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими. Изобретение также относится к применению соединения формулы I и к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы (TrxR1). 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

(I)

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и композициям, а также к их применению при лечении рака. В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям, композициям и способам лечения рака посредством специфического и эффективного ингибирования тиоредоксинредуктазы с минимальным ингибированием глутатионредуктазы.

Уровень техники

В настоящем описании перечисление или обсуждение ранее опубликованных в явном виде документов не следует обязательно понимать как признание того, что данный документ является частью известного уровня техники или общих знаний.

Несмотря на то, что растущее понимание роли онкогенов и разработка новых противораковых способов лечения и диагностики повысили ожидаемую продолжительность жизни больных раком, все еще существует высокая медицинская потребность в поиске более эффективных и менее токсичных способов лечения рака, таких как рак молочной железы, рак головы и шеи, меланома, глиобластома, лейкоз и рак толстой кишки, и рак легких.

Общеизвестно, что излишняя выработка активных форм кислорода является общим признаком раковых клеток вследствие их искаженного метаболизма и чрезмерного репликативного возбуждения. Раковые клетки могут переживать их неестественно высокую выработку активных форм кислорода благодаря сопутствующей активации надежных механизмов антиоксидантной защиты.

Протоколы лучевой терапии и химиотерапии конкурируют с механизмами антиоксидантной защиты, еще более увеличивая содержание активных форм кислорода выше пределов адаптированных пороговых значений посредством направленного воздействия на множество клеточных компартментов и мишеней. Таким образом, сенсибилизация раковых клеток к их эндогенной выработке активных форм кислорода может дополнительно вызывать гибель раковых клеток. Напротив, нормальные клетки обладают сохраненной способностью бороться с окислительным стрессом. С учетом этого было сделано предположение, что если уровни активных форм кислорода могут быть дополнительно повышены, или если может быть специально нарушена защитная способность клеток против активных форм кислорода, то указанные системы могут служить для возможного терапевтического механизма действия противораковой терапии (Luo, J., Solimini, N.L. & Elledge, S.J., Cell, 136, 823 (2009); Trachootham, D., Alexandre, J. & Huang, P., Nat Rev Drug Discov, 8, 579 (2009)).

Повышенная толерантность раковых клеток к окислительному стрессу может возникать вследствие активации двух основных антиоксидантных систем у человека и других млекопитающих: глутатионовой и тиоредоксиновой систем. Таким образом, одновременное подавление глутатионовой и тиоредоксиновой систем предложено в качестве механизма противораковой активности (Harris, I.S., et al., Cancer Cell 27, 211 (2015); Mandal, P.K., et al., Cancer Res, 70, 9505-9514 (2010); Fath, M.A., Ahmad, I.M., Smith, C.J., Spence, J. & Spitz, D.R., Clin Cancer Res., 17, 6206 (2011)).

Цитозольная тиоредоксинредуктаза является ключевым ферментом для всей цитозольной тиоредоксиновой системы, которая, в свою очередь, отвечает за каскад сигнальных событий и антиоксидантную активность (Arnér, E. S. J., Biochim Biophys Acta, 1790, 495-526 (2009)). Высокий уровень экспрессии цитозольной тиоредоксинредуктазы в различных видах рака коррелирует с более тяжелым фенотипом рака, устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам и неблагоприятным прогнозом.

Однако поскольку в норме для выживания нераковых клеток необходима либо глутатионовая, либо тиоредоксиновая система (Arnér, E.S. & Holmgren, A., Eur J Biochem, 267, 6102 (2000); Lillig, C.H., Berndt, C. & Holmgren, A., Biochim Biophys Acta, 1780, 1304 (2008); Prigge, J.R., et al., Free Radic Biol Med, 52, 803 (2012)), трудно терапевтически направленно воздействовать на обе указанные антиоксидантные системы, не вызывая основную нежелательную токсичность.

Сделано предположение, что некоторые химиотерапевтические протоколы противоракового лечения затрагивают ингибирование цитозольной тиоредоксинредуктазы вместе с другими компонентами клетки (Becker, K. et al. Eur. J. Biochem., 267, 6118 (2000)). Например, мотексафин гадолиния, доступный в продаже как радиосенсибилизирующий препарат и ингибитор тиоредоксинредуктазы, также является эффективным ингибитором рибонуклеотидредуктазы (Hashemy, S. I., Ungerstedt, J. S., Zahedi Avval, F. & Holmgren, A., J Biol Chem, 281, 10691 (2006)). Ауранофин, эффективный ингибитор теоредоксинредуктазы, параллельно локализуется в митохондриях и повреждает их (Cox, A.G., Brown, K.K., Arnér, E.S. & Hampton, M.B., Biochem Pharmacol, 76, 1097-1109 (2008); Krishnamurthy, D., et al., J Med Chem, 51, 4790 (2008); Rigobello, M.P., Folda, A., Baldoin, M.C., Scutari, G. & Bindoli, A., Free Radic Res, 39, 687 (2005)).

Структура и функция тиоредоксинредуктазы, биологические эффекты, связанные с ее ингибированием, например, ее потенциал в механизме лечения рака, и соединения описаны ранее в качестве эффективных ингибиторов в обзоре Zhang, B. et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents (2016).

Настоящее изобретение относится к разработке и применению новых соединений, специфически и эффективно воздействующих на цитозольную тиоредоксинредуктазу, не воздействуя на близкородственный флавопротеин –глутатионредуктазу, которая поддерживает функцию глутатионовой системы, в качестве средства для получения нового эффективного противоракового лечения, которое в то же время имеет ограниченные токсические побочные эффекты.

В частности, авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что новые пиридинилсульфоновые соединения могут обеспечивать высокоселективное ингибирование цитозольной тиоредоксинредуктазы, действуя как прочно связывающиеся (и в некоторых случаях эффективно необратимые) ингибиторы данного фермента, не вызывая существенного ингибирования глутатионредуктазы.

В частности, посредством эффективного и селективного ингибирования тиоредоксинредуктазы относительно глутатионредуктазы, новые пиридинилсульфоны могут быть эффективными против раковых форм, имеющих дисфункциональный редокс-статус, с минимальным общим токсическим действием в отношении нормальных клеток. Такие ингибиторы также могут быть подходящей вспомогательной терапией для применения в сочетании с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими подходами. На основании указанных неожиданных результатов, настоящее изобретение направлено на обеспечение новых способов лечения рака.

В международной заявке на патент WO 2005/007621 описаны некоторые соединения в качестве ингибиторов убиквитин-лигазы и их применение при лечении клеточных пролиферативных заболеваний. Однако ни одно из представленных соединений не содержит нитро-замещенный пиридин, который связан через сульфонильный фрагмент с необязательно замещенной гетероциклильной группой (как определено в настоящем документе).

В международной заявке на патент WO 95/29897 описаны некоторые ингибиторы (H⁺/K⁺)АТФазы и их применение при лечении вирусных инфекций. Однако ни одно из представленных соединений не содержит нитро-замещенный пиридин, связанный через сульфонильный фрагмент с необязательно замещенной гетероциклильной группой.

В международной заявке на патент WO 98/54139 описан способ получения некоторых пиридинов. Однако ни одно из представленных соединений не содержит нитро-замещенный пиридин, связанный через сульфонильный фрагмент с необязательно замещенной гетероциклильной группой.

В международных заявках на патент WO 99/18096 и WO 99/017777 описаны некоторые соединения и их применение при лечении таких патологических состояний, как рак. Однако ни одно из представленных соединений не содержит нитро-замещенный пиридин, связанный через сульфонильный фрагмент с необязательно замещенной гетероциклильной группой.

В международной заявке на патент WO 01/064642 описаны некоторые соединения и их применение при лечении нарушений свертываемости. Однако ни одно из представленных соединений не содержит нитро-замещенный пиридин, связанный через сульфонильный фрагмент с необязательно замещенной гетероциклильной группой.

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что некоторые нитро-замещенные пиридины, связанные через сульфонильный фрагмент с необязательно замещенной гетероциклильной группой, как определено в настоящем документе, обладают неожиданными свойствами, которые обеспечивают применимость таких соединений при лечении различных видов рака.

Соединения согласно настоящему изобретению

В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H, галоген, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_pR^f1, -A^e1-S(O)_pN(R^g1)R^h1, -A^f1-S(O)_pORⁱ¹, -N₃, -N(R^j1)R^k1, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l1 или -SR^m1;

каждый A^a1–A^f1 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p1)- или -O-;

каждый Q^a1 – Q^c1 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ¹ или =N(OR^o1);

каждый R^a1 и R^f1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^1b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^1c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^1d;

каждый R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹, R^o1 и R^p1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^1b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^1c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^1d; или

любые из R^c1 и R^d1, R^g1 и R^h1 и/или R^j1 и R^k1 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G^1b, C_1-3 алкила, C_2-3 алкенила или C_2-3 алкинила, каждый из которых необязательно замещено одной или более группами G^1a, и =O;

каждый G^1a и G^1b независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R^a2)R^b2, -OR^c2, -SR^d2 или =O;

каждый R^a2, R^b2, R^c2 и R^d2 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора; или

R^a2 и R^b2 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из фтора и C_1-3 алкила, C_2-3 алкенила или C_2-3 алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой галоген, R^a3, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b3, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c3)R^d3, -A^c2-C(Q^c2)OR^e3, -A^d2-S(O)_qR^f3, -A^e2-S(O)_qN(R^g3)R^h3, -A^f2-S(O)_qORⁱ³, -N₃, -N(R^j3)R^k3, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l3, -SR^m3 или =O;

каждый Q^a2 – Q^c2 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ³ или =N(OR^o3);

каждый A^a2–A^f2 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p3)- или -O-;

каждый R^a3 и R^f3 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^2a, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2d;

каждый R^b3, R^c3, R^d3, R^e3, R^g3, R^h3, Rⁱ³, R^j3, R^k3, R^l3, R^m3, Rⁿ³, R^o3 и R^p3 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^2a, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2d; или

