Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты с использованием специфических сшивающих агентов

Авторы патента:

A61Q19/08 - Медицина и ветеринария; гигиена

A61L27/52 - гидрогели или гидроколлоиды

A61K8/73 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K47/36 - полисахариды; их производные

A61K31/728 - гиалуроновая кислота

Владельцы патента RU 2780323:

МАТЕКС ЛАБ С.П.А. (IT)

Настоящее изобретение относится к способу получения решетки гидрогеля гиалуроновой кислоты. Данный способ включает следующие стадии: смешивание в реакторе, снабженном мешалкой, воды, гиалуроновой кислоты, сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей, раствора гидроксида щелочного металла; разделение смеси на n частей и перенос указанных частей в n контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке; размещение n контейнеров, включающих указанные части смеси, в термостате на период времени от 4 до 8 часов для того, чтобы завершить сшивание гиалуроновой кислоты и промотировать образование геля сшитой гиалуроновой кислоты. Число n частей и контейнеров составляет от 4 до 32. Технический результат – получение решетки гиалуроновой кислоты, имеющей более низкий уровень набухания по сравнению с предшествующим уровнем техники. 9 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение

Воплощения изобретения, описанные в настоящем описании, относятся к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, который имеет улучшенную химическую и физическую устойчивость со временем и оптимальную упругоэластичность для подкожной инъекции.

В частности, способ согласно изобретению в воплощениях, описанных в настоящем описании, является способом получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (НА), который включает первую стадию, на которой гиалуроновую кислоту сшивают, и последующую стадию нейтрализации и гидратации сшитой гиалуроновой кислоты.

Предпосылки создания изобретения

Известно, что гиалуроновая кислота является одним из основных компонентов соединительных тканей человека и других млекопитающих. Она является веществом, широко распространенным в организме человека в эпидермальной, эпителиальной и нервной тканях.

Гиалуроновая кислота придает коже своеобразные свойства устойчивости и сохранения формы. Недостаток гиалуроновой кислоты вызывает ослабление тургора кожи, промотирует образование морщин и дефектов.

Концентрация гиалуроновой кислоты в тканях организма человека имеет склонность снижаться с возрастом, так что ее функция восстановления кожи ослабевает. С возрастом и под повторяющимся воздействием ультрафиолетовых солнечных лучей эпидермальные клетки снижают продуцирование гиалуроновой кислоты, и скорость ее деградации возрастает. В то же время кожа теряет коллаген, который является другим природным веществом, необходимым для сохранения кожи молодой и эластичной. Со временем недостаток гиалуроновой кислоты и коллагена в эпидермальных тканях вызывает образование складок и морщин.

С химической точки зрения гиалуроновая кислота (НА) представляет собой полимер, который определяют как гликозаминогликан с цепью неразветвленного полисахарида, полученный конденсацией тысяч дисахаридных единиц, которые в свою очередь образованы остатками глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина.

Благодаря своей растворимости в воде, молекула соли, соответствующей гиалуроновой кислоте, т.е., гиалуроната, способна образовывать комплекс с несколькими молекулами воды, достигая высокой степени гидратации.

Кроме того, экстремальная длина молекулы гиалуроновой кислоты и высокая степень ее гидратации, достигнутые за счет использования специфических сшивающих агентов и подходящих рабочих условий (температура, рН и т.д.), дают возможность молекулам самоорганизоваться с образованием структуры решетчатого типа (сшитая гиалуроновая кислота), так что образуется молекулярный каркас, поддерживающий форму и тонус эпидермальной ткани.

В последнее время разрабатываются различные препараты на основе гиалуроновой кислоты для использования для заполнения морщин, складок и рубцов и вообще для улучшения внешнего вида лица или увеличения губ.

В связи с этим эти препараты непрерывно разрабатываются с точки зрения промышленных исследований и очень привлекательны с коммерческой точки зрения. Гиалуроновая кислота, от природы содержащаяся в организме человека, является наполнителем, который хорошо переносится эпидермальной тканью. По этой причине препараты на основе НА в настоящее время на рынке все еще считаются самыми лучшими эпидермальными наполнителями, поскольку они не несут опасности аллергических реакций кожи.

