Способ получения s-никотина

Настоящее изобретение раскрывает способ получения S-никотина, включающий: осуществление конденсации в присутствии основного катализатора, осуществление циклизации путем реакции при нагревании с обратным холодильником с концентрированной соляной кислотой с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона, осуществление реакции с аминирующим реагентом в щелочных условиях с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона, воздействие (+)-В-диизопинокамфеил-хлорбораном с получением хиральной гидроксильной группы так, чтобы получить (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, осуществление хлорирования и циклизацию в присутствии основания с получением S-деметилникотина, и в завершение осуществление метилирования амина с получением S-никотина. Настоящее технологическое решение содержит мягкие условия реакции и является легким в работе, и S-никотин получают в одной конфигурации с высокой селективностью; выход и чистота S-никотина являются высокими, а этапы простыми, и настоящее технологическое решение использует дешевый и легкодоступный никотинат и γ-бутиролактон в качестве исходных веществ, и себестоимость является низкой, что особенно подходит для промышленного производства S-никотина. 9 з.п. ф-лы, 8 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к области химического синтеза и, в частности, относится к способу получения S-никотина.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] С быстрым развитием отрасли электронных сигарет растет потребление никотина, который является одним из важных активных ингредиентов электронной сигареты, среди которых широко распространен никотин в одной конфигурации с оптической активностью. S-никотин имеет молекулярную формулу C₁₀H₁₄N₂, номер С AS 54-11-5 и структурную формулу

[0003] В настоящее время есть несколько исследований в отношении способов получения S-никотина. S-никотин в основном получают способом хирального разделения, однако реагенты для хирального разделения являются дорогими, что не способствует промышленному производству.

[0004] Патент с номером публикации CN 104341390 А раскрывает способ получения S-никотина. Согласно указанному способу используют циклический имин в качестве исходного вещества, требуется применение дорогого хирального катализатора, требуется оборудование для водорода под высоким давлением, а стоимость производства относительно высокая, вследствие чего способ не пригоден для крупносерийного промышленного производства. Патент с номером публикации CN 11233829 A раскрывает способ получения никотина с оптической активностью. Согласно данному способу используют хиральный лиганд, содержащий азот или фосфор, для получения мет алло органического катализатора, используют производное ими да в качестве исходного материала для получения S-никотина, получение металлоорганического катализатора является относительно сложным, стоимость производства является относительно высокой, а выход S-никотина относительно низкий.

[0005] В связи с изложенным настоящее технологическое решение предоставляет способ получения S-никотина, используются более дешевые и легкодоступные исходные вещества, а выход полученного S-никотина более высокий.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Для того, чтобы увеличить выход S-никотина, настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения S-никотина.

[0007] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения S-никотина, который реализуется путем внедрения следующих технических решений:

[0008] способ получения S-никотина, включающий следующие этапы:

[0009] S1: добавление никотината и γ-бутиролактона в органический растворитель I, осуществление конденсации в присутствии основного катализатора с получением продукта конденсации и осуществление циклизации продукта конденсации в присутствии соляной кислоты с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона;

[0010] S2: реакцию 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с аминирующим реагентом в щелочных условиях с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона;

[0011] S3: добавление 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона и (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана в органический растворитель II и осуществление реакции при температуре от -30 до 10°С с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола;

[0012] S4: реакцию (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана;

[0013] S5: осуществление циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и

[0014] S6: осуществление реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением неочищенного S-никотина и очистку с получением S-никотина.

[0015] Внедряя вышеуказанное техническое решение, никотинат и γ-бутиролактон используют в качестве исходных веществ, никотинат и γ-бутиролактон оба являются дешевыми и доступными исходными веществами, (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборан используют для восстановления карбонильной группы промежуточного соединения и получения требуемого хирального центра; (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборан индуцирует образование хиральной гидроксильной группы, хлорирование и циклизацию осуществляют с образованием хирального S-деметилникотина, и в заключение осуществляют метилирование амина с получением S-никотина с фотохимической активностью. Способ получения S-никотина, предоставляемый в настоящей заявке, имеет преимущества высокой чистоты, простого процесса, производственного процесса с минимальными трудозатратами, высокого выхода продукта и мягких условий реакции, и S-никотин в одной конфигурации получают с высоким энантиомерным избытком, что подходит для промышленного производства.

[0016] В настоящей заявке никотинат представляет собой метилникотинат или этилникотинат.