любые два R^c3 и R^d3, R^g3 и R^h3 и/или R^j3 и R^k3 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2d и =O;

каждый G^2a независимо представляет собой, -CN, -N(R^j4)R^k4, -OR^l4, -SR^m4 или =O;

каждый G^2b независимо представляет собой галоген, R^a4, -CN, -N(R^j4)R^k4, -OR^l4, -SR^m4 или =O;

каждый G^2c и G^2d независимо представляет собой галоген, R^a4, -CN, -A^a3-C(Q^a4)R^b4, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c4)R^d4, -A^c3-C(Q^c3)OR^e4, -A^d3-S(O)_qR^f4, -A^e3-S(O)_qN(R^g4)R^h4, -A^f3-S(O)_qORⁱ⁴, -N₃, -N(R^j4)R^k4, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l4 или -SR^m4;

каждый Q^a3 – Q^c3 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ⁴ или =N(OR^o4);

каждый A^a3–A^f3 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p4)- или -O-;

каждый R^a4 и R^f4 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b;

каждый R^b4, R^c4, R^d4, R^e4, R^g4, R^h4, Rⁱ⁴, R^j4, R^k4, R^l4, R^m4, Rⁿ⁴, R^o4 и R^p4 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b; или

любые из R^c4 и R^d4, R^g4 и R^h4 и/или R^j4 и R^k4 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G^3b;

каждый G^3a и G^3b независимо представляет собой галоген, R^a5, -CN, -N(R^b5)R^c5, -OR^d5, -SR^e5 или =O;

каждый R^a5 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G⁴;

каждый R^b5, R^c5, R^d5 и R^e5 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G⁴; или

каждые R^b5 и R^c5 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G⁴;

каждый G⁴ независимо представляет собой галоген, R^a6, -CN, -N(R^b6)R^c6, -OR^d6 или =O;

каждый R^a6 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора;

каждый R^b6, R^c6 и R^d6 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора; и

каждый p и q независимо представляет собой 1 или 2,

и указанные соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть упомянуты как соединения согласно настоящему изобретению,

но при условии, что соединение формулы I не представляет собой:

(A)

3-нитро-2-(пиперидин-4-илсульфонил)пиридин,

трет-бутил-3-((3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пирролидин-1-карбоксилат,

трет-бутил-(R)-3-((3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пирролидин-1-карбоксилат,

трет-бутил-(S)-3-((3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пирролидин-1-карбоксилат,

трет-бутил-3-((3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилат или

трет-бутил-4-((3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилат;

или

(B)

3-нитро-2-(4-пиперидинилсульфинил)пиридин,

3-нитро-2-(3-пирролидинилсульфинил)пиридин,

3-нитро-2-(3-пиперидинилсульфинил)пиридин,

4-[(3-нитро-2-пиридинил)сульфинил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир,

3-[(3-нитро-2-пиридинил)сульфинил]-1-пирролидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир,

3-[(3-нитро-2-пиридинил)сульфинил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир или

3-[(3-нитро-2-пиридинил)сульфинил]-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир.

Во избежание сомнений, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением указанных оговорок, могут быть упомянуты в настоящем документе как соединения согласно настоящему изобретению. Аналогично, упоминание соединений согласно первому аспекту настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, определенным в первом аспекте настоящего изобретения, включая указанные оговорки, и их фармацевтически приемлемым солям. Таким образом, соединения согласно первому аспекту настоящего изобретения представляют собой отдельный вариант реализации соединений согласно настоящему изобретению.

Специалистам в данной области техники понятно, что упоминание в данном контексте соединений согласно настоящему изобретению (например, соединений согласно первому аспекту настоящего изобретения) включает упоминание всех его вариантов реализации и конкретных форм.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном контексте, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в той области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Такие соли могут быть получены традиционными способами, например, посредством взаимодействия формы свободной кислоты или формы свободного основания соединения согласно настоящему изобретению с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой нерастворима данная соль, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных технологий (например, in vacuo, сублимационной сушкой или фильтрованием). Соли также можно получать посредством обмена противоиона соединения согласно настоящему изобретению в форме соли на другой противоион, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.

Конкретные соли присоединения кислот, которые можно упомянуть, включают карбоксилатные соли (например, формиатные, ацетатные, трифторацетатные, пропионатные, изобутиратные, гептаноатные, деканоатные, капратные, каприлатные, стеаратные, акрилатные, капроатные, пропиолатные, аскорбатные, цитратные, глюкуронатные, глутаматные, гликолятные, α-гидроксибутиратные, лактатные, тартратные, фенилацетатные, манделатные, фенилпропионатные, фенилбутиратные, бензоатные, хлорбензоатные, метилбензоатные, гидроксибензоатные, метоксибензоатные, динитробензоатные, о-ацетоксибензоатные, салицилатные, никотинатные, изоникотинатные, циннаматные, оксалатные, малонатные, сукцинатные, субератные, себацинатные, фумаратные, малатные, малеатные, гидроксималеатные, гиппуратные, фталатные или терефталатные соли), галогенидные соли (например, хлоридные, бромидные или йодидные соли), сульфонатные соли (например, бензолсульфонатные, метил-, бром- или хлорбензолсульфонатные, ксилолсульфонатные, метансульфонатные, этансульфонатные, пропансульфонатные, гидроксиэтансульфонатные, 1- или 2-нафталинсульфонатные или 1,5-нафталиндисульфонатные соли) или сульфатные, пиросульфатные, бисульфатные, сульфитные, бисульфитные, фосфатные, моногидрофосфатные, дигидрофосфатные, метафосфатные, пирофосфатные или нитратные соли и т.п.

Конкретные соли присоединения оснований, которые можно упомянуть, включают соли, образованные с щелочными металлами (такие как соли Na и K), соли щелочноземельных металлов (такие как соли Mg и Ca), соли органических оснований (таких как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и лизин) и соли неорганических оснований (таких как аммиак и гидроксид алюминия). Более конкретно, соли присоединения оснований, которые можно упомянуть, включают соли мг, Ca и, наиболее конкретно, соли K и Na.

Во избежание сомнений, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в твердой форме и, следовательно, объем настоящего изобретения включает все их аморфные, кристаллические и частично кристаллические формы, а также они могут существовать в форме маслянистого вещества. Если соединения согласно настоящему изобретению существую в кристаллической и частично кристаллической формах, то такие формы могут включать сольваты, которые входят в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в растворе.

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать двойные связи и, следовательно, могут существовать как E (entgegen) и Z (zusammen) геометрические изомеры относительно каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут демонстрировать таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать один или более асимметричных атомов углерода и, следовательно, могут демонстрировать оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры можно разделять с помощью традиционных технологий, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры можно выделять посредством разделения рацемической или другой смеси соединений с применением традиционных технологий, например, фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, требуемые оптические изомеры можно получать посредством взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не приводят к рацемизации или эпимеризации (т.е. методом «хирального пула»), посредством взаимодействия соответствующего исходного вещества с «хиральным вспомогательным агентом», который можно затем удалить подходящей стадии, посредством дериватизации (т.е. разделения, включая динамическое разделение); например, с гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереомерных производных традиционными способами, такими как хроматография, или посредством взаимодействия с соответствующим хиральным реагентом или хиральным катализатором, каждый раз в условиях, известных специалистам в данной области техники. Все стереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

В данном контексте упоминание гало- и/или галогена независимо относится к фтору, хлору, брому и йоду (например, к фтору и хлору).

Если не указано иное, C_1-z алкильные группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или, если существует достаточное количество (т.е. не менее двух или трех, по обстоятельствам) атомов углерода, могут быть разветвленными и/или циклическими (образуя C_3-z циклоалкильную группу). Если существует достаточное количество (т.е. не менее четырех) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими (образуя C_3-z частично циклоалкильную группу). Частично циклические алкильные группы, которые можно упомянуть, включают циклопропилметил и циклогексилэтил. Если существует достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть полициклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими.

Если не указано иное, C_2-z алкенильные группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или, если существует достаточное количество (т.е. не менее трех) атомов углерода, могут быть разветвленными и/или циклическими (образуя C_4-z циклоалкенильную группу). Если существует достаточное количество (т.е. не менее пяти) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими. Частично циклические алкенильные группы, которые можно упомянуть, включают циклопентенилметил и циклогексенилметил. Если существует достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть полициклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими.

Если не указано иное, C_2-z алкинильные группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или, если существует достаточное количество (т.е. не менее четырех) атомов углерода, могут быть разветвленными.

Во избежание сомнения, специалистам в данной области техники следует понимать, что термин «алкил» относится к насыщенным углеводородным фрагментам, а термин «алкенил» относится к ненасыщенным углеводородным фрагментам, содержащим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и термин «алкинил» относится к ненасыщенным углеводородным фрагментам, содержащим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, и алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть обобщенно упомянуты как углеводородные группы. Кроме того, такие ненасыщенные углеводородные фрагменты упоминают со ссылкой на наивысшую степень ненасыщенности, которую они содержат (например, углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, упоминают как алкинил, хотя такие фрагменты также могут быть упомянуты с использованием таких терминов, как «алкенил-алкинил» и т.п.).