Поначалу первые препараты на основе гиалуроновой кислоты были получены в форме частиц или микросфер, суспендированных в геле. Однако у этих наполнителей на основе микросфер в геле недостатком является плохая устойчивость со временем со склонностью к химическому разложению через несколько месяцев после инъецирования в кожу. Поэтому со временем требовались частые повторные инъекции наполнителя для того, чтобы поддерживать регенерацию и постоянный рост эпидермиса.

Позднее обнаружилось преимущество обработки гиалуроновой кислоты на стадии сшивания подходящими специфическими сшивающими агентами, и таким образом наполнители на основе сшитой гиалуроновой кислоты используются при эстетической обработке лица. В этом случае полимерные цепи гиалуроновой кислоты соединены друг с другом, составляя решетку.

В качестве примеров наиболее часто используемых сшивающих агентов можно назвать диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (BDDE), диглицидиловый эфир 1,2-этандиола (ЕDDE), диэпоксиоктан и дивинилсульфон. Стадия сшивания позволяет получить решетку полимерного гидрогеля, который менее растворим в воде и более устойчив к деградации, так что требуются менее частые подкожные инъекции, чем в случае препаратов на основе несшитой гиалуроновой кислоты.

Однако использование указанных сшивающих агентов ведет к образованию гидрогелей сшитой НА, которые имеют чрезмерную степень набухания решетки, на стадии, на которой гиалуроновая кислота контактирует с химическим нейтрализующим раствором.

Кроме того, важным недостатком, связанным с рабочими условиями сшивания, принятыми в уровне техники, является образование наполнителей на основе сшитой НА с плохой однородностью распределения химико-физических параметров (температура, вязкость, плотность и т.д.) в полимерной решетке в том смысле, что гомогенность структуры прерывается нежелательным присутствием как микропузырьков воздуха, так и комков материала, т.е., узких зон более плотного материала.

Недостаточная однородность химико-физических параметров в решетке НА оказывает негативное действие на химико-физическую устойчивость полученного наполнителя, так что его эффективность является неудовлетворительной со временем, и выполнять повторные подкожные инъекции наполнителей необходимо довольно часто.

Вследствие таких недостатков в области эстетической медицины существует необходимость в разработке доступного инновационного способа получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, позволяющего повысить химико-физическую устойчивость наполнителя и длительность его восстанавливающего действия.

Поэтому существует необходимость улучшить способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, что поможет преодолеть недостатки известного уровня техники.

В частности, первой целью настоящего изобретения является препарат на основе гиалуроновой кислоты для эстетической косметологии, имеющий более хорошие свойства гомогенности/однородности различных физико-химических параметров, с тем, чтобы повысить его устойчивость со временем после использования в качестве наполнителя.

Второй целью способа, согласно изобретению, является получение наполнителя на основе сшитой НА, имеющего упругоэластичность, регулируемую в желательном диапазоне, путем регулирования параметров, которые определяют сшивание гиалуроновой кислоты и последующую стадию гидратации.

Еще одной целью изобретения является улучшение эффективности проникания нейтрализующего раствора на стадии химической нейтрализации, которая следует за сшиванием гиалуроновой кислоты, путем подбора новых рабочих условий во время стадии нейтрализации.

Заявитель разработал, испытал и осуществил настоящее изобретение для преодоления недостатков известного уровня техники, и достиг этих и других целей и преимуществ.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение разработано и определено в независимых пунктах формулы изобретения, в то время как в зависимых пунктах описываются другие характеристики настоящего изобретения или варианты основного замысла изобретения.

Воплощения, описанные в настоящем описании, относятся к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (НА), который включает стадию, на которой гиалуроновую кислоту сшивают, и последующую стадию нейтрализации и гидратации сшитой гиалуроновой кислоты.

Основным преимуществом заявляемого способа, который будет описан подробно далее, является то, что используемые рабочие условия позволяют получить препараты на основе гиалуроновой кислоты с новыми и улучшенными свойствами в отношении гомогенности и однородности различных химико-физических параметров в них (состав, температура, вязкость и т.д.). В результате их химико-физическая устойчивость со временем после подкожной инъекции существенно возрастает.

