Способ модифицированного высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способам (варианты) модифицирования высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса, включающим: обеспечение ядра, содержащего эластомерный матрикс из полидиметилсилоксана и индометацин; погружение ядра в раствор для нанесения покрытия, содержащий эластомер, содержащий 20-35 мас.% наполнителя на основании общего количества наполнителя и эластомера; выдерживание погруженного ядра для обеспечения покрытого ядра. Погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор, используя скорость протягивания 5-25 мм/с; эластомер, содержащийся в ядре, и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия, независимо выбирают из поли(диметил)силоксанов, полиэтиленвинилацетатов (ЭВА), полиуретанов (ПУ), полигидроксиэтилметакрилатов (ПГЭМА) и полиметилметакрилатов (ПММА); эластомер в растворе для нанесения покрытия составляет 5-25 мас.%; растворитель представляет собой ксилол. Группа изобретений обеспечивает альтернативные способы модифицирования высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса с получением тонких мембран толщиной от 10 до 100 мкм. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 23 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к модифицированному высвобождению терапевтически активного средства из эластомерного матрикса, например, из эластомерного матрикса резервуара внутриматочной системы.

Предпосылки создания изобретения

Эластомерные матриксы используются в качестве резервуаров для терапевтически активных средств, то есть лекарственных средств на протяжении некоторого времени. Такие резервуары используются, например, в подкожных имплантах и внутриматочных системах (ВМУ). Скорость высвобождения терапевтически активного средства может контролироваться путем выбора подходящего материала для эластомерного матрикса, но также путем покрытия ядра, изготовленного из эластомера и содержащего терапевтически активное средство. Покрытие также типически контролирует начальное высвобождение терапевтически активного средства, то есть оно ограничивает 'взрывной' эффект. Материал покрытия может быть изготовлен из различных эластомеров, в зависимости от используемого терапевтически активного средства, а также предназначенного применения резервуара. Типически полидиметилсилоксан (ПДМС) и его производные используются для резервуара и/или покрытия. Традиционный способ покрытия ядра состоит в экструдировании тонкого слоя покрытия в виде трубки и "натягивании ее" поверх ядра. Это может осуществляться путем растяжения мембраны либо со сжатым воздухом или вакуумом или путем разбухания мембраны в подходящем растворителе и удалении растворителя после того, как ядро, содержащее лекарственное средство, вставляют в мембранную трубку. Другим возможным способом нанесения покрытия является экструзия покрытия. Однако эти хорошо известные способы только пригодны для силиконовых мембран с большой толщиной (такой как приблизительно 150 мкм или больше), но эти способы неэффектны, если нужна очень тонкая мембрана (ниже 100 мкм). Следовательно, кроме материала мембраны, дополнительные наполнители, такие как диоксид кремния и толщина мембраны являются важными факторами, оказывающими влияние на скорость высвобождения лекарственного средства. Недостаточная скорость высвобождения для толстой мембраны может быть получена, в особенности, для лекарственных средств, которые плохо растворимы в силиконовых полимерах, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС).

Кроме того, этот тип способа приготовления может быть трудоемким и приводить к проблемам. Также другая проблема состоит в том, что покрытие может не полностью прилегать к наружной поверхности ядра, что оказывает влияние на высвобождение лекарственного средства и, следовательно, может вызывать проблемы во время применения.

Задачи и сущность изобретения

Следовательно, существует потребность в обеспечении альтернативного способа модифицированного высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса. Такой способ должен быть подходящим в тех случаях, когда нужны очень тонкие мембраны в системе высвобождения. Таким образом, существует потребность в обеспечении способа нанесения тонкой силиконовой эластомерной мембраны на ядро, содержащее лекарственное средство, которая полностью прилегает к материалу ядра. Поскольку высвобождение лекарственного средства зависит от физико-химических свойств лекарственного средства, таких как молекулярный вес и гидрофобность, то дальнейшим объектом изобретения является обеспечение способа модификации высвобождения лекарственного средства терапевтически активного средства из эластомерного матрикса (ядра).

Дальнейший объект изобретения относится к способу приготовления системы доставки лекарственного средства, которая покрыта мембраной на кремниевой основе, с толщиной мембраны ниже 100 мкм, и продукта, полученного с помощью такого способа.