В данном контексте термин «гетероциклил» может относиться к неароматическим моноциклическим и бициклическим гетероциклильным группам (и указанные группы дополнительно могут быть мостиковыми), в которых по меньшей мере один (например, от одного до четырех) атом в кольцевой системе отличен от углерода (т.е. представляет собой гетероатом), и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от трех до двенадцати (например, от пяти до десяти и, наиболее предпочтительно, от трех до восьми, например, 5- или 6-членная гетероциклильная группа). Кроме того, такие гетероциклильные группы могут быть насыщенными, образуя гетероциклоалкил, или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных или, если это возможно, углерод-гетероатомных или гетероатом-гетероатомных связей, образуя, например, C_2-z (например, C_4-z) гетероциклоалкенильную (где z представляет собой верхний предел диапазона) или C_7-z гетероциклоалкинильную группу. C_2-z гетероциклильные группы, которые можно упомянуть, включают 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, азиридинил, азетидинил, 2,3-дигидроизотиазолил, дигидропиранил, дигидропиридил, дигидропирролил (включая 2,5-дигидропирролил), диоксоланил (включая 1,3-диоксоланил), диоксанил (включая 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил), дитианил (включая 1,4-дитианил), дитиоланил (включая 1,3-дитиоланил), имидазолидинил, имидазолинил, изотиазолидинил, морфолинил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6-оксабицикло[3.2.1]октанил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил (такой как 1,2,3,4-тетрагидропиридил и 1,2,3,6-тетрагидропиридил), тиетанил, тииранил, тиоланил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тритианил (включая 1,3,5-тритианил), тропанил и т.п. Заместители в гетероциклильных группах, если это уместно, могут быть расположены у любого атома в кольцевой системе, включая гетероатом. Кроме того, если заместитель представляет собой другое циклическое соединение, то данное циклическое соединение может быть присоединено через один атом в гетероциклильной группе с образованием так называемого «спиро»-соединения. Точка присоединения гетероциклильных групп может находиться у любого атома в кольцевой системе, включая (если это уместно) дополнительный гетероатом (такой как атом азота) или атом любого конденсированного карбоциклического кольца, который может присутствовать как часть данной кольцевой системы. Гетероциклильные группы также могут быть в N- или S-окисленной форме.

В каждом случае при упоминании в данном контексте конкретные гетероциклильные группы, которые можно упомянуть, включают 3-8-членные гетероциклильные группы (например, 4-6-членные гетероциклильные группы).

Термин «арил», который может быть использован в данном контексте, включает ссылку на C_6-14 (например, C_6-10) ароматические группы. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, и в случае бициклических групп они могут быть полностью или частично ароматическими. C_6-10 арильные группы, которые можно упомянуть, включают фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил и т.п. (например, фенил, нафтил и т.п., такой как фенил). Во избежание сомнений, точка присоединения заместителей в арильных группах может находиться у любого атома углерода кольцевой системы.

Термин «гетероарил» или (гетероароматический), который может быть использован в данном контексте, включает ссылку на 5-14-членные (например, 5-10-членные) гетероароматические группы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы. Такие гетероарильные группы могут содержать одно, два или три кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим. Заместители в гетероарильных/гетероароматических группах, если это уместно, могут быть расположены у любого атома в кольцевой системе, включая гетероатом. Точка присоединения гетероарильных/гетероароматических групп может находиться у любого атома в кольцевой системе, включая (если это уместно) гетероатом. Бициклические гетероарильные/гетероароматические группы могут содержать бензольное кольцо, конденсированное с одним или более дополнительными ароматическими или неароматическими гетероциклическими кольцами, и в таких случаях точка присоединения полициклической гетероарильной/гетероароматической группы может находиться в любом кольце, включая бензольное кольцо и/или гетероарильное/гетероароматическое или гетероциклильное кольцо. Примеры гетероарильных/гетероароматических групп, которые можно упомянуть, включают пиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, тиенотиофенил, пиримидинил, фуропиридинил, индолил, азаиндолил, пиразинил, пиразолопиримидинил, индазолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил и пуринил. В объем настоящего изобретения также входят оксиды гетероарильных/гетероароматических групп (например, N-оксид). Как указано выше, гетероарил включает полициклические (например, бициклические) группы, в которых одно кольцо является ароматическим (а другое может быть или не быть ароматическим). Таким образом, другие гетероарильные группы, которые можно упомянуть, включают, например, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, дигидробензо[d]изотиазол, 3,4-дигидробенз[1,4]оксазинил, дигидробензотиофенил, индолинил, 5H,6H,7H-пирроло[1,2-b]пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, тиохроманил и т.п.

Во избежание сомнений, в данном контексте упоминание гетероатомов имеет обычное значение, подразумеваемое специалистами в данной области техники. Конкретные гетероатомы, которые можно упомянуть, включают фосфор, селен, теллур, кремний, бор, кислород, азот и серу (например, кислород, азот и серу).

Во избежание сомнений, упоминание полициклических (например, бициклических) групп (например, при использовании в контексте гетероциклильных групп) относится к кольцевым системам, в которых требуется более двух разрезов для превращения таких колец в неразветвленную цепь, при этом минимальное количество таких разрезов соответствует количеству указанных колец (например, термин «бициклические» может означать, что необходимо как минимум два разреза для превращения указанных колец в неразветвленную цепь). Во избежание сомнений, термин «бициклические» (например, при использовании в контексте гетероциклильных групп) может относиться к группам, в которых второе кольцо двухкольцевой системы образовано между двумя соседними атомами первого кольца, и также может относиться к группам, в которых два несмежных атома связаны посредством алкиленовой или гетероалкиленовой цепи (по обстоятельствам), причем последние группы могут быть упомянуты как мостиковые.

Во избежание сомнений, если арильная или гетероарильная группа замещена какой-либо группой через двойную связь, например, =O, то следует понимать, что такая арильная или гетероарильная группа является частично ароматической, т.е. такая арильная или гетероарильная группа состоит из по меньшей мере двух колец, причем по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим.

Настоящее изобретение включает также меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны описанным в данном контексте, за исключением того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (или наиболее распространенного в природе). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, указанного в данном контексте, входят в объем соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению также включают дейтерированные соединения, т.е. соединения, в которых один или более атомов водорода заменены на изотоп водорода дейтерий.

Во избежание сомнений, в тех случаях, в которых сущность двух или более заместителей в соединении согласно настоящему изобретению может быть одинаковой, фактическая сущность соответствующих заместителей ни в коем случае не является взаимозависимой. Например, при наличии двух или более групп Y, указанные группы Y могут быть одинаковыми или различными. Аналогично, при наличии двух или более групп Y, каждая из которых представляет собой R^a3, рассматриваемые группы R^a3 могут быть одинаковыми или различными. Аналогично, при наличии более одной группы R^a1, каждая из которых независимо представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одной или более группами G^1a, сущность каждой группы G^1a ни в коем случае не является взаимозависимой.

Во избежание сомнений, при использовании в данном контексте такого термина как «A^a1 – A^f1», специалистам в данной области техники понятно, что он означает A^a1, A^b1, A^c1, A^d1, A^e1 и A^f1 включительно. Если не указано иное, то же относится к другим подобным терминам, использованным в данном контексте.

Специалистам в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению, которые являются объектом настоящего изобретения, включают стабильные соединения. То есть соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, которые являются достаточно прочными для того, чтобы выдерживать выделение, например, из реакционной смеси, до приемлемой степени чистоты.

Все варианты реализации настоящего изобретения и конкретные признаки, упомянутые в данном контексте, могут быть взяты по отдельности или в комбинации с любыми другими вариантами реализации и/или конкретными признаками, упомянутыми в данном контексте (таким образом, описывая более конкретные варианты реализации и конкретные признаки, описанные в данном документе), без отступления от описания настоящего изобретения.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых n равен 2.

Дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых n равен 1.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых X представляет собой насыщенный гетероциклил, который может быть упомянут как гетероциклоалкил.

Более конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в которых X представляет собой 3-7-членный гетероциклил (например, гетероциклоалкил).

Еще более конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в которых X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил (например, гетероциклоалкил).

Еще более конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в которых X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил (например, гетероциклоалкил), содержащий (т.е. содержащий в качестве неотъемлемого члена кольца) один гетероатом, в частности, в которых один гетероатом выбран из O и N (например, если гетероатом представляет собой N, то указанный атом N замещен группой Y).

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых X представляет собой насыщенный гетероциклил (который может быть упомянут как гетероциклоалкил).

Конкретные соединения формулы I, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых X представляет собой незамещенный тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил), тетрагидро-2H-пиранил (например, тетрагидро-2H-пиран-4-ил) или пиперидинил (например, пиперидин-4-ил), необязательно замещенный одной или более (например, одной) группами Y.

Более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых X представляет собой незамещенный тетрагидропиранил (например, тетрагидропиран-4-ил).

Еще более конкретные соединения формулы I, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых X представляет собой тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил) или пиперидинил (например, пиперидин-4-ил), необязательно замещенный одной или более (например, одной) группами Y.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

X представляет собой гетероциклил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

каждый Y независимо представляет собой галоген, R^a3, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b3, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c3)R^d3, -A^c2-C(Q^c2)OR^e3, -A^d2-S(O)_qR^f3, -A^e2-S(O)_qN(R^g3)R^h3, -A^f2-S(O)_qORⁱ³, -N(R^j3)R^k3, -OR^l3, -SR^m3 или =O;

каждый Q^a2 – Q^c2 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ³ или =N(OR^o3);

каждый A^a2–A^e2 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p3)- или -O-;

каждый R^a3 и R^f2 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^2a, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2d;

каждый R^b3, R^c3, R^d3, R^e3, R^g3, R^h3, R^j3, R^k3, R^l3, R^m3, Rⁿ³, R^o3 и R^p3 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^2a, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2d, или

любые два R^c3 и R^d3, R^g3 и R^h3 и/или R^j3 и R^k3 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2c, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G^2d и =O;

каждый G^2a независимо представляет собой, -CN, -N(R^j4)R^k4, -OR^l4, -SR^m4 или =O;

каждый G^2b независимо представляет собой галоген, R^a4, -CN, -N(R^j4)R^k4, -OR^l4, -SR^m4 или =O;

каждый G^2c и G^2d независимо представляет собой галоген, R^a4, -CN, -A^a3-C(Q^a3)R^b4, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c4)R^d4, -A^c3-C(Q^c4)OR^e4, -A^d3-S(O)_qR^f4, -A^e3-S(O)_qN(R^g4)R^h4, -A^f3-S(O)_qORⁱ⁴, -N₃, -N(R^j4)R^k4, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l4 или -SR^m4;

