Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола

Авторы патента:

Левданский Владимир Александрович (RU)

Левданский Александр Владимирович (RU)

C07J53/00 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2779623:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола – биологически активного вещества, проявляющего гепатопротекторную, антигрибковую и антидрожжевую активность. 3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола формулы, приведенной ниже, получают сплавлением 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5 при температуре 190-200 °C в течение 3-4 минут. Технический результат изобретения – упрощение процесса получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, повышение его экономической эффективности за счёт резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола.

3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола - 3β-ацетокси-28-сукцинатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной и янтарной кислот и бетулинола.

3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола (C₃₆H₅₆O₆) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность, и представляющее интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, № 3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003; Воробьева О.А., Малыгина Д.С., Грубова Е.В., Мельникова Н.Б. Производные бетулина. Биологическая активность и повышение растворимости // Химия растительного сырья. 2019. № 4. С. 407-430].

Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки алифатических и ароматических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известны способы получения сложных эфиров бетулинола ацилированием бетулинола ангидридами алифатических и ароматических кислот в присутствии имидазола в 1-метил-1-пироллидиноне или дихлорметане при температуре 70°C в течение 12-48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Сложные эфиры бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы водой при pH 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход сложных эфиров бетулинола составляет 80-94%.

Недостатком данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (12-48 часов);

- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола, дихлорметана и 1-метил-1-пирролидинона.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола кипячением 3-ацетата бетулинола в смеси янтарного ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, № 3. С. 215-223]. 3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением её 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают 3-ацетат-28-сукцинат бетулинола с выходом 94% и температурой плавления 189-192°C.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 часов);

- сложный процесс выделения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола из смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола за счёт сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола ацилированием 3-ацетата бетулинола, согласно изобретению, ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при температуре 190-200°C в течение 3-4 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулинола и янтарной кислоты равном 1,0:1,5 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5;

- условия ацилирования: температура 190-200°C, продолжительность сплавления 3-4 минуты;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

3-Ацетат бетулинола получен известным методом [Ruzicka L., Lamberton A.H., Christle C.W. Zur kenntnis der triterpene oxidation des betulin-mono-acetates mit chromtrioxyd zu sauren redukton // Helv. Chim. Acta. 1938. V. 21, P. 1706-1717].

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу объёмом 50 мл, снабженную термометром и мешалкой, помещают 4,84 г (0,01 моль) 3-ацетата бетулинола, 1,77 г (0,015 моль) янтарной кислоты и перемешивают. Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 190°C в течение 4 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3-ацетата-28-сукцината бетулинола составил 5,2 г (89,5%). Т_пл 189-191°C.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую фарфоровую чашку или кварцевый стаканчик помещают 2,42 г (0,005 моль) 3-ацетата бетулинола и 0,94 г (0,008 моль) янтарной кислоты. Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 200°C в течение 3 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-ацетата-28-сукцината бетулинола составил 2,59 г (88,7%). Т_пл 189-192°C.

Структурная формула, состав и чистота 3-ацетата-28-сукцината бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК и ЯМР спектроскопии.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счёт резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола формулы:

ацилированием 3-ацетата бетулинола, отличающийся тем, что в качестве ацилируюшего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при температуре 190-200 °C в течение 3-4 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулинола и янтарной кислоты равном 1,0:1,5 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и предназначено для терапии и профилактики метаболического синдрома. Представлено новое соединение N-[3-оксолуп-28-оил]-2-(4-(2-(4-((S)2-этокси-3-пропаноил)фенокси)этил)фенокси)этанамид структуры 5.

Способ получения бетулина // 2767041

Изобретение относится к способу получения бетулина из бересты, который используют в фармацевтической, медицинской, парфюмерной, косметологической, пищевой и сельскохозяйственной промышленностях. Способ получения бетулина включает измельчение бересты, гидролиз бересты при интенсивном перемешивании в водном растворе 15-25%-ной щелочи в присутствии спирта С3 или С4, отделение спиртового раствора бетулина из реакционной смеси.

Способ получения 3-ацетата-28 фталата бетулинола // 2729621

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и относится к способу получения 3-ацетата-28-фталата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего гепатопротекторную, антигрибковую и антидрожжевую активность. В описанном способе 3-ацетат-28-фталат бетулинола получают сплавлением 3-ацетата бетулинола с фталевой кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5 при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут.

Способ получения бетулина // 2710374

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры для использования в медицине и парфюмерии, включающему СВЧ экстракцию коры березы пропиленгликолем при соотношении экстрагент:кора 30:1, мощностью 300 Вт, продолжительностью 10 мин, с последующей кристаллизацией. Способ обеспечивает повышение эффективности процесса получения бетулина за счет сокращения технологических операций, снижения продолжительности выделения целевого продукта, исключения использования легковоспламеняющихся спиртов.

Способ выделения изопреновых компонентов гваюлы // 2704821

Предложен способ выделения по меньшей мере одного изопренового компонента из смолы гваюлы и/или гваюлоподобного растения, включающий стадии: a) обеспечения обезжиренной смолы из гваюлы и/или гваюлоподобного растения; b) воздействия на указанную обезжиренную смолу путем разделения на фракции жидкость-жидкостного типа с растворителями, которые не смешиваются друг с другом, с получением таким образом неполярного экстракта, содержащего изопреновые компоненты гваюлин А, гваюлин В и аргентатин В: и полярного экстракта, содержащего изопреновые компоненты аргентатин А, аргентатин С и аргентатин D: с) выделения по меньшей мере одного изопренового компонента из указанного полярного экстракта и/или из указанного неполярного экстракта, полученного таким образом, в котором стадия с) включает стадию, на которой указанный полярный экстракт подвергают разделению на фракции жидкость-жидкостного типа с растворителями, не смешиваемыми друг с другом, и/или стадию, на которой указанный неполярный экстракт подвергают разделению на фракции жидкость-твердофазного типа.

Иммуномодулирующее и противовирусное средство на основе (2-((кумарин-7-ил)окси)этил) 3-гидрокси-20(29)-лупен-28-оата // 2686743

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается нового иммуномодулирующего и противовирусного средства на основе гибридной молекулы производных тритерпеноида-кумарина, а именно (2-((кумарин-7-ил)окси)этил) 3-гидрокси 20(29)-лупен-28-оата. Заявляемое соединение обладает иммуномодулирующими свойствами, оказывая влияние на активацию гуморального ответа, и выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 у мышей Balb/c при лечебно-профилактическом режиме применения в дозах 10 мг/кг, может найти применение в медицинской практике при лечении и профилактике вирусных инфекций.

Способ получения бетулина // 2683634

Изобретение относится к органической химии. Способ получения бетулина осуществляют в замкнутом экстракционном технологическом комплексе, включающем измельчение бересты, экстракцию толуолом в экстракторе проточного типа (1) при непрерывном противоточном движении бересты и растворителя.

Способ получения бисформиата бетулина // 2678819

Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C.

Способ получения бетулина // 2668976

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина // 2660649

Изобретение относится к способу получения солей 3,28-дифосфата бетулина, который может применяться в химико-фармацевтической промышленности. Предложенный способ включает обработку дифосфодихлорида бетулина водой, используя раствор дифосфодихлорида бетулина в диоксане, обработку осуществляют смесью воды и льда при температуре 0-4°C в течение 10-30 мин при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего обрабатывают 3,28-дифосфат бетулина 0,2-4,0 М водным раствором основания, в качестве которого берут гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН 9-11, а с трисамином - до рН 9 с последующим получением соли.