[0017] Предпочтительно на этапе S1 молярное отношение никотината к γ-бутиролактону, к основному катализатору составляет 1: (1-2) : (1,2-3); и более предпочтительно молярное отношение никотината к γ-бутиролактону, к основному катализатору составляет 1: 1: 2.

[0018] Предпочтительно на этапе S1 основный катализатор выбран из одного или нескольких из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

[0019] В настоящей заявке алкоксид щелочного металла включает без ограничения любой из трет-бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.

[0020] В настоящей заявке гидрид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из NaH, LiH и KH.

[0021] В настоящей заявке оксид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из Na₂O, Li₂O и K₂O.

[0022] В настоящей заявке амин включает без ограничения триэтиламин и/или диизопропилэтиламин.

[0023] В настоящей заявке металлическая соль амина включает без ограничения бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.

[0024] В настоящей заявке гидроксид включает без ограничения один или несколько из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.

[0025] В настоящей заявке карбонат включает без ограничения один или несколько из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.

[0026] В настоящей заявке бикарбонат включает без ограничения бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.

[0027] Более предпочтительно основный катализатор выбран из любого из трет-бутоксида натрия, NaH и трет-бутоксида калия.

[0028] В настоящем технологическом решении на этапе S1 органический растворитель I выбран из одного или нескольких из тетрагидрофурана, метилтретбутилового эфира, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана; и предпочтительно органический растворитель I представляет собой 1,4-диоксан.

[0029] В настоящем технологическом решении на этапе S1 реакция должна проводиться в атмосфере N₂, и порядок добавления никотината, γ-бутиролактона и основного катализатора заключается в том, что сначала добавляют γ-бутиролактон, после чего основный катализатор и в заключение никотинат.

[0030] В настоящем технологическом решении температура реакции γ-бутиролактона и основного катализатора составляет 0 °С, а время реакции составляет 30 мин.; и температура реакции никотината, γ-бутиролактона и основного катализатора составляет 25 °С.

[0031] В настоящем технологическом решении на этапе S1 соляная кислота представляет собой концентрированную соляную кислоту, и концентрация концентрированной соляной кислоты составляет 12 моль/л.

[0032] В настоящем технологическом решении на этапе S1 молярное отношение продукта конденсации к HCl в соляной кислоте составляет 1: (1-6); и предпочтительно молярное отношение продукта конденсации к HCl в соляной кислоте составляет 1:1.

[0033] В настоящем технологическом решении на этапе S1 время реакции продукта конденсации и соляной кислоты при нагревании с обратным холодильником при температуре от 70 до 90 °С составляет от 0,5 до 1,5 ч; и предпочтительно время реакции продукта конденсации и соляной кислоты при нагревании с обратным холодильником при температуре 80 °С составляет 1 ч.

[0034] В настоящем технологическом решении на этапе S1 после того, как проводят циклизацию продукта конденсации в присутствии соляной кислоты, дополнительно требуется последующая обработка для получения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона, причем последующая обработка включает: разбавление раствором соли, нейтрализацию основным веществом, экстракцию, извлечение органической фазы и осуществление ротационной сушки для удаления растворителя с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона.

[0035] В настоящем технологическом решении перед реакцией S2 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанон, полученный на этапе S1, необходимо растворить в растворителе. Растворитель включает без ограничения один или несколько из ацетонитрила, 1,4-диоксана, дихлорметана, ДМФА и тетрагидрофурана; и предпочтительно растворитель представляет собой ацетонитрил.

[0036] В настоящем технологическом решении на этапе S2 температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет от 60 до 100 °С, а время реакции составляет от 6 до 10 ч; и предпочтительно температура реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет 80 °С, а время реакции составляет 8 ч.

[0037] В более предпочтительном варианте на этапе S2 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к аминирующему реагенту составляет 1: (1-3); и более предпочтительно молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к аминирующему реагенту составляет 1:2.

[0038] Предпочтительно на этапе S2 аминирующий реагент представляет собой гидроксид аммония или формамид; и более предпочтительно аминирующий реагент представляет собой формамид.

[0039] В настоящем технологическом решении на этапе S2 рН щелочной среды в реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет от 8 до 12; и предпочтительно рН щелочной среды в реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона и аминирующего реагента в щелочных условиях составляет 9. Щелочная среда может быть отрегулирована с использованием 52% по массе водного раствора NaOH.