каждый Q^a3 – Q^c3 независимо представляет собой =O, =S, =NRⁿ⁴ или =N(OR^o4);

каждый A^a3–A^f3 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^p4)- или -O-;

каждый R^a3 и R^f3 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b;

каждый R^b4, R^c4, R^d4, R^e4, R^g4, R^h4, Rⁱ⁴, R^j4, R^k4, R^l4, R^m4, Rⁿ⁴, R^o4 и R^p4 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b, или

любые из R^c4 и R^d4, R^g4 и R^h4 и/или R^j4 и R^k4 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G^3b;

каждый G^3a и G^3b независимо представляет собой галоген, R^a5, -CN, -N(R^b5)R^c5, -OR^d5, -SR^e5 или =O;

каждый R^a5 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G⁴;

каждый R^b5, R^c5, R^d5 и R^e5 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G⁴, или

каждые R^b5 и R^c5 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G⁴;

каждый G⁴ независимо представляет собой галоген, R^a6, -CN, -N(R^b6)R^c6, -OR^d6 или =O;

каждый R^a6 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора;

каждый R^b6, R^c6 и R^d6 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора; и/или (например, и)

каждый p и q независимо представляет собой 1 или 2.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый Y независимо представляет собой галоген (например, фтор), фтор, R^a3, -N(H)-C(O)R^b3, -C(O)OR^e3, -N(H)-S(O)₂R^f3, -S(O)₂R^f3, -N(H)-S(O)_qN(R^g3)R^h3, -N(R^j3)R^k3 или -OR^l3.

Более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый Y независимо представляет собой галоген (например, фтор), R^a3, -C(O)OR^e3, -N(R^j3)R^k3 или -OR^l3.

Еще более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый Y независимо представляет собой галоген (например, фтор), фтор, R^a3 или -C(O)OR^e3 (такой как R^a3 или -C(O)OR^e3), в частности, в которых R^a3 и/или (например, и) -R^e3 представляют собой C_1-3 алкил (например, метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора (такой как -CH₃).

Например, соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый Y независимо представляет собой метил или -C(O)CH₃.

Более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

X представляет собой гетероциклил (например, C_2-7 гетероциклил, такой как C_2-7 гетероциклоалкил), замещенный одной или более (например, одной) группами, независимо выбранными из Y;

каждый Y независимо представляет собой фтор, R^a3, -N(H)-C(O)R^b3, -C(O)OR^e3, -N(H)-S(O)₂R^f3, -S(O)₂R^f3, -N(H)-S(O)_qN(R^g3)R^h3, -N(R^j3)R^k3 или -OR^l3; и/или (например, и)

каждый R^b3, R^e3, R^f3, R^g3, R^h3, R^e3, R^j3, R^k3 и R^l3 независимо представляет собой H или C_1-3 алкил, C_2-3 алкенил или C_2-3 алкинил (например, C_1-3 алкил), или

любые два R^g3 и R^h3 и/или R^j3 и R^k3 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный атом азота и которое необязательно замещено одним или более C_1-3 алкилами, C_2-3 алкенилами или C_2-3 алкинилами (например, C_1-3 алкилами).

Еще более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

X представляет собой C_2-5 гетероциклил (например, C_2-5 гетероциклил, такой как C_2-5 гетероциклоалкил), замещенный одной или более группами (например, одной группой), независимо выбранными из Y;

каждый Y независимо представляет собой галоген (например, фтор), R^a3, -C(O)OR^e3, -N(R^j3)R^k3 или -OR^l3;

каждый R^a3, R^e3, R^j3, R^k3 и R^l3 независимо представляет собой H или C_1-3 алкил (например, -CH₃), или

R^j3 и R^k3 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца (например, 5-6-членного кольца), которое необязательно содержит один дополнительный атом азота и которое необязательно замещено одним или более (например, одним) C_1-3 алкилами (например, -CH₃).

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген (например, фтор или хлор, такой как хлор), R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

Более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

каждый R^a1 и R^f1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1b; и

каждый R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹, R^o1 и R^p1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1b; или

любые из R^c1 и R^d1, R^g1 и R^h1 и/или R^j1 и R^k1 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена и C_1-3 алкила, C_2-3 алкенила или C_2-3 алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами и =O.

Более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген (например, фтор или хлор), R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1 (например, H, галоген, такой как хлор или фтор, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1); и/или (например, и)

каждый R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 и R^m1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_1-6 алкинил (например, C_1-6 алкил, такой как метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

В конкретных вариантах реализации, которые можно упомянуть, только R^c1 и R^d1, и/или R^g1 и R^h1 могут быть альтернативно связаны друг с другом таким образом, как описано в настоящем документе.

Например, соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H или -OR^l1; и

каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора (такой как метил, дифторметил, трифторметил), или -N(R^a2)R^b2, или гетероциклил, необязательно замещенный одним G^1b;

каждый R^a2 и R^b2 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил, такой как метил),

или R^a2 и R^b2 связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из C_1-3 алкила; и/или (например, и)

G^1b представляет собой C_1-3 алкил и =O.

Дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген (например, хлор), -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген (например, хлор), -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1;

каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора (такой как метил, дифторметил, трифторметил), или -N(R^a2)R^b2, или гетероциклил, необязательно замещенный одним G^1b; и/или (например, и)

каждый R^j1 и R^k1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил (например, C_1-6 алкил, такой как метил), каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

Еще более конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых:

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H или -OR^l1; и/или (например, и)

каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-3 алкил, такой как метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых каждый из R¹, R² и R³ представляет собой H.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых по меньшей мере один (например, один) из R¹, R² и R³ (например, R¹) представляет собой группу, отличную от H, и остальные из R¹, R² и R³ представляют собой H, в частности, в которых группа, отличная от H, представляет собой:

-OR^l1 (такой как -OR^l1, где R^l1 представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора);

галоген, такой как хлор; или

-N(R^j1)R^k1, такой как -NMe₂.

Например, соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых по меньшей мере один (например, один) из R¹, R² и R³ (например, R¹) представляет собой -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃), галоген (например, хлор) или -N(R^j1)R^k1 (например, -NMe₂), и остальные из R¹, R² и R³ представляют собой H.

Так, в конкретном варианте реализации предложено соединение согласно настоящему изобретению, в котором:

R² и R³ представляют собой H; и/или (например, и)

R¹ представляет собой H или, в частности, галоген (например, фтор или хлор, такой как хлор), R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1 (например, H, галоген, такой как хлор, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1).

В более конкретном варианте реализации предложены соединения согласно настоящему изобретению, в которых:

R² и R³ представляют собой H; и/или (например, и)

R¹ представляет собой H или, в частности, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 или -SR^m1, например, H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1), где каждый R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 и R^m1 независимо представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-3 алкил, такой как метил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -CH₃).

В еще более конкретном варианте реализации предложено соединение согласно настоящему изобретению, в котором:

R² и R³ представляют собой H; и/или (например, и)

R¹ представляет собой H или -OC_1-6 алкил (например, -OC_1-3 алкил), необязательно замещенный одним или более атомами фтора (например, -OCH₃).

Например, предложены соединения согласно настоящему изобретению, в которых:

R² и R³ представляют собой H; и/или (например, и)

R¹ представляет собой -OCH₃.

Так, конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, в которых R¹ представляет собой -OCH₃.

Как указано выше, конкретные признаки и варианты реализации, описанные в настоящем документе, могут быть объединены без отступления от идеи настоящего изобретения.

Например, в конкретном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы I, где:

X представляет собой незамещенный гетероциклил (например, C_2-8 гетероциклил); и

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой H, галоген, R^a1, -N(R^j1)R^k1 или -OR^l1.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению (включая соединения формулы I и все их варианты реализации и конкретные формы), которые можно упомянуть, включают соединения из примеров, приведенных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли.

Если иллюстративное соединение указано, как полученное в определенной солевой форме, то специалистам в данной области техники понятно, что конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают свободное основание или свободную кислоту (по обстоятельствам) указанного соединения и наоборот. Кроме того, если иллюстративное соединение указано, как полученное в определенной солевой форме, то конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают другие (т.е. отличные) фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.

Так, во избежание сомнений, конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают:

6-метокси-2-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)-3-нитропиридин,

6-метокси-2-((1-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)-3-нитропиридин,

1-(4-((6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)этан-1-он и

6-метокси-3-нитро-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сульфонил)пиридин

и их фармацевтически приемлемые соли.

Композиции и медицинское применение

Как описано выше, соединения согласно настоящему изобретению и, следовательно, содержащие их композиции и наборы пригодны в качестве фармацевтических препаратов.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, предложено соединение согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше (т.е. в первом аспекте настоящего изобретения, включая все варианты реализации и конкретные признаки, но без оговорок), для применения в качестве фармацевтического препарата. Кроме того, предложено соединение согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше, для применения в медицине.

В конкретном варианте реализации второго аспекта настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно первому аспекту изобретения (т.е. включая оговорки).

Как указано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению могут находить конкретное применение при лечении рака.

Так, в третьем аспекте настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше (т.е. в первом аспекте настоящего изобретения, включая все варианты реализации и конкретные признаки, но без оговорок), для применения при лечении рака.

В альтернативном третьем аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше, для получения лекарственного средства для лечения рака.

В дополнительном альтернативном третьем аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

В конкретном варианте реализации третьего аспекта настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно первому аспекту изобретения (т.е. включая оговорки).

Специалистам в данной области техники понятно, что упоминание лечения определенного патологического состояния (или также терапии указанного состояния) имеет обычное значение в области медицины. В частности, указанные термины могут относиться к достижению снижения тяжести одного или более клинических симптомов, связанных с данным состоянием. Например, в случае рака указанный термин может относиться к достижению уменьшения количества присутствующих раковых клеток (например, в случае рака, образующего солидную опухоль, на что указывает уменьшение объема опухоли).