Первый аспект изобретения относится к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающему сшивание гиалуроновой кислоты посредством следующих стадий:

А1) смешивание в реакторе, снабженном мешалкой, следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла;

А2) разделение полученной таким образом смеси на несколько n равных частей и перенос указанных равных частей в ряд n контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке, причем число n равных частей и контейнеров составляет от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20;

А3) размещение n контейнеров, включающих эти равные части смеси, в термостате на период времени от 4 до 8 часов для того, чтобы завершить сшивание гиалуроновой кислоты и промотировать образование геля сшитой гиалуроновой кислоты.

Определенные рабочие условия, принятые на стадиях А1), А2), А3), описанных выше, в частности, использование сшивающего агента, выбранного из полиэтиленгликолей, и деление реакционной смеси на n равных частей (стадия А2) ведут к образованию решетки гиалуроновой кислоты НА в форме геля с новыми характеристиками по сравнению с известным уровнем техники. Действительно, эта решетка гиалуроновой кислоты будет набухать в значительно меньшей степени во время последующей стадии нейтрализации и гидратации.

Воплощения настоящего изобретения также относятся к определению оптимальных рабочих условий во время химической нейтрализации геля гиалуроновой кислоты, поступающего со стадии сшивания, описанной выше.

Поэтому способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты является вторым аспектом настоящего изобретения и включает следующие стадии:

А) сшивание гиалуроновой кислоты путем смешивания в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут;

В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую

В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl, буфера, необязательно лидокаина или его производных;

В2) разделение полученного таким образом нейтрализующего раствора на несколько n частей и перенос этих частей в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А), где n равен целому числу от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20;

В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель из сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.

Определенные рабочие условия, принятые во время стадии нейтрализации В), в частности деление (стадия В2) нейтрализующего раствора на n частей, и последующее медленное вращение, которому n контейнеров подвергают во время стадии В3), позволяют улучшить эффективность проникания нейтрализующего раствора в гель сшитой НА. В результате получают в наполнителе улучшенную гомогенность и однородность химико-физических параметров.

Третий аспект настоящего изобретения также относится к специфическому воплощению способа получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающему

А) стадию сшивания гиалуроновой кислоты, включающую следующие стадии:

А1) смешивание в реакторе в течение от 10 до 40 минут следующих компонентов (мас./мас.):

- от 25 до 60 мас. % воды;

- от 6 до 18 мас. % гиалуроновой кислоты;

- от 25 до 60 мас. % раствора гидроксида щелочного металла;

- от 0,5 до 4 мас. % сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей;

А2) разделение полученной таким образом смеси на несколько n частей и перенос этих частей в ряд n контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке, причем число n частей и контейнеров составляет от 4 до 32;

А3) размещение n контейнеров, включающих эти части смеси, в термостат на период времени от 4 до 8 часов;

В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую следующие стадии:

В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов (мас./мас.):

- от 78 до 98 мас. % воды;

- от 4 до 25 мас. % хлороводородной кислоты;

- от 0,1 до 1,5 мас. % буфера;

- до 1,5 мас. % лидокаина или его производных;

В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.

Помимо преимуществ связанных со степенью гомогенности/однородности различных химико-физических параметров (состав, вязкость и т.д.) в полученном наполнителе и, в результате, его физико-химической устойчивости со временем, способ по воплощениям, описанным в настоящем описании, позволяет соответствующим образом регулировать конечную упругоэластичность полученного наполнителя.

Действительно, регулирование параметров сшивания и последующая стадия гидратации геля делает продукт устойчивым с точки зрения термодинамики, так что реология продукта также регулируется и находится под контролем. Регулирование конечной упругоэластичности наполнителя с гиалуроновой кислотой позволяет, в случае высоковязких наполнителей, выбрать тип шприца, наиболее подходящий для вязких жидкостей, так что подкожную инъекцию можно выполнить без известных недостатков, связанных с высокой вязкостью.

Воплощения настоящего изобретения также относятся к применению лидокаина или его производных в качестве анестетика во время стадии нейтрализации геля гиалуроновой кислоты.