Дальнейший объект изобретения относится к системе доставки лекарственного средства с мембраной на кремниевой основе, с толщиной мембраны от 10 до 100 мкм.

Дальнейший объект изобретения относится к системе доставки лекарственного средства, содержащей индометацин в качестве терапевтически активного средства, в эластомерном матриксе (ядре), покрытым с помощью ПДМС эластомерной мембраны, с толщиной мембраны от 10 до 100 мкм.

Краткое описание фигур

Фигура 1 схематически иллюстрирует устройство, применяемое в способе согласно настоящему изобретению.

Фигуры 2-5 иллюстрирует некоторые результаты экспериментов высвобождения лекарственного средства.

Термины и определения

В контексте настоящего изобретения используются следующие термины:

ПДМС = Полидиметилсилоксан

Эластомер = Силикон з наполнителем

ПДМС Эластомер = ПДМС з наполнителем

Ядро: Ядро содержит терапевтически активное средство (лекарственное средство).

В качестве синонима используется термин материал 2.

Матрикс = Материал подложки для терапевтически активного средства ->

Матрикс, содержащий терапевтически активное средство = Ядро

Раствор для нанесения покрытия: Раствор для нанесения покрытия представляет собой раствор эластомера (который представляет собой силоксан, содержащий наполнитель и необязательно дополнительное вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества: Поперечно сшивающий агент и катализатор.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу модифицированного высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса.

Способ включает

- обеспечения ядра, содержащего эластомерный матрикс и терапевтически активное средство;

- погружение ядра в раствор для нанесения покрытия, который содержит 5-40 мас. % эластомера и 95-60 мас. % растворителя

- выдерживание погруженного ядра для обеспечения покрытого ядра; где

- эластомер, растворенный в растворителе, содержит 20-35 мас. % наполнителя, рассчитанного на основании общего количества наполнителя и эластомера;

- погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор для нанесения покрытия, используя скорость протягивания, подходящую для обеспечения толщины покрытия 5-100 мкм;

- наполнитель выбирают из диоксида кремния, диоксида титана, сульфата бария, углерода и их смесей; и

- эластомер, содержащийся в ядре, и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия, независимо выбирают из поли(диметил) силоксанов, полиэтиленвинилацетатов (ЭВА), полиуретанов (ПУ), полигидроксиэтилметакрилатов (ПГЭМА) и полиметилметакрилатов (ПММА). Таким образом, способ согласно настоящему изобретению относится к способу погружения для покрытия ядра, содержащего эластомерный матрикс и терапевтически активное средство. Погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор для нанесения покрытия, используя скорость протягивания, подходящую для обеспечения толщины покрытия 5-100 мкм. Квалифицированный специалист в данной области техники легко сможет определить подходящую скорость протягивания, путем осуществления нескольких простых экспериментов. Типичная скорость протягивания находится в диапазоне от 2,5 до 25 мм/с. Особенно предпочтительной является скорость протягивания 6-15 мм/с. Некоторые специфические комбинации условий процесса также представлены ниже и в экспериментальном разделе. В этой связи уместно обратить внимание на тот факт, что на толщину получаемого покрытия оказывает влияние не только скорость протягивания (толщина мембраны повышается со скоростью протягивания), но также и раствор для нанесения покрытия (например, его вязкость) и до некоторой степени также длина, которую проходит ядро в растворе для нанесения покрытия. Также расстояние между контейнером, содержащим раствор для нанесения покрытия, и выдерживающим аппаратом, может оказывать влияние на толщину конечного покрытия, в зависимости от вязкости раствора для нанесения покрытия.

Как только ядро прошло в растворе для нанесения покрытия, его подвергают выдерживанию. Выдерживание в этом отношении обозначает полимеризацию и/или перекрестное сшивание, в зависимости от используемого эластомера. Выдерживание можно осуществлять за одну, две, три или больше стадий и типически за одну или две стадии. Если выдерживание осуществляют более чем за одну стадию, то первую стадию выдерживания предпочтительно осуществляют практически сразу, как только ядро прошло через раствор для нанесения покрытия, для предотвращения просачивания раствора для нанесения покрытия в ядро. Задачей стадии выдерживания впоследствии является выдерживание раствора для нанесения покрытия до такой степени, что его было достаточно для фиксирования покрытия на ядра таким образом, чтобы его оно могло в дальнейшем удерживаться и переноситься, например, отделяющее устройство для последующего выдерживания.