В данном контексте упоминание пациентов относится к живым пациентам, проходящим лечение, включая млекопитающих пациентов (например, людей).

В данном контексте термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект у пациента, проходящего лечение. Указанный эффект может быть объективным (например, измеримым каким-либо тестом или маркером) или субъективным (т.е. субъект демонстрирует признаки и/или ощущает эффект).

Несмотря на то, что соединения согласно настоящему изобретению могут обладать фармакологической активностью как таковой, могут существовать или могут быть получены некоторые фармацевтически приемлемые (например, «защищенные») производные соединений согласно настоящему изобретению, которые могут не обладать такой активностью, но которые можно вводить парентерально или перорально, и которые могут затем метаболизироваться в организме с образованием соединений согласно настоящему изобретению. Следовательно, такие соединения (которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, при условии, что такая активность существенно ниже активности активных соединений, до которых они метаболизируются) могут быть описаны как «пролекарства» соединений согласно настоящему изобретению.

В данном контексте упоминание пролекарств включает соединения, которые образуют соединение согласно настоящему изобретению в экспериментально обнаруживаемом количестве, в течение заданного времени, после энтерального или парентерального введения (например, перорального или парентерального введения). Все пролекарства соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут не обладать или обладать минимальной фармакологической активностью как таковой, но их можно вводить парентерально или перорально, и после этого они могут метаболизироваться в организме с образованием соединений согласно настоящему изобретению, которые обладают фармакологической активностью как таковой. Такие соединения (которые также включают соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но их активность существенно ниже активности активных соединений согласно настоящему изобретению, до которых они метаболизируются) также могут быть описаны как «пролекарства».

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению являются пригодными, поскольку они обладают фармакологической активностью и/или метаболизируются в организме после перорального или парентерального введения с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью.

Не ограничиваясь теорией, полагают, что соединения согласно настоящему изобретению, в которых n равен 1, могут метаболизироваться in vivo с образованием соответствующих соединений согласно настоящему изобретению, в которых n равен 2.

Как указано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении рака (т.е. определенных видов рака).

Конкретные виды рака, которые можно упомянуть, включают раковые заболевания, выбранные из группы, включающей:

рак мягких тканей, такой как саркома (например, ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

рак легких, такой как бронхогенная карцинома (например, плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (или бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома, включая немелкоклеточный рак легких;

желудочно-кишечные раковые заболевания: такие как рак пищевода (например, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), рак желудка (например, карцинома, лимфома, лейомиосаркома), рак поджелудочной железы (например, дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), рак тонкого кишечника (например, аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), рак толстого кишечника (например, аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);

рак мочеполовой системы, такой как рак почек (например, аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (например, плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (например, аденокарцинома, саркома), семенников (например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

рак печени, такой как гепатома (например, гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;

рак костей, такой как остеогенная саркома (например, остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (например, ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (например, костно-хрящевых экзостозов), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

раковые заболевания головы и/или нервной системы, такие как рак черепа (например, остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (например, астроцитома, медулобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (например, нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);

гинекологические раковые заболевания, такие как рак матки (например, эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (например, карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома), гранулоза-текально-клеточные опухоли, опухоли из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (например, плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (например, светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), фаллопиевых труб (например, карцинома);

гематологические раковые заболевания, такие как рак крови и костного мозга (например, миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфомы);

раковые заболевания кожи, такие как злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды; нейрофиброматоз и рак надпочечников; и

нейробластомы.

В данном контексте упоминание раковых клеток и подобные термины включают ссылку на клетку, пораженную любым из вышеуказанных патологических состояний.

Более конкретные виды рака, которые можно упомянуть, включают заболевания, соответствующие клеточным линиям, использованным в примерах, приведенных в настоящем документе.

Например, конкретные виды рака, которые можно упомянуть, включают рак молочной железы (такой как аденокарцинома молочной железы, например, метастатическая аденокарцинома молочной железы) и/или глиобластома (такая как мультиформная глиобластома).

Более конкретные виды рака, которые можно упомянуть, включают:

рак головы и шеи (такой как рак горла, например, фарингеальная плоскоклеточная карцинома);

рак толстой кишки (такой как карцинома толстой и прямой кишок);

рак кожи (такой как эпидермоидная (кожная) карцинома);

раковые заболевания желудочно-кишечного тракта (такие как рак поджелудочной железы, например, протоковая карцинома поджелудочной железы);

рак молочной железы (такой как аденокарцинома молочной железы, например, метастатическая аденокарцинома молочной железы);

рак легких (такой как карцинома); и

гематологические виды рака (такие как лейкоз, например, острый моноцитарный лейкоз).

В конкретных вариантах реализации рак представляет собой солидную опухоль.

В более конкретных вариантах реализации рак выбран из рака поджелудочной железы, рака яичников и рака толстой и прямой кишок.

Например, в некоторых вариантах реализации рак выбран из рака толстой и прямой кишок (включая рак, процессирующий мутации Ras), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и глиомы.

В других вариантах реализации рак выбран из немелкоклеточного рака легких, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак внепеченочных желчных протоков и холангиокарциному) и рака желудка.

В дополнительных вариантах реализации рак выбран из рака толстой и прямой кишок (включая мутации Ras), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака яичников, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак внепеченочных желчных протоков и холангиокарциному), рака желудка, рака семенников и плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак выбран из лейкоза (включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфоидный лейкоз), лимфомы (включая мантийноклеточную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому) и рака предстательной железы.

Специалистам в данной области техники понятно, что лечение с применением соединений согласно настоящему изобретению может дополнительно включать (т.е. его можно комбинировать) дополнительный способ(-ы) лечения того же патологического состояния. В частности, лечение с применением соединений согласно настоящему изобретению можно комбинировать со средствами лечения рака, такими как лечение с применением одного или более других терапевтических агентов, пригодных для лечения рака, и/или одного или более физических способов, используемых при лечении рака (таких как лечение с помощью операции), известных специалистам в данной области техники.

В частности, лечение с применением соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять у пациентов, которые проходят или проходили (т.е. в ходе лечения того же состояния, например, в течение месяца лечения с применением соединений согласно настоящему изобретению, например, в течение двух недель, например, в течение недели или, в частности, в тот же день) терапевтическим агентом или физическим способом, способным вызывать (например, можно показать, что он вызывает) увеличение активных форм кислорода.

Во избежание сомнений, специалистам в данной области техники понятно, что терапевтические агенты или физические способы, способные вызывать (например, можно показать, что они вызывают) увеличение активных форм кислорода, не обязательно могут быть эффективными способами лечения per se, но становятся эффективными при использовании в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению.

Во избежание сомнений, специалистам в данной области техники следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, которые пригодны при лечении рака, и/или с одним или более физическими способами, используемыми при лечении рака (такими как лечение с помощью операции), причем такие способы не вызывают увеличение активных форм кислорода.

В частности, лечение с применением соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять у пациентов, которые проходят или проходили лечение лучевой терапией.

Таким образом, предложен также:

способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, причем указанному пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с лечением посредством лучевой терапии (т.е. одновременно или последовательно); и

соединение согласно настоящему изобретению для применения при лечении рака у пациента, которого также лечат лучевой терапией.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, сублингвально, интраназально, местно, любым другим парентеральным способом или ингаляцией, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или можно вводить с помощью известных фармацевтических композиций/лекарственных форм, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения и т.п.

Таким образом, в соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция/лекарственная форма, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше (т.е. в первом аспекте настоящего изобретения, включая все варианты реализации и конкретные признаки, но без оговорок), и необязательно (например, в виде смеси) один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

В конкретном варианте реализации четвертого аспекта настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно первому аспекту изобретения (т.е. включая оговорки).

Специалистам в данной области техники понятно, что в данном контексте упоминание соединений согласно настоящему изобретению, предназначенных для конкретного применения (и, точно так же, применения и способов применения, касающихся соединений согласно настоящему изобретению), также может относиться к фармацевтическим композициям, содержащим соединения согласно настоящему изобретению, описанным в данном контексте.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в форме таблеток или капсул, например, капсул с высвобождением по времени, которые принимают перорально. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть в жидкой форме, и их можно вводить перорально или посредством инъекции. Соединения согласно настоящему изобретению также могут принимать форму суппозиториев или кремов, гелей и пен, например, которые можно наносить на кожу. Кроме того, они могут быть в форме средства для ингаляции, которое применяют назально или через легкие.

Специалистам в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут действовать системно и/или локально (т.е. в определенном месте).

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, любым другим парентеральным способом или ингаляцией, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. Альтернативно, в частности, если соединения согласно настоящему изобретению предназначены для местного действия, то соединения согласно настоящему изобретению можно вводить локально.

Таким образом, в конкретном варианте реализации предложена фармацевтическая лекарственная форма в фармацевтически приемлемой дозированной форме, включая таблетки или капсулы, жидкие формы для перорального применения или инъекций, суппозитории, кремы, гели, пены или средства для ингаляции (например, для интраназального введения). Во избежание сомнений, в таких вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в твердой (например, в форме дисперсии твердых частиц), жидкой (например, в растворе) или других формах, например, в форме мицелл.

В более конкретных вариантах реализации фармацевтическая лекарственная форма представлена в форме таблеток или капсул, в жидких формах для перорального применения или инъекций (например, в форме, подходящей для внутривенной инъекции). В частности, инъекцию можно осуществлять с помощью традиционных средств, и они могут включать применение микроигл.

В зависимости, например, от эффективности и физических свойств соединения согласно настоящему изобретению (т.е. активного ингредиента), фармацевтические лекарственные формы, которые можно упомянуть, включают формы, в которых активный ингредиент присутствует в количестве по меньшей мере 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 50%) по массе. То есть отношение активного ингредиента к другим компонентам (т.е. к дополнительному адъюванту, разбавителю и носителю) фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70 или по меньшей мере 50:50) по массе.