Таким образом, еще одним аспектом изобретения является способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий следующие стадии:

А) сшивание гиалуроновой кислоты в реакторе путем смешивания следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), раствора гидроксида щелочного металла, сшивающего агента, выбранного из диглицидилового эфира полиэтиленгликоля (PEG DE), диглицидилового эфира полипропиленгликоля (PРG DE) и диглицидилового эфира политетраметиленгликоля, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут;

В) стадию нейтрализации, на которой гель сшитой НА, полученный на стадии сшивания А), вводят в контакт с нейтрализующим раствором, включающим следующие компоненты: воду, хлороводородную кислоту HCl, буфер, лидокаин или его производные, функционирующие как анестетик.

Эти и другие аспекты, характеристики и преимущества настоящего изобретения можно будет лучше понять, обратившись к следующему далее описанию, чертежам и прилагаемой формуле изобретения.

Различные аспекты и характеристики, описанные в настоящем описании, могут применяться индивидуально, где это возможно. Эти индивидуальные аспекты, например, аспекты и характеристики, описанные в зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения, могут являться предметом выделенных заявок.

Подразумевается, что любой аспект или характеристика, которые обнаруживаются в процессе патентования как уже известные, не подлежат защите и должны быть объектом отклонения.

Подробное описание некоторых воплощений

Теперь будут описываться подробно конкретные воплощения способа получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты (НА), которые относятся к стадиям сшивания А) и нейтрализации В).

Каждое воплощение предоставлено как пояснение изобретения и не должно пониматься как его ограничение.

Перед описанием этих воплощений следует пояснить, что выражения и термины, используемые в настоящем описании, используются только для целей описания и не могут рассматриваться как ограничения.

Все указанные проценты и соотношения относятся к общей массе композиции (мас./мас.), если не указано иное. Все приведенные процентные интервалы даются при условии, что сумма по отношению ко всей композиции равна 100%, если не указано иное.

Все приведенные интервалы следует понимать как включающие крайние значения, включая значения, которые показывают интервал «между» двумя величинами, если не указано иное.

Настоящее описание также включает интервалы, которые устанавливаются в результате объединения или перекрытия двух или больше описанных интервалов, если не указано иное.

Настоящее описание также включает интервалы, которые могут возникать в результате комбинации двух или больше величин, взятых в различных точках, если не указано иное.

Воплощения, описанные в настоящем описании, относятся к получению наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, который можно использовать при косметическом уходе за лицом, в частности, для заполнения морщин, складок и недостатков и вообще для улучшения внешнего вида лица.

Как упоминалось, стадию сшивания А) выполняют с помощью сшивающих агентов, выбранных из полиэтиленгликолей (ПЭГ). В частности, стадия сшивания А) включает последовательное выполнение по меньшей мере трех стадий А1), А2) и А3).

Подстадия А1) включает смешивание в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла.

Стадию смешивания А1) указанных выше компонентов выполняют при температуре от 10°С до 30°С, предпочтительно от 15°С до 25°С, и время смешивания обычно составляет от 10 до 40 минут, предпочтительно от 15 до 25 минут.

Что касается конкретного состава смеси, то массовый процент (мас./мас.) отдельных компонентов относительно общей массы смеси может быть следующим:

- от 25 до 60% воды;

- от 6 до 18% гиалуроновой кислоты (НА);

- от 25 до 60% раствора гидроксида щелочного металла;

- от 0,5 до 4% сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ).

Предпочтительно, но необязательно, стадию смешивания А1) указанных компонентов можно выполнять в две последовательные стадии. На первой стадии предварительно смешивают воду, гиалуроновую кислоту (НА), загружаемую в избыток воды, и полиэтиленгликоль, причем время перемешивания поддерживают от 2 до 6 минут.

По прошествии этого времени к полученной смеси добавляют раствор гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия NaOH, и смешивание компонентов продолжают от 8 до 25 минут, предпочтительно от 10 до 20 минут.

Отмечено, что среди различных соединений класса ПЭГ в смысле упругоэластичных свойств полученного наполнителя с НА наилучшие результаты получают при использовании в качестве сшивающих агентов бифункциональных ПЭГ, имеющих две эпоксигруппы на конце полимерной цепи. Среди них можно назвать, например, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля (PEG DE), диглицидиловый эфир полипропиленгликоля (PРG DE) и диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля.