В соответствии с вариантом осуществления, выдерживание осуществляют, используя излучение, и/или нагрев, то есть выдерживание индуцируют с помощью инфракрасного излучения, ультрафиолетового излучения, нагрева или любой их комбинации. Размеры и расположение выдерживающей части устройства выбирают в соответствии с количеством используемых стадий выдерживания, а также в соответствии с другими характеристиками устройства, например, предназначено ли оно для непрерывной обработки или для периодической обработки. Пример устройства схематически проиллюстрирован на приложенной Фигуре 1 и более подробно поясняется ниже. Если эластомер является достаточно жидким, то процесс погружения можно осуществлять без растворителя. Тем не менее, используют предпочтительно растворитель, таким образом концентрация эластомера в растворителе находится в диапазоне от 5-40 мас. % эластомера (60-95 мас. % растворителя). Эластомер содержит наполнитель, выбранный из диоксида кремния, диоксида титана (TiO2), сульфата бария (BaSO4), углерода и их смесей. Некоторые из этих наполнителей также известны как красители.

Эластомер, который представляет собой смесь наполнителя и силикона, содержит 20-35 мас. % наполнителя и 65-80 мас. % силикона. Другими словами, количество наполнителя является таким, чтобы выдерживающее покрытие содержало 20-35 мас. % наполнителя.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, растворитель также используется в растворе для нанесения покрытия. В этом случае, количество растворителя в растворе для нанесения покрытия может составлять 60-95 мас. % и растворитель выбирают из неполярных растворителей. Растворитель может представлять собой, например, ксилол, трет-бутилацетат, этилацетат, бутилацетат, гексан, циклогексан, толуол, ацетонитрил, бензол, хлороформ, дихлорметан или их смеси. Предпочтительным является ксилол. Кроме того, в этом случае, раствор для нанесения покрытия содержит 60-95 мас. % растворителя и 5-40 мас. % смеси эластомера и необязательно дополнительных вспомогательных веществ (перекрестно-сшивающий агент и катализатор). Предпочтительным является раствор для нанесения покрытия, содержащий 85-90 мас. % растворителя.

Кроме того, в соответствии с вариантом осуществления, количество эластомера в растворе для нанесения покрытия составляет 1-25 мас. %. Количество эластомера в растворе для нанесения покрытия может изменяться, например, от 1, 2, 5, 7, 9, 10, 14, 15, 19, 20 или 22 мас. % вплоть до 2, 5, 7, 9, 10, 14, 15, 19, 20, 22 или 25 мас. %.

Эластомер, содержащийся в ядре, и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия, независимо выбирают из поли(диметил) силоксанов (ПДМС), полиэтиленвинилацетатов (ЭВА), полиуретанов (ПУ), полигидроксиэтилметакрилатов (ПГЭМА) и полиметилметакрилатов (ПММА), где ПДМС является предпочтительным. Следовательно, эластомер является таким, чтобы он мог быть растворен в растворителях, указанных выше, и он предпочтительно мог оставаться в растворенном состоянии в течение достаточного периода времени (типически приблизительно 1-2 часа), таким образом необходимо удаление для получения смешивания раствора для нанесения покрытия во время нанесения покрытия.

Терапевтически активное средство может быть выбрано из индометацина, диклофенака, пироксикама, мелоксикама и кетопрофена. Предпочтительным терапевтически активным средством является индометацин (IND). Приготовление ядра, содержащего терапевтически активное средство (лекарственное средство), осуществляют в соответствии со стандартными способами, известными в данной области техники, например, путем смешивания порошка лекарственного средства с (силиконовым) эластомером с лопастной мешалкой и экструдирование смеси с образованием полого стержня. В соответствии с вариантом осуществления, эластомер, содержащийся в ядре, является таким же, как и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, эластомер как в ядре, так и в покрытии, представляет собой полидиметилсилоксан (ПДМС).