Как описано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению также можно комбинировать с одним или более другими агентами (т.е. отличными агентами, например, агентами, которые отличны от соединений формулы I), которые подходят для лечения рака. Такие комбинированные продукты, которые предложены для введения соединения согласно настоящему изобретению в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами, либо могут быть представлены в виде отдельных лекарственных форм, причем по меньшей мере одна из таких лекарственных форм содержит соединение согласно настоящему изобретению, и по меньшей мере одна содержит другой терапевтический агент, либо могут быть представлены (т.е. составлены) в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единой лекарственной формы, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и один или более других терапевтических агентов).

Таким образом, в соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения, предложен комбинированный продукт, содержащий:

- соединение согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше (т.е. в первом аспекте изобретения, включая все варианты реализации и конкретные признаки, но без оговорок); и

- один или более других терапевтических агентов, подходящих для лечения рака,

причем каждый из компонентов (A) и (B) составлен в виде смеси, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

В шестом аспекте настоящего изобретения предложен набор, содержащий:

(a) фармацевтическую лекарственную форму, определение которой приведено выше (т.е. в четвертом аспекте изобретения); и

(b) один или более других терапевтических агентов, подходящих для лечения рака, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями,

причем оба компонента (a) и (b) представлены в такой форме, которая подходит для введения в сочетании (т.е. одновременно или последовательно) с другим компонентом.

В конкретных вариантах реализации четвертого и пятого аспектов настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно первому аспекту изобретения (т.е. включая оговорки).

Специалистам в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить (например, в виде лекарственных форм, описанных выше) в различных дозах, причем подходящие дозы могут быть легко установлены специалистом в данной области техники. Пероральные, пульмональные и местные дозы (и подкожные дозы, хотя такие дозы могут быть относительно более низкими) могут варьироваться от примерно 0,01 мкг/кг массы тела в сутки (мкг/кг/сутки) до примерно 200 мкг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мкг/кг/сутки, и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 5,0 мкг/кг/сутки. Например, при пероральном введении лечение с применением таких соединений может включать введение лекарственных форм, обычно содержащих от примерно 0,01 мкг до примерно 2000 мг, например, от примерно 0,1 мкг до примерно 500 мг, или от 1 мкг до примерно 100 мг (например, от примерно 20 мкг до примерно 80 мкг) активного ингредиента(-ов). При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы составляют от примерно 0,001 до примерно 10 мкг/кг/час во время инфузии с постоянной скоростью. Преимущественно, лечение может включать введение таких соединений и композиций в виде разовой суточной дозы, или общую суточную дозу можно вводить в виде дробных доз два, три или четыре раза в сутки (например, два раза в сутки в отношении доз, описанных в настоящему документе, например, дозы 10 мг, 20 мг, 30 мг или 40 мг два раза в сутки).

В любом случае врач или опытный специалист может определить фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для конкретного пациента, которая вероятно варьируется в зависимости от способа введения, типа и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от вида, возраста, массы, пола, почечной функции, печеночной функции и ответа конкретного пациента, подлежащего лечению. Вышеупомянутые дозы являются иллюстративными для среднего случая; конечно, могут иметь место отдельные случаи, в которых уместны более высокие или низкие диапазоны доз, и они входят в объем настоящего изобретения.

Получение соединений/композиций

Фармацевтические композиции/лекарственные формы, комбинированные продукты и наборы, описанные в настоящем документе, можно получать в соответствии со стандартной и/или принятой фармацевтической практикой.

Таким образом, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции/лекарственной формы, определение которой приведено выше, который включает приведение в контакт соединения согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше, с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

В дополнительных аспектах настоящего изобретения предложен способ получения комбинированного продукта или набора, определение которого приведено выше, который включает приведение в контакт соединения согласно настоящему изобретению, определение которого приведено выше, или его фармацевтически приемлемой соли с другим терапевтически агентом, который подходит для лечения рака, и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В данном контексте упоминание приведения в контакт означает, что два компонента становятся подходящими для введения в сочетании друг с другом.

Таким образом, в отношении способа получения набора, определение которого приведено выше, под приведением «в контакт» двух компонентов друг с другом понимают, что два компонента набора могут быть:

(i) представлены в виде отдельных лекарственных форм (т.е. независимо друг от друга), которые затем приводят в контакт для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии; или

(ii) упакованы и представлены вместе в виде отдельных компонентов «комбинированной упаковки» для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.

Соединения согласно настоящему изобретению, описанные в данном документе, можно получать в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как способы, описанные в примерах, приведенных ниже.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения, предложен способ получения соединения согласно первому аспекту изобретения, определение которого приведено выше (т.е. соединения согласно настоящему изобретению, но включая оговорки), который включает:

(i) если n равен 2, взаимодействие соединения формулы IIA

(IIA)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), и LG¹ представляет собой пригодную уходящую группу (такую как галоген, например, хлор), с соединением формулы IIIA

(IIIA)

где X является таким, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), и M представляет собой ион щелочного металла (такой как ион Na),

в присутствии подходящей кислоты (такой как концентрированная кислота, например, концентрированная неорганическая кислота, например, концентрированная HCl, например, концентрированная водная HCl) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран), и необязательно в присутствии подходящего катализатора фазового переноса (такого как соль четвертичного аммония, например, хлорид тетра-бутиламмония);

(ii) если n равен 2, взаимодействие соединения формулы IIB

(IIB)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), и M представляет собой ион щелочного металла (такой как ион Na), с соединением формулы IIIB

(IIIB)

где X является таким, как определено в настоящем документе для формулы I (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), и LG² представляет собой пригодную уходящую группу (такую как галоген, например, хлор), в присутствии подходящей кислоты (такой как концентрированная кислота, например, концентрированная неорганическая кислота, например, концентрированная HCl, например, концентрированная водная HCl) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран), и необязательно в присутствии подходящего катализатора фазового переноса (такого как соль четвертичного аммония, например, хлорид тетра-бутиламмония);

(iii) если n равен 2, взаимодействие соединения формулы IIA, определение которого приведено выше, с соединением формулы IIIA, определение которого приведено выше, в присутствии подходящего галогенида металла (такого как подходящий йодид металла, например, CuI, или подходящий бромид металла, например, CuBr; и указанный галогенид металла может быть представлен в избытке, например, в количестве, соответствующем по меньшей мере 2 молярным эквивалентам соединения формулы IIA и/или соединения формулы IIIA) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран или 3-диметил-2-имидазолидинон), в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(iv) если n равен 2, взаимодействие соединения формулы IIB, определение которого приведено выше, с соединением формулы IIIB, определение которого приведено выше, в присутствии подходящего галогенида металла (такого как подходящий йодид металла, например, CuI, или подходящий бромид металла, например, CuBr; и указанный галогенид металла может быть представлен в избытке, например, в количестве, соответствующем по меньшей мере 2 молярным эквивалентам соединения формулы IIB и/или соединения формулы IIIB) и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран или 3-диметил-2-имидазолидинон), в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(v) взаимодействие соединения формулы IV

(IV)

где R¹ – R³ и X являются такими, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), с подходящим окислительным агентом (т.е. окислительным агентом, выбранным и использованным так, как это необходимо для достижения требуемой степени окисления; таким как гипохлоритная соль, например, гипохлорит натрия, пероксимоносульфатная соль, например, пероксимоносульфат калия (Oxone), перкарбоновая кислота, например, мета-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), или перманганат калия) в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран) и необязательно в присутствии воды, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(vi) если n равен 2, взаимодействие соединения формулы V

(V)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), и LG³ представляет собой пригодную уходящую группу (такую как галоген, например, хлор), с соединением формулы VI

(VI)

где X является таким, как определено выше (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), в присутствии подходящей кислоты Льюиса (такой как AlCl₃) и в присутствии подходящего растворителя, такого как органический растворитель, например, дихлорметан или дихлорэтан).

Соединения формул IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV, V и VI либо доступны в продаже, либо известны из литературных источников, либо могут быть получены по аналогии со способами, описанными в настоящем документе или традиционными способами синтеза в соответствии со стандартными методиками из доступных исходных материалов с применением соответствующих реагентов и условий реакции. В этом отношении специалисты в данной области техники могут обратиться, inter alia, к публикации “Comprehensive Organic Synthesis”, B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Дополнительные источники, которые можно использовать, включают “Heterocyclic Chemistry”, J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3^е издание, опубликовано компанией Chapman & Hall, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”, A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996, и “Science of Synthesis”, тома 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.

В частности, соединения формулы IV можно получать взаимодействием соединения формулы VII

(VII)

где X является таким, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), с соединением формулы IIA, определение которого приведено выше, в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, в присутствии подходящего основания (такого как карбонат металла, например, карбонат калия, гидроксид металла, например, гидроксид натрия, или аминное основание, например, триэтиламин), и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран, или смесь полярного органического растворителя и воды), в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Таким же образом, соединения формулы IV можно получать взаимодействием соединения формулы VIII

(VIII)

где X является таким, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), с соединением формулы IIA, определение которого приведено выше, в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, в присутствии подходящего основания (такого как карбонат металла, например, карбонат калия, гидроксид металла, например, гидроксид натрия, или аминное основание, например, триэтиламин), и в присутствии подходящего растворителя (такого как полярный органический растворитель, например, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилформамид или тетрагидрофуран, или смесь полярного органического растворителя и воды), в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Таким же образом, соединения формулы IV (в частности, в которых присутствует по меньшей мере один Y, и он представляет собой электроноакцепторную группу, такую как -NO₂) можно получать взаимодействием соединения формулы IX

(IX)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем документе (т.е. для соединений согласно настоящему изобретению или любого их конкретного признака или варианта реализации), с соединением формулы IIIB, описанным в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, если группы R⁴, присутствующие в соединении формулы IIIB, не являются достаточно электроноакцепторными, то реакцию можно проводить в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия (II) или оксид меди, и в таком случае подходящее основание может представлять собой трет-бутоксид щелочного металла, такой как Kt-OBu).