На следующей стадии А2) полученную смесь разделяют на несколько n частей, где n равен целому числу от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20. Эти части смеси перемещают и загружают в ряд соответствующих n контейнеров и подвергают ультразвуковой обработке.

Ультразвуковую обработку в n контейнерах выполняют под действием звуковых волн с частотой от 40 до 60 кГц.

Кроме того, на стадии А2) ультразвуковую обработку, как правило, выполняют при температуре от 20 до 30°С в течение от 5 до 15 минут.

Ультразвуковая обработка в указанных выше рабочих условиях является особенно эффективной для отделения и удаления микропузырьков воздуха, которые могут образовываться в смеси во время перемешивания. Микропузырьки воздуха представляют собой зоны неоднородности материала внутри полученного препарата, и поэтому их наличие может ставить под угрозу упругоэластичные свойства полученного наполнителя.

После ультразвуковой обработки n контейнеры, включающие n частей смеси, размещают в термостате для завершения реакции сшивания между гиалуроновой кислотой и полиэтиленгликолем, т.е., выполнения стадии А3) способа в соответствии с настоящим описанием. Установив температуру на постоянную величину от 25°С до 35°С, n контейнеров оставляют в термостате на время от 4 до 8 часов, предпочтительно от 5 до 7 часов. По завершении этого периода сшивание гиалуроновой кислоты можно определить как завершенное, так что в каждом контейнере получают гель сшитой гиалуроновой кислоты.

Стадию сшивания А) выполняют в щелочной среде благодаря наличию сильного основания, такого как гидроксид натрия: поэтому по окончании сшивания получают гиалуроновую кислоту в форме геля с рН от 10 до 14.

Полученный с такими щелочными свойствами желеобразный препарат абсолютно не пригоден для эстетической обработки, так как он может вызывать отек и ожог кожи, помимо того, что термодинамически неустойчив. Действительно, при величинах рН больше 8 становится возможным явление гидролиза, которое способно разрушать химическую структуру гидрогеля гиалуроновой кислоты.

Поэтому становится необходимой следующая стадия В) нейтрализации геля НА с использованием сильной кислоты, такой как хлороводородная кислота.

Как пояснялось ранее, стадия нейтрализации В) также включает ряд подстадий В1), В2) и В3).

На стадии В1) получают нейтрализующий раствор путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl и буфера. Массовый процент (мас./мас.) отдельных компонентов относительно общей массы нейтрализующего раствора является следующим:

- от 78 до 98% воды;

- от 4 до 25% хлороводородной кислоты;

- от 0,1 до 1,5% буфера.

В качестве буфера на стадии В1) можно использовать фосфорную кислоту, фосфат калия, фосфат натрия. Предпочтительно используют фосфорную кислоту.

Согласно предпочтительному воплощению, нейтрализующий раствор необязательно может включать небольшие количества лидокаина или его производных, предпочтительно используют гидрохлорид лидокаина. Соединения этой категории известны благодаря их местному анестезирующему действию, таким образом они имеют преимущество ослабления зуда или ожога кожи во время подкожной инъекции наполнителя с НА. В этом случае массовый процент (мас./мас.) лидокаина или его производных относительно общей массы раствора, как правило, поддерживают ниже 1,5%.

Согласно другому предпочтительному воплощению, нейтрализующий раствор также может необязательно включать небольшие количества глицина и/или пролина. Присутствие этих двух аминокислот дает преимущество, так как они обладают функцией двойного действия как термодинамические стабилизаторы раствора и, будучи предшественниками образования коллагена, повышают таким образом эффективность полученного наполнителя при восстановлении тканей.

В этом случае также массовый процент (мас./мас.) пролина и/или глицина относительно общей массы нейтрализующего раствора, как правило, поддерживают ниже 1%.

В соответствии с настоящим изобретением удобно разделять (стадия В2) нейтрализующий раствор на несколько n частей таким же путем, как на стадии А2), причем n равен целому числу от 4 до 32, предпочтительно от 8 до 20.

Затем части n нейтрализующего раствора переносят в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А).