В соответствии с другим вариантом осуществления, скорость протягивания составляет 1-30 мм/с. Предпочтительная скорость протягивания составляет 5-20 мм/с. Время экспозиции ядра в выдерживающей среде (облучение и/или нагрев), то есть время выдерживания, впоследствии легко может быть рассчитано (если известен размер выдерживающего устройства), и может составлять, например, 10-60 с. Например, для выдерживающего устройства высотой один метр, время пребывания может составлять, например, 25-30 с, в зависимости от тепловой мощности выдерживающего устройства (в контексте настоящей заявки также используются термины печь выдерживания или выдерживающий туннель). В этой связи можно отметить, что увеличение мощности выдерживания (например, нагрева) может сокращать время, необходимое для выдерживания, но оно также может оказывать влияние на примеси, образуемые в ядре в процессе выдерживания.

Как было указано выше, скорость протягивания оказывает влияние на толщину покрытия, но она не является единственным влияющим фактором. Время экспозиции ядра в растворе для нанесения покрытия зависит от расстояния, которое ядро проходит в растворе для нанесения покрытия, то есть от размера ванны раствора для нанесения покрытия. В одном примере, время пребывания в ванне или контейнере раствора для нанесения покрытия может составлять приблизительно 7-15 секунд.

Если необходим толстый слой покрытия, то он может быть получен тремя разными путями. Либо раствор для нанесения покрытия может быть сделан более вязким, например, путем уменьшения количества растворителя. Другим вариантом является модификация толщины покрытия путем изменения скорости протягивания. При более высокой скорости протягивания получают более толстые мембраны, так как раствор для нанесения покрытия достигает выдерживающей (печи) туннеля быстрее, следовательно, меньше раствора для нанесения покрытия вытягивается из ядра, при достижении выдерживающего туннеля.

Третьим вариантом является применение двух или более слоев покрытия, то есть прохождение ядра через устройство для нанесения покрытия второй, третий, четвертый и т.д., разы. Предпочтительно, между каждым применением раствора для нанесения покрытия, предшествующий слой полностью затвердевает. В некоторых случаях, также возможно применять второй слой покрытия только после стадии предварительного отверждения.

Подробное описание фигур

На Фигуре 1 схематически проиллюстрировано устройство, применяемое в способе согласно настоящему изобретению. Устройство содержит первое кольцо 1 материала 2 (в контексте настоящей заявки также используются термины трубка или ядро) для покрытия, расположенное на дне устройства. Этот материал также содержит терапевтически активное средство. После этого материал 2 направляют в контейнер 3, содержащий раствор для нанесения покрытия. Затем, материал 2 направляют в выдерживающую часть 4 (выдерживающий туннель), который в настоящем варианте осуществления состоит из двух инфракрасных излучателей, расположенных обращенными друг к другу таким образом, чтобы материал 2 мог проходить через выдерживающую часть 4 в направлении, указанном стрелкой 5. После выдерживания в выдерживающей части 4, материал 2 (уже покрытый) поступает на второе кольцо 6.

Аналогичное устройство (как показано на Фиг. 1) можно использовать в обоих режимах производства, как (а) периодическом режиме, так и (б) непрерывном режиме. В обоих режимах, материал 2 (ядро) протаскивают через контейнер 3, который содержит раствор для нанесения покрытия.

Тем не менее, в периодическом режиме, покрытое ядро останавливается, когда внутри выдерживающей части 4 (выдерживающего туннеля) путем задержки вторым кольцом 6. Другими словами, во время выдерживания выдерживание покрытого ядра движение 5 прекращают.

В отличие от этого, при непрерывном режиме, не только покрытие, но также и выдерживание является непрерывным. Таким образом, в непрерывном режиме требуется более длинный выдерживающий туннель (печь) для осуществления такого же облучением на покрытое ядро, как и в периодическом режиме. Фигуры 2-5 будет обсуждаться более подробно ниже в экспериментальном разделе.

Экспериментальный раздел

Используемые материалы

Поли(диметил) силоксановое ядро образца (непрерывная трубка) для покрытия в соответствии с настоящим описанием содержало индометацин в качестве активного агента (от Esteve Quimica) и R972 (pharma) диоксид кремния (от Evonik). Ядро было полым, имело внутренний диаметр 1,0 мм и наружный диаметр 2,4 мм.

Материал покрытия содержал ПДМС (полидиметилсилоксан), разведенный в ксилоле (предварительно приготовленный 85 мас. % ксилоловый раствор от Trelyst). Использовали три различные концентрации, а именно 85, 90 и 95 мас. %. Приготавливали 90 и 95 мас. % раствор путем добавления дополнительно ксилола (от Merck) к 85 мас. % ксилоловому раствору. Дополнительно, ПДМС содержит диоксид кремния в качестве наполнитель, также в трех различных концентрациях, а именно 22, 27 и 32 мас. %. Растворы для нанесения покрытия приготавливали путем смешивания ингредиентов с помощью магнитной мешалки.