[0040] В настоящем технологическом решении S2 дополнительно включает этап последующей обработки, где этап последующий обработки включает: регулирование рН до 6-7 путем добавления кислоты, экстракцию, осуществление ротационной сушки органической фазы для удаления растворителя с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона.

[0041] В настоящем технологическом решении на этапе S3 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанон, полученный на этапе S2, необходимо растворить в органическом растворителе II.

[0042] Предпочтительно на этапе S3 органический растворитель II выбран из одного или нескольких из тетрагидрофурана, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана и более предпочтительно органический растворитель II представляет собой тетрагидрофуран.

[0043] Предпочтительно на этапе S3 молярное отношение 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил хлорборану составляет 1: (1-3); и более предпочтительно молярное отношение 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил хлоборану составляет 1: (1,5-2).

[0044] Предпочтительно на этапе S3 температура реакции 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона и (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана составляет 0 °С, а время реакции составляет 2 ч.

[0045] В настоящем технологическом решении S3 дополнительно включает этап экстракции, где экстрагирующий агент представляет собой метилен хлорид, после экстракции осуществляют ротационную сушку для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-бутан-1-ола.

[0046] В настоящем технологическом решении на этапе S4 (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-бутан-1-ол, полученный на этапе S3, должен раствориться в растворителе, и затем вступить в реакцию с хлорирующим реагентом. Растворитель включает без ограничения 1,4-диоксан.

[0047] Предпочтительно температура реакции на этапе S4 составляет от -10 до 10 °С; и более предпочтительно температура реакции S4 составляет 0 °С.

[0048] В настоящей заявке время реакции на этапе S4 составляет от 20 до 40 мин.; и предпочтительно время реакции S4 составляет 30 мин.

[0049] Предпочтительно на этапе S4 хлорирующий реагент выбран из оксалилхлорида, тионил хлорида, PCl₃ или PCl₅; и более предпочтительно хлорирующий реагент представляет собой оксалилхлорид.

[0050] Предпочтительно на этапе S4 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1 : (1-2); и более предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1: 1,5.

[0051] В настоящем технологическом решении на этапе S4 после того, как (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-бутан-1-ол реагирует с оксалилхлоридом, требуется гашение для получения смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, причем гасящим реагентом может быть вода.

[0052] В настоящем технологическом решении на этапе S5 циклизацию осуществляют в смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, в присутствии основания с образованием S-деметилникотина.

[0053] Предпочтительно на этапе S5 основание представляет собой гидроксид или карбонат.

[0054] В настоящей заявке гидроксид включает без ограничения один или несколько из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида бария и гидроксида магния.

[0055] В настоящей заявке карбонат включает без ограничения один или несколько из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.

[0056] Более предпочтительно основание представляет собой гидроксид натрия.

[0057] В настоящем технологическом решении на этапе S5 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и гидроксида натрия составляет 1: (1,5-2,5); и предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и гидроксида натрия составляет 1:2.

[0058] В настоящем технологическом решении на этапе S5 температура реакции смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, и основание, составляет от 55 до 65 °С, а время реакции составляет от 2 до 3 ч; и предпочтительно температура реакции смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, и основание, составляет 60 °С, а время реакции составляет 2 ч.

[0059] В настоящем технологическом решении смесь, содержащую S-деметилникотин, получают на этапе S5.

[0060] В настоящем технологическом решении на этапе S6 аминометилирующий реагент представляет собой йодистый метил.

[0061] В настоящем технологическом решении на этапе S6 молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1: (1,1-1,4); и предпочтительно молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1:1,2.

[0062] В настоящем технологическом решении на этапе S6 температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин и аминометилирующий реагент, составляет от 20 до 30 °С, а время реакции составляет от 2 до 4 ч; и предпочтительно температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин и аминометилирующий реагент, составляет 25 °С, а время реакции составляет 3 ч.

[0063] В настоящем технологическом решении на этапе S6 после того, как смесь, содержащая S-деметилникотин, реагирует с аминометилирующим реагентом, рН необходимо довести до 6, используя кислоту, осуществляют экстракцию, органическую фазу высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного S-никотина.

[0064] В настоящем технологическом решении на этапе S6 очистка представляет собой очистку перегонкой и, в частности, включает: осуществление дважды дистилляционной экстракции при атмосферном давлении с получением левовращающего образца с высокой чистотой.