Таким же образом, соединения формул VIII и IX либо доступны в продаже, либо известны из литературных источников, либо могут быть получены по аналогии со способами, описанными в настоящем документе или традиционными способами синтеза в соответствии со стандартными методиками из доступных исходных материалов с применением соответствующих реагентов и условий реакции.

Заместители R¹ – R³ и Y, определение которых приведено выше, могут быть модифицированы один или более раз, после или во время осуществления способов, описанных выше, для получения соединений формулы I, с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Примеры таких способов включают замещение, восстановление, окисление, дегидрирование, алкилирование, деалкилирование, ацилирование, гидролиз, эстерификацию, этерификацию, галогенирование и нитрование. Группы-предшественники могут быть заменены на другие такие группы или на группы, определенные в формуле I, в любой момент в процессе выполнения последовательности реакций. Специалисты в данной области техники также могут обратиться к публикациям “Comprehensive Organic Functional Group Transformations”, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995, и/или “Comprehensive Organic Transformations”, R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей и при необходимости очищены с помощью традиционных технологий, известных специалистам в данной области техники. Таким образом, способы получения соединений согласно настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, могут включать в качестве последней стадии выделение и необязательно очистку соединения согласно настоящему изобретению (например, выделение и необязательно очистку соединения формулы I).

Специалистам в данной области техники понятно, что в способах, описанных выше и ниже, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите защитными группами. Защита и снятие защиты с функциональных групп можно осуществлять до или после реакции на вышеупомянутых схемах.

Защитные группы можно устанавливать и удалять в соответствии с технологиями, хорошо известными специалистам в данной области техники и описанными далее. Например, защищенные соединения/промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, можно химически превращать в незащищенные соединения, используя стандартные технологии снятия защиты. Тип химического превращения обусловливает необходимость и тип защитных групп, а также последовательность осуществления синтеза. Использование защитных групп подробно описано в публикации “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3е издание, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы IV, определение которого приведено в настоящем документе (т.е. где R¹, R², R³ и X являются такими, как определено в настоящем документе, включая все их конкретные признаки и варианты реализации), или его фармацевтически приемлемая соль.

Конкретные соединения формулы IV, которые можно упомянуть, включают соединения, полученные в примерах, приведенных в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь то преимущество, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более длительно действующими, более действенными, могут вызывать меньшее количество побочных эффектов, могут легче усваиваться и/или могут иметь лучший фармакокинетический профиль (например, более высокую пероральную биодоступность и/или более низкий клиренс), и/или могут иметь другие пригодные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, при их использовании для вышеуказанных показаний или иным образом. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь то преимущество, что они являются более эффективными и/или демонстрируют преимущественные свойства in vivo.

Не ограничиваясь теорией, полагают, что ингибирование тиреодоксинредуктазы достигается благодаря использованию высокой электрофильности низкомолекулярных ингибиторов в сочетании с выраженной собственной нуклеофильностью НАДФН-восстановленной, но не окисленной тиоредоксинредуктазы, что приводит к селективному и эффективному ингибированию указанного фермента без существенного воздействия на другие клеточные пути или ферменты.

Кроме того, полагают, что нормальные нераковые клетки могут выживать без функционального фермента цитозольной тиоредоксинредуктазы благодаря сохраненной функции глутатионовой системы, тогда как раковые клетки не могут выживать при специфическом ингибировании цитозольной тиоредоксинредуктазы.

Примеры

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, в которых могут быть использованы следующие сокращения.

водн. водный

BSA альбумин бычьей сыворотки

конц. концентрированный

ДМА N,N'-диметилацетамид

ДМФА N,N'-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

DTNB 5,5'-дитио-бис-(2-нитробензойная кислота)

ЭДТК этилендиаминтетрауксусная кислота

GSSG глутатиондисульфид

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ВРМС масс-спектрометрия высокого разрешения

mCPBA мета-хлорпербензойная кислота

НАДФН никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ЯМР ядерный магнитный резонанс

PBS фосфатно-солевой буферный раствор

комн. т-ра комнатная температура

Исходные материалы и химические реагенты, указанные в синтезах, описанных ниже, доступны в продаже у многих поставщиков, таких как Sigma Aldrich.

В том случае, если существует несоответствие между названием и структурой соединений, изображенной графически, следует руководствоваться последней (если это не противоречит экспериментальным данным, которые могут быть приведены, и/или если это очевидно не следует из контекста). Названия конечных соединений могут быть транслированы в структуры, например, с помощью ChemBioDraw Ultra 14.

Пример 1: 6-Метокси-2-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)-3-нитропиридин

(a) 6-Метокси-2-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)тио)-3-нитропиридин

Смесь 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (250 мг, 1,33 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран-3-тиола (172 мг, 1,46 ммоль), K₂CO₃ (220 мг, 1,59 ммоль) и ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные экстракты промывали H₂O, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После концентрирования и очистки с помощью хроматографии получали соединение, указанное в подзаголовке (99 мг, 29%).

(b) 6-Метокси-2-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)-3-нитропиридин

mCPBA (224 мг, 1,28 ммоль) добавляли к перемешанной смеси 6-метокси-2-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)тио)-3-нитропиридина (99 мг, 0,37 ммоль) и CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и промывали водн. раствором Na₂S₂O₃ (водный, насыщенный) и насыщенным солевым раствором, и сушили над Na₂SO₄. После очистки с помощью хроматографии получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 19%).

Следующие соединения получали с использованием способа, описанного выше.

Пример	Химическая структура	МС [m/z (M+H)+]
	Название
1H-ЯМР [растворитель, δ]
2		МС [m/z (M+H)+ = (рассчитано для C13H17N3O6S+H: 344,09), найдено: 343,6]
	1-(4-((6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
1H-ЯМР [CDCl3, δ 8,08 (д, J= 8,56 Гц, 1H), 7,07 (д, J= 8,76 Гц, 1H), 4,75-4,71 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,01-3,99 (м, 2H), 3,19-3,16 (м, 1H), 2,68-2,65 (м, 1H), 2,21-2,17 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,02-1,88 (м, 3H)]
3		МС [m/z (M+H)+ =(рассчитано для C11H14N2O6S+H: 303,07), найдено: 303,1]
	6-метокси-3-нитро-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)сульфонил)пиридин
1H-ЯМР [ДМСО-d6, δ 8,48 (д, J= 9 Гц, 1H), 7,39 (д, J= 9 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,97-3,94 (м, 2H), 3,45-3,39 (м, 2H), 1,88-1,84 (м, 2H), 1,74-1,68 (м, 2H)]

Пример 4: 6-Метокси-2-(2-метилтетрагидрофуран-3-илсульфинил)-3-нитропиридин

- 6-Метокси-2-(2-метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)-3-нитропиридин

К раствору 6-метокси-2-хлор-3-нитропиридина (1 г, 5,319 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (880 мг, 6,382 ммоль) и 2-метилоксолан-3-тиол (690 мг, 5,851 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Ход реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (3 x 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 x 50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 7% этилацетата в гексане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого твердого вещества (700 мг, 48%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,51-8,48 (м, 1H), 6,79-6,76 (м, 1H), 4,56-3,85 (м, 6H), 3,78-3,63 (м, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,28-1,14 (м, 3H);

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 164,2, 164,1, 157,5, 157,5, 137,4, 136,0, 107,0, 106,9, 78,1, 78,1, 75,8, 65,9, 65,1, 54,9, 54,8, 47,7, 45,9, 33,6, 32,2, 19,5, 16,8;

ЖХМС [m/z (M+H)⁺] 271 (ММ расч. = 270); диастереомерная смесь, R_t = 2,42, 2,45;

Чистота по ВЭЖХ при λ=210 нм: Диастереомерная смесь, R_t=8,84, 22,98%; R_t=8,81, 75,37%.

- 6-Метокси-2-(2-метилтетрагидрофуран-3-илсульфинил)-3-нитропиридин

К раствору 6-метокси-2-(2-метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)-3-нитропиридина (450 мг, 1,666 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (343,86 мг, 1,999 ммоль) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Ход реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь гасили раствором сульфита натрия и бикарбоната натрия (1:1) в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 20 мл) и промывали объединенный органический слой насыщенным солевым раствором (1 х 20 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 2% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (190 мг, 40%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,59-8,54 (м), 7,21-7,13 (м), 4,53-3,38 (м), 4,09 (с), 2,8-2,6 (м), 2,49-2,25 (м), 1,75-1,58 (м), 1,61 (д, J=6,4 Гц), 1,49 (д, J=6,5 Гц), 1,40 (д, J=6,1 Гц), 0,76 (д, J=6,3 Гц);

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 165,7, 165,6, 165,6, 161,5, 160,4, 159,6, 137,6, 137,1, 137,0, 136,8, 136,7, 113,8, 112,9, 112,5, 112,3, 76,3, 70,34, 67,2, 66,3, 66,3, 65,8, 65,6, 65,4, 64,1, 63,5, 55,2, 55,15, 30,37, 26,45, 21,7, 21,0, 20,1, 18,8, 16,6;

ЖХМС [m/z (M+H)⁺] 287 (ММ расч. = 286); диастереомерная смесь, R_t = 7,29, 7,59, 7,71, 8,02;

Чистота по ВЭЖХ при λ=210 нм: Диастереомерная смесь, R_t=8,54, 7,4%; R_t=8,84, 56,8%; R_t=8,95, 16,3%; R_t=9,25, 18,4%

Пример 5: 6-Метокси-3-нитро-2-(тетрагидропиран-4-илсульфинил)пиридин

- 6-Метокси-3-нитро-2-(тетрагидропиран-4-илсульфанил)пиридин

К раствору 6-метокси-2-хлор-3-нитропиридина (1 г, 5,319 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (880 мг, 6,382 ммоль) и оксан-4-тиол (690 мг, 5,851 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Ход реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (3 x 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 x 50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 10% этилацетата в гексане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде грязновато-белого твердого вещества (1,2 г, 83,5%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,48 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J= 9,0 Гц, 1H), 4,21-4,11 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,91-3,86 (м, 2H), 3,53-3,47 (м, 2H), 2,05-2,02 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 2H);