1. Процесс покрытия

1.1 Процесс покрытия в периодическом режиме

Покрытие осуществляли с помощью устройства в соответствии с Фигурой 1. Устанавливали скорость протягивания через контейнер 3 с раствором для нанесения покрытия и печь для предварительного выдерживания нагревали до температуры 135°С постепенно (60, 100, 120 и 135°С). Две различные скорости протягивания использовали для покрытия, а именно 2,5 мм/с и 25 мм/с. Непрерывную трубку присоединяли к устройству с помощью одного из ее концов. Поскольку устройство функционирует в периодическом режиме, то терапевтически активное средство, содержащее, непрерывную поли(диметил) силоксановую трубку (ядро), протаскивали через раствор для нанесения покрытия на длину, соответствующую длине печи выдерживания, то есть протягивание прерывали, когда вся длина непрерывной трубки находилась внутри печи выдерживания. В данном случае, длина каждой выдерживающей части непрерывной трубки составляла 15 см. После этого, непрерывную трубку оставляли в печи приблизительно в течение 10 минут.

Часть непрерывной трубки, которую выдерживали, отрезали от остальной части непрерывной трубки и срезанные части переносили в сушильный стеллаж. После этого сушильный стеллаж переносили в другую печь для финального выдерживания. Время последующего выдерживания составляло 90 минут и температура составляла 80°С.

После финального выдерживания, трубки удаляли из печи и приблизительно 3 см с каждого конца срезали и выбрасывали. После этого тонкий образец срезали с каждого конца для измерения толщины покрытия с помощью микроскопа.

1.2 Процесс покрытия в непрерывном режиме

Покрытие осуществляли с помощью устройства в соответствии с Фигурой 1, используя инфракрасное облучение. Устанавливали скорость протягивания (через контейнер 3 и выдерживающий туннель 4) и мощность печи выдерживания устанавливали на 30%. Несколько различных скоростей протягивания использовали для покрытия, а именно 7 мм/с, 12 мм/с и 15 мм/с. Терапевтическое лекарственное средство, содержащее непрерывную поли(диметил) силоксановую трубку (ядро), присоединяли к устройству с помощью одного из ее концов и протаскивали через раствор для нанесения покрытия. Длина печи выдерживания составляла 1,0 м. Время последующего выдерживания составляло 60 минут и температура составляла 105°С. После этого тонкий образец срезали с каждого конца для измерения толщины покрытия с помощью микроскопа.

Дальнейшие образцы приготавливали для исследования влияния количества слоев покрытия, то есть количества погружений. Эти образцы называли группами А, В и С. Погружающий раствор для нанесения покрытия был таким, как указано выше (от Trelyst), количество эластомера (ПДМС и наполнитель) изменяли путем добавления ксилола (от Merck) при необходимости. Если наносили второй или последующий слой покрытия, один раз (два раз и т.д.) выдерживающий фрагмент непрерывной трубки подвергали второй (или дальнейшей) стадии покрытия после конечного выдерживания, как описано выше, то есть каждый слой покрытия выдерживали перед нанесением другого слоя. Слой покрытия присоединяли друг к другу. Приготавливали три группы для исследования толщины мембраны и высвобождения лекарственного средства в зависимости от количества стадий покрытия.

Группа А состояла из образцов, покрытых предварительно приготовленным раствором (от Trelyst), содержащим 15 мас. % ПДМС эластомера, содержащего 27 мас. % диоксида кремния в качестве наполнителя, в ксилоле. Погружение осуществляли один раз. Общая толщина покрытия составляла 0,075 мм. Группа В состояла из образцов, покрытых «а.m.» раствором от Trelyst, где концентрацию ПДМС эластомера понижали до 10 мас. % путем добавления ксилола. Погружение осуществляли два раза. Общая толщина покрытия составляла 0,05 мм.

Группа С состояла из образцов, покрытых таким же раствором, что и использовали для группы В, но погружение осуществляли три раза. Общая толщина покрытия составляла 0,075 мм.