[0065] Таким образом, настоящее технологическое решение имеет следующие положительные эффекты:

[0066] Настоящая технологическое решение обеспечивает новый способ для синтеза S-никотина, используя дешевые и легкодоступные никотинат и γ-бутиролактон в качестве исходных веществ, а себестоимость является низкой. Конденсацию осуществляют в присутствии основного катализатора, циклизацию осуществляют путем реакции при нагревании с обратным холодильником с концентрированной соляной кислотой с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона, осуществляют реакцию с использованием аминирующего реагента в щелочных условиях с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона, образование хиральной гидроксильной группы индуцируют (+)-В-диизопинокамфеил-хлорбораном с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ола, хлорирование и циклизацию в присутствии основания осуществляют с получением S-деметилникотина, и в заключение осуществляют метилирование амина с получением S-никотина. Путь реакции является простым, условия реакции являются мягкими и легкими в работе, получают S-никотин в одной конфигурации с высокой селективностью, выход и чистота S-никотина являются высокими, а этапы являются простыми, так что способ является особенно подходящим для промышленного производства S-никотина.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ

[0067] Настоящее технологическое решение будет подробно описано ниже в сочетании с вариантами осуществления изобретения.

[0068] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в промышленном масштабе; и при отсутствии специального указания исходные вещества, не упомянутые в настоящей заявке, покупают в компании «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд.».

[0069] Варианты 1-20 осуществления изобретения обеспечивают способ получения S-никотина, который будет описан ниже с помощью варианта 1 осуществления изобретения в качестве примера.

[0070] Вариант 1 осуществления изобретения обеспечивает способ получения S-никотина, в котором никотинат представляет собой метилникотинат, а путь синтезирования изображается в виде схемы реакции 1:

[0071]

[0072] Схема реакции 1

[0073] Конкретные этапы получения были следующими:

[0074] S1: 86,1 г (1 моль, 1 экв.) γ-бутиролактона (с номером CAS 96-48-0) добавляли в 1 л 1,4-диоксана при 0°С и перемешивали, добавляли 48 г (2 моль, 2 экв.) гидрида натрия, реакцию осуществляли при 0°С в течение 0,5 ч, добавляли 137,1 г (1 моль) метилникотината (с номером CAS 93-60-7), реакцию конденсации осуществляли при 25°С и контролировали с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии) до окончания реакции с получением продукта конденсации, 0,083 л 12 моль/л (1 моль, 1 экв.) соляной кислоты добавляли в продукт конденсации, реакцию осуществляли при нагревании с обратным холодильником при температуре 80°С в течение 1 ч, для экстракции добавляли насыщенный раствор соли, добавляли бикарбонат натрия для доведения рН системы до 7, экстракцию осуществляли три раза, используя дихлорметан, и органические фазы объединяли и подвергали ротационной сушке для удаления растворителя с получением 4-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанона.

[0075] S2: 4-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанон, полученный на этапе S1, растворяли в 1 л ацетонитрила, 52% по массе водный раствор NaOH использовали для доведения рН системы до 9, добавляли 90,1 г (2 моль, 2 экв.) формамида, реакцию осуществляли при 80°С в течение 8 ч, после реакции 4 моль/л соляной кислоты использовали для доведения рН до 6, экстракцию осуществляли, используя этилацетат, органическую фазу брали и подвергали ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанона.

[0076] S3: 4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-бутанон, полученный на этапе S2, растворяли в 5 л тетрагидрофурана, после растворения добавляли 641,5 г (2 моль, 2 экв.) (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана при температуре 0°С, реакцию осуществляли при температуре 0°С в течение 2 ч, экстракцию осуществляли три раза, используя дихлорметан, и проводили ротационную сушку для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола.

[0077] S4: 2 л 1,4-диоксана добавляли в (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, полученный на этапе S3, и перемешивали, 190,4 г (1,5 моль, 1,5 экв.) оксалилхлорида добавляли при температуре 0°С, реакцию осуществляли при температуре 0°С в течение 30 мин, и осуществляли гашение, добавляя 10 мл воды, с получением смеси, содержащей (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан.