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 164,0, 157,0, 137,3, 135,5, 106,7, 66,6 (2C), 54,6, 39,4, 32,0 (2C);

ЖХМС [m/z (M+H)⁺] 271 (ММ расч. = 270); R_t = 1,66

- 6-Метокси-3-нитро-2-(тетрагидропиран-4-илсульфинил)пиридин

К раствору 6-метокси-3-нитро-2-(тетрагидропиран-4-илсульфанил)пиридина (800 мг, 2,962 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (611,55 мг, 3,555 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Ход реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь гасили раствором сульфита натрия и бикарбоната натрия (1:1) в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 20 мл) и промывали объединенный органический слой насыщенным солевым раствором (1 х 20 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 1,5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (270 мг, 32%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,57 (д, J= 8,96 Гц, 1H), 7,16 (д, J= 8,96 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,96-3,86 (м, 2H), 3,51-3,25 (м, 3H), 1,91-1,81 (м, 3H), 1,25-1,18 (м, 1H);

¹³C ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ 166,3, 160,4, 137,7, 136,0, 112,9, 67,0, 66,6, 58,6, 55,7, 28,0, 23,1;

ЖХМС [m/z (M+H)⁺] 287 (ММ расч. = 286); R_t = 1,32

Чистота по ВЭЖХ при λ=220 нм: 99,53%.

Пример 6: 1-[4-(6-Метокси-3-нитропиридин-2-илсульфинил)пиперидин-1-ил]этанон

- 1-[4-(6-Метокси-3-нитропиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]этанон

К раствору 6-метокси-2-хлор-3-нитропиридина (1 г, 5,319 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (880 мг, 6,382 ммоль) и 1-(4-сульфанилпиперидин-1-ил)этан-1-он (930 мг, 5,851ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Ход реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 2% метанола в дихлорметане, и растирали с эфиром с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 72,5%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,49 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,16-4,09 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,84-3,80 (м, 1H), 3,27-3,23 (м, 1H), 2,92-2,86 (м, 1H), 2,13-2,07 (м, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,69-1,59 (м, 1H), 1,54-1,50 (м, 1H);

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 167,9, 164,1, 156,9, 137,4, 135,5, 106,7, 54,7, 45,5, 40,6, 40,4, 31,6, 31,0, 21,2;

ЖХМС [m/z (M+H)⁺] 312 (ММ расч. = 311); R_t = 1,57

- 1-[4-(6-Метокси-3-нитропиридин-2-илсульфинил)-пиперидин-1-ил]этанон

К раствору 1-[4-(6-метокси-3-нитропиридин-2-илсульфанил)-пиперидин-1-ил]этанона (850 мг, 2,733 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (564 мг, 3,279 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Ход реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь гасили раствором сульфита натрия и бикарбоната натрия (1:1) в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 20 мл) и промывали объединенный органический слой насыщенным солевым раствором (1 х 20 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 4% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,60-8,57 (м, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 4,5-4,4 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,15-2,95 (м, 1H), 2,65-2,53 (м, 1H), 2,11-1,95 (м, 4H), 1,85-1,55 (м, 2H), 1,39-1,33 (м, 1H);

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 167,9, 165,4, 159,8, 159,7 137,8, 137,13, 137,09, 112,5, 57,47, 57,35, 55,22, 55,21, 45,0, 44,4, 40,2, 39,5, 27,9, 27,2, 22,4, 21,5, 21,12, 21,08;

МС [m/z (M+H)⁺] 328 (ММ расч. = 327); R_t = 1,85;

Чистота по ВЭЖХ при λ=200 нм: 97,72%.

Биологические примеры

Биологический пример 1: Ингибирование рекомбинантных TrxR1 и GR

Ингибирование рекомбинантной тиоредоксинредуктазы 1 (TrxR1) и глутатионредуктазы (GR) низкомолекулярными соединениями изучали в формате 96-луночного планшета. Инкубировали 30 нМ TrxR1 в присутствии 250 мкМ НАДФН, 0,1 мг/мл BSA и различных концентраций соединения (конечная концентрация ДМСО 1%) в буфере из 50 мМ Tris (pH 7,5) и 2 мМ ЭДТК в течение 15 минут. После периода инкубации в каждую лунку добавляли 2 мМ DTNB и наблюдали изменение оптической плотности (ОП) при 412 нм. Процентную активность определяли, используя контрольные образцы с носителем ДМСО и без TrxR1 (холостая проба). Инкубировали 2 нМ GR в присутствии 250 мкМ НАДФН, 0,1 мг/мл BSA и различных концентраций соединений (конечная концентрация ДМСО 1%) в буфере из 50 мМ Tris (pH 7,5) и 2 мМ ЭДТК в течение 15 минут. После периода инкубации в каждую лунку добавляли 1 мМ GSSG и наблюдали изменение оптической плотности (ОП) при 340 нм. Процентную активность определяли, используя контрольные образцы с носителем ДМСО и без GR (холостая проба).

Используя анализы, описанные в биологическом примере 1, получали следующие значения IC₅₀. Полученные результаты представлены ниже в таблице 1.

№ примера	IC50 в анализе TrxR (нМ)	IC50 в анализе GR (мкМ)
1	93,0	>100 мкМ
2	391	>100 мкМ
3	39,06	>100 мкМ
4	1010	>100 мкМ
5	4330	>100 мкМ
6	4060	>100 мкМ

Биологический пример 2: Анализ жизнеспособности клеток рака молочной железы

Клетки MDA-MB-231 высевали с плотностью 2000 клеток на лунку в 96-луночные черные оптические планшеты в присутствии 10% среды FBS, содержащей 25 нМ селенита. На следующий день клетки обрабатывали различными концентрациями соединений (конечная концентрация ДМСО 0,1%) и инкубировали в течение 72 часов. После инкубации в каждую лунку добавляли реагент Alamar Blue и инкубировали еще 3 часа. Флуоресценцию считывали при длине волны возбуждения 530 нм / длине волны испускания 590 нм, и определяли процент жизнеспособности, используя контрольные образцы с носителем ДМСО и без клеток (холостая проба).

Используя анализы, описанные в биологическом примере 2, получали следующие значения IC₅₀. Полученные результаты представлены ниже в таблице 2.

№ примера	IC50 жизнеспособности клеток MDA-MB-231 (мкМ)
1	4,53
2	12,29
3	5,08

Биологический пример 3: Анализ жизнеспособности раковых клеток

Клеточные линии рака молочной железы и глиобластомы высевали с плотностью 4000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты в присутствии 10% среды FBS. На следующий день клетки обрабатывали различными концентрациями иллюстративных соединений (конечная концентрация ДМСО 0,1%) и инкубировали в течение 72 часов. После инкубации проводили анализ An MTT для оценки жизнеспособности клеток. Процент жизнеспособности определяли, используя контрольные образцы с носителем ДМСО и без клеток (холостая проба).

Используя анализы, описанные в биологическом примере 3, получали следующие значения IC₅₀. Полученные результаты представлены ниже в таблице 3.

№ примера	IC50 U-87 MG (мкМ)	IC50 MDA-MB-231 (мкМ)	IC50 MDA-MB-468 (мкМ)
1	8,89	8,94	4,14
2	10,59	9,97	4
3	6,11	7,53	4,34
4	9,27	3,54	2,10
5	-	3,57	2,40
6	-	11,56	5,58

1. Соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1, где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃;

где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими;

но при условии, что соединение формулы I не представляет собой:

(A)

3-нитро-2-(пиперидин-4-илсульфонил)пиридин,

или

(B)

3-нитро-2-(4-пиперидинилсульфинил)пиридин,

3-нитро-2-(3-пирролидинилсульфинил)пиридин, или

3-нитро-2-(3-пиперидинилсульфинил)пиридин.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой -OCH₃.

3. Применение соединения формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1, где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃;

где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими;

в качестве фармацевтического средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении цитозольной тиоредоксинредуктазы.

4. Применение соединения формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1, где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃;

где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими;

для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы.

5. Применение соединения формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1, где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃;

где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими;

для получения лекарственного средства для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы.

6. Способ лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1, где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃;

где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими.

7. Применение или способ по пп. 4-6, отличающееся тем, что рак выбран из группы, состоящей из:

рака мягких тканей, такого как саркома, миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

рака легких, такого как бронхогенная карцинома, альвеолярная или бронхиолярная карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;

желудочно-кишечных раковых заболеваний, таких как рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника;

рака мочеполовой системы, такого как рак почек, мочевого пузыря и уретры, предстательной железы, семенников;

рака печени, такого как гепатома, холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;

рака костей, такого как остеогенная саркома, фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома, множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома, доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

раковых заболеваний головы и/или нервной системы, таких как рак черепа, мозговых оболочек, головного мозга, спинного мозга;

гинекологических раковых заболеваний, таких как рак матки, шейки матки, яичников, рак вульвы, влагалища, фаллопиевых труб;

гематологических раковых заболеваний, таких как рак крови и костного мозга, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома;

раковых заболеваний кожи, таких как злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды; нейрофиброматоз и рак надпочечников; и

нейробластом.

8. Применение или способ по пп. 4-7, отличающееся тем, что рак представляет собой солидную опухоль.

9. Фармацевтическая композиция для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы (TrxR1), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой -S(O)_n-;

n представляет собой 2 или 1;

X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, присоединенный к L через атом углерода и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из Y;

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой H или -OR^l1, где каждый R^l1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

каждый Y независимо представляет собой метил или –С(O)CH₃;

где алкильные группы могут быть с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклическими;

и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.