2. Приготовление образца IUS

2.2 Приготовление образца IUS, периодический режим

Фрагменты, имеющие длину 6 мм, срезали от покрытой трубки (ядро). Измеряли ширину, длину, а также внутренний и наружный диаметры каждого фрагмента. После этого каждый фрагмент покрытой трубки располагали на Т-рамке IUS. При необходимости, фрагменты выдерживали в циклогексане для их набухания перед помещением в Т-рамку. Если использовали циклогексан, то собранный IUS образец оставляли отдыхать по меньшей мере в течение 2 часов, для испарения циклогексана. Длину каждого фрагмента, а также внутренний и наружный диаметр каждого фрагмента измеряли в двух различных положениях после сборки. Аналогичным образом, толщину покрытия измеряли в двух различных положениях после сборки.

Таблицы 1 и 2 ниже иллюстрируют средние значения некоторых образцы (образцы 1-20), среднее значение рассчитывали на основании трех параллельных образцов. XYL обозначает ксилол и ТВА обозначает трет-бутилацетат. В Таблице 1 представлены параметры для раствора для нанесения покрытия (растворитель, количество растворителя и содержание диоксида кремния), а также используемой скорости протягивания. Также указаны вес покрытого ядра и толщина покрытия.

2.2 Приготовление образца IUS, непрерывный режим

Фрагменты, имеющие длину 6 мм, срезали от покрытой трубки (ядро). Измеряли ширину, длину, а также внутренний и наружный диаметры каждого фрагмента. После этого каждый фрагмент покрытой трубки располагали (ядро) на Т-рамке IUS, используя прибор для сборки, в котором сжатый воздух продували через тонкий металлический штырь. Длину каждого фрагмента, а также внутренний и наружный диаметр каждого фрагмента измеряли в двух различных положениях после сборки.

В Таблице 3 ниже проиллюстрировали средние значения некоторых образцов (образцы 21-23), среднее значение рассчитывали на основании трех параллельных образцов. XYL обозначает ксилол. В Таблице 3 представлены параметры для раствора для нанесения покрытия (растворитель, количество растворителя и содержание диоксида кремния), а также используемой скорости протягивания. Также указаны вес покрытого поли(диметил) силоксанового ядра, а также толщина покрытия и концентрация IND в ядре.

В Таблице 4 представлены результаты измерений размеров покрытой трубки (ядро) перед сборкой на Т-рамке, OD обозначает наружный диаметр и ID обозначает внутренний диаметр.

3. Высвобождение лекарственного средства из ITJS образца

Высвобождение лекарственного средства из IUS образцов, приготовленных, как описано в 2, исследовали путем помещения каждого IUS образца [то есть фрагмента покрытой трубки (ядро) и Т-изделие] в 150 мл сосуд, содержащий 150 мл 1% раствора циклодекстрана. Образцы этого раствора отбирали через регулярные интервалы и подвергали ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии (UHPLC), используя следующие параметры (стандартная UHPLC, например, Agilent 1290 UHPLC, способ для анализа индометацина).

Элюент: ACN (0,1%) / НСООН (45:55)

Скорость элюента: 0,5 мл/минут

Колонка: UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1×50 мм

Температура колонки: +30°С

Длина волны детектирования: 244 нм

Объем образца: 10 мкл

Продолжительность прогона: 3 минут

Время удерживания для индометацина составляло приблизительно 2 минуты. Результаты для образцов 1-10 проиллюстрированы на Фигуре 2, тогда как для образцов 11-20 представлены на Фигуре 3. Высвобождение образцов 21-22 представлено на Фигуре 4. Результаты выражены в виде микрограмм / день (ось X) для различных продолжительностей теста, выраженных в днях (ось Y). Результаты для группы А, В и С представлены на Фигуре 5, выражены в виде микрограмм / день (ось X) для различных продолжительностей теста (в днях, ось Y). Самая верхняя кривая соответствует группе В, средняя кривая (наиболее длинная) соответствует группе А. Самая нижняя кривая соответствует группе С. Количество параллельно тестируемых образцов составило 10 для группы А и шесть для каждой из групп В и С. Результаты на Фигуре 5 представляют собой средние значения для высвобождения лекарственного средства для всех параллельно тестируемых образцов. Продолжительность теста составляла 52 дней для группы А и 24 дней для каждой из групп В и С.