[0078] S5: 80 г (2 моль, 2 экв.) NaOH добавляли в смесь, содержащую (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутан, полученный на этапе S4, и растворяли при перемешивании, и в то же время осуществляли реакцию при температуре 60°С в течение 2 ч с получением смеси, содержащей S-деметилникотин; и

[0079] S6: 170,3 г (1,2 моль, 1,2 экв.) йодистого метила добавляли в смесь, содержащую S-деметилникотин, полученный на этапе S5, реакцию осуществляли при 25°С в течение 3 ч, рН системы доводили до 6 путем использования 12 моль/л соляной кислоты, экстракцию осуществляли, используя дихлорметан, извлекали органическую фазу, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного S-никотина, и неочищенный S-никотин дополнительно однократно очищали перегонкой при атмосферном давлении с получением S-никотина с выходом 52%, величиной энантиомерного избытка 98% и чистотой 99%.

[0080] Следует отметить, что каждая масса и удельная молярная масса в вариантах осуществления настоящего изобретения может быть выбрана в соответствии с размером сосуда, произведенного промышленным способом, при условии, что соотношение компонентов по каждому исходному веществу реакции является соответствующим.

[0081] Различие между вариантами 2-3 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S1 вид основного катализатора установлен, в частности, в соответствии с таблицей 1.

[0082]

[0083] Различие между вариантом 4 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S2 вид аминирующего реагента установлен, в частности, в соответствии с таблицей 2.

[0084]

[0085] Различие между вариантами 5-6 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S2 количество расхода аминирующего реагента установлено, в частности, в соответствии с таблицей 3.

[0086]

[0087] Различие между вариантами 7-9 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S3 количество расхода (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана установлено, в частности, в соответствии с таблицей 4.

[0088]

[0089] Различие между вариантами 10-12 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S3 вид органического растворителя II установлен, в частности, в соответствии с таблицей 5.

[0090]

[0091] Разница между вариантами 13-15 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S3 температура реакции установлена, в частности, в соответствии с таблицей 6.

[0092]

[0093] Разница между вариантами 16-17 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 температура реакции установлена, в частности, в соответствии с таблицей 7.

[0094]

[0095] Различие между вариантами 18-19 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 количество расхода оксалилхлорида установлено, в частности, в соответствии с таблицей 8.

[0096]

[0097] Различие между вариантом 20 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: на этапе S1 метилникотинат был заменен эквимолярным этилникотинатом (с номером CAS 614-18-6), и S-никотин получен с выходом 52%, энантиомерным избытком 98% и чистотой 99%.

[0098] Частные варианты осуществления изобретения представляют собой исключительно пояснение настоящей заявки и не предназначены для ограничения настоящей заявки. После прочтения настоящего описания специалисты в данной области техники могут вносить изменения в настоящие варианты осуществления изобретения, если это потребуется, без какого бы то ни было изобретательского вклада, и такие модификации должны укладываться в рамки объема правовой охраны настоящей заявки.

1. Способ получения S-никотина, характеризующийся включением следующих этапов:

S1: добавления никотината и γ-бутиролактона в органический растворитель I, осуществления конденсации в присутствии основного катализатора с получением продукта конденсации и проведения циклизации продукта конденсации в присутствии соляной кислоты с получением 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона;

S2: осуществления реакции 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона с аминирующим реагентом в щелочных условиях с получением 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона;

S3: добавления 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона и (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана в органический растворитель II и осуществления реакции при температуре от -30 до 10 °С с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола;

S4: осуществления реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана;

S5: осуществления циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и

S6: осуществления реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением неочищенного S-никотина и очистки с получением S-никотина.

2. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S3 молярное отношение 4-амино-1-(3-пиридин)-1-бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборану составляет 1:(1-3).

3. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S3 органический растворитель II выбран из одного или нескольких из тетрагидрофурана, диметилтетрагидрофурана и 1,4-диоксана.

4. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S4 хлорирующий реагент представляет собой оксалил хлорид; и молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалил хлориду составляет 1:(1-3).

5. Способ получения S-никотина по п. 4, характеризующийся тем, что на этапе S4 температура реакции составляет от -10 до 10 °С.

6. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S2 аминирующий реагент представляет собой аммония гидроксид или формамид.

7. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S2 молярное отношение 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона к аминирующему реагенту составляет 1:(1-3).

8. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S1 молярное отношение никотината к γ-бутиролактону, к основному катализатору составляет 1:(1-2):(1,2-3).

9. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S1 основный катализатор выбран из одного или нескольких из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

10. Способ получения S-никотина по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S5 основание представляет собой гидроксид или карбонат.