Также измеряли общее количество примесей в высвобожденном лекарственном средстве (то есть продукты разложения индометацина) и оно составило 0,12 мас. % для группы А, 0,09 мас. % для группы В и 0,10 мас. % для группы С.Таким образом, двойное или тройное выдерживание не приводит к повышению примесей в лекарственном средстве, несмотря на повышенную тепловую нагрузку на образцы.

1. Способ модифицирования высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса, включающий:

- обеспечение ядра, содержащего эластомерный матрикс и терапевтически активное средство;

- погружение ядра в раствор для нанесения покрытия, содержащий эластомер, содержащий 20-35 мас.% наполнителя, рассчитанного на основании общего количества наполнителя и эластомера;

- выдерживание погруженного ядра для обеспечения покрытого ядра;

где

- погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор для нанесения покрытия;

- эластомер, содержащийся в ядре, и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия, независимо выбирают из поли(диметил)силоксанов, полиэтиленвинилацетатов (ЭВА), полиуретанов (ПУ), полигидроксиэтилметакрилатов (ПГЭМА) и полиметилметакрилатов (ПММА),

где

- ядро содержит эластомерный матрикс из поли(диметил) силоксана и индометацин;

- погружение ядра в раствор для нанесения покрытия, содержащий 15% ПДМС эластомера, который содержит 27 мас.% диоксида кремния, рассчитанного на основании общего количества наполнителя и эластомера;

- выдерживание погруженного ядра, обеспечивая покрытое ядро;

где

- погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор для нанесения покрытия, используя скорость протягивания 6 мм/с, 13 мм/с или 15 мм/с, и где растворитель раствора для нанесения покрытия представляет собой ксилол.

2. Способ по п. 1, где эластомер, содержащийся в ядре, является таким же, как и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия.

3. Способ по п. 1 или 2, где эластомер содержит перекрёстно-сшивающие агенты или катализатор в качестве вспомогательных веществ.

4. Способ по п. 1, где количество растворителя в растворе для нанесения покрытия составляет 60-95 мас.% и растворитель представляет собой ксилол.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где выдерживание осуществляют, используя по меньшей мере одно из воздействий: инфракрасное излучение, ультрафиолетовое излучение и нагрев.

6. Способ по п. 1, где ядро содержит 25 мас.% индометацина, рассчитанного на основании общего количества терапевтически активного лекарственного средства и эластомерного матрикса.

7. Способ по п. 1, где ядро содержит 45 мас.% индометацина, рассчитанного на основании общего количества терапевтически активного лекарственного средства и эластомерного матрикса.

8. Способ по пп. 1-7, где толщина покрытия составляет от 0,03 до 0,09 мм.

9. Способ по одному из пп. 1-8, где время выдерживания осуществляют в периодическом режиме и где время выдерживания составляет 10-60 секунд.

10. Способ по одному из пп. 1-8, где время выдерживания осуществляют в непрерывном режиме и где время выдерживания составляет 100-150 секунд.

11. Способ модифицирования высвобождения терапевтически активного средства из эластомерного матрикса, включающий:

- обеспечение ядра, содержащего эластомерный матрикс и терапевтически активное средство;

- погружение ядра в раствор для нанесения покрытия, содержащий эластомер, содержащий 20-35 мас.% наполнителя, рассчитанного на основании общего количества наполнителя и эластомера;

- выдерживание погруженного ядра для обеспечения покрытого ядра;

где

- погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор для нанесения покрытия;

- наполнитель выбирают из диоксида кремния, диоксида титана, сульфата бария, углерода и их смесей;

- эластомер, содержащийся в ядре, и эластомер, содержащийся в растворе для нанесения покрытия, независимо выбирают из поли(диметил)силоксанов, полиэтиленвинилацетатов (ЭВА), полиуретанов (ПУ), полигидроксиэтилметакрилатов (ПГЭМА) и полиметилметакрилатов (ПММА),

где

- эластомерный матрикс ядра представляет собой поли(диметил) силоксан и терапевтически активное средство представляет собой индометацин;

- эластомер в растворе для нанесения покрытия составляет 5-25 мас.%;

- растворитель в растворе для нанесения покрытия представляет собой ксилол;

и где

- погружение осуществляют в виде непрерывного процесса путем протягивания ядра через раствор для нанесения покрытия, используя скорость протягивания 5-25 мм/с, и выдерживание погруженного ядра, обеспечивая покрытое ядро.