Затем переходят к стадии В3), которая заключается в смешивании содержимого n контейнеров с использованием роторного устройства: n контейнеров устанавливают и медленно вращают вокруг оси роторного устройства в течение от 140 до 200 часов.

Во время стадии смешивания В3) температуру поддерживают на уровне от 20°С до 30°С, в то время как скорость вращения n контейнеров вокруг оси роторного устройства поддерживают на низком уровне, как правило, от 40 до 60 об/мин.

Определенный способ смешивания, описанный выше, промотирует в ограниченных частях массы гомогенное проникание нейтрализующего раствора в гель сшитой гиалуроновой кислоты, содержащийся в n контейнерах.

В то же время, когда химическая нейтрализация выполняется под действием хлороводородной кислоты, также происходит эффективное проникание молекул воды в ячейки решетки гелеобразной гиалуроновой кислоты; следовательно, также происходит значительная гидратация геля сшитой НА с последующим образованием гидрогеля. На практике ячейки решетки НА разбухают из-за проникания молекул воды, и степень набухания решетки определяется термином «набухание».

Экспериментально доказано, что использование сшивающего агента, выбранного из полиэтиленгликолей, в способе согласно настоящему описанию, влечет за собой более низкую степень набухания решетки гелеобразной НА во время стадии В) нейтрализации и гидратации геля.

Наполнитель гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, полученный на стадии В), имеет комплексную вязкость, которая может составлять от 15 до 45 Па*с (при измерении реометром Kinexus при 25°С).

Наполнитель с НА в форме гидрогеля, полученный на стадии В), затем подвергают контролю рН для подтверждения эффективности проведенной химической нейтрализации. В результате величина рН в n контейнерах должна быть нейтральной, т.е., находиться в интервале от 6,5 до 7,5.

Наконец, после проверки рН наполнитель гидрогеля сшитой НА, полученный способом, описанным в настоящем описании, подходит для введения в картриджи для шприцов для подкожной инъекции.

До использования картриджи для хранения наполнителя должны подвергнуться стерилизации в автоклаве. Стерилизацию в автоклаве выполняют в течение 16 минут при температуре 121°С.

В итоге, по сравнению с известными способами получения препаратов на основе сшитой гиалуроновой кислоты, способ согласно воплощениям, описанным в настоящем описании, позволяет получить наполнитель со сшитой НА, который имеет указанные далее преимущества.

1) Новые и улучшенные характеристики гомогенности и однородности различных физико-химических параметров (состав, температура, вязкость и т.д.) в полученном наполнителе. Из этого следует, что его химико-физическая устойчивость во времени после подкожной инъекции существенно возросла.

2) Регулирование конечной упругоэластичности полученного наполнителя путем соответствующего выбора рабочих условий во время стадий А) и В) способа. Таким путем получают желательные реологические свойства наполнителя, так что возможно выбирать наиболее подходящий тип шприцов для подкожной инъекции, соответствующий вязкости наполнителя для инъекции.

3) Использование сшивающего агента, выбранного из полиэтиленгликолей согласно настоящему описанию, приводит к более низкой степени набухания решетки геля НА во время стадии В) нейтрализации и гидратации геля. Более низкая степень набухания решетки желательна, так как это позволяет регулировать и ограничивать избыточное набухание во время стадии подкожной инъекции.

4) Определенные созданные рабочие условия во время стадии нейтрализации В) повышают эффективность проникания нейтрализующего раствора в гель сшитой НА. Этот аспект также вносит вклад в улучшение гомогенности и однородности химико-физических параметров в полученном наполнителе.

Также очевидно, что хотя способ согласно настоящему изобретению описан с обращением к воплощениям стадии сшивания А) и стадии нейтрализации В), описанных выше, специалист в данной области техники несомненно сможет осуществить многие другие эквивалентные формы способа, имеющие характеристики, установленные в формуле изобретения, и следовательно входящие все в объем защиты, определенный формулой.

1. Способ получения решетки гидрогеля гиалуроновой кислоты, включающий сшивание гиалуроновой кислоты посредством следующих стадий:

А2) разделение полученной таким образом смеси на n частей и перенос указанных частей в n контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке, причем число n частей и контейнеров составляет от 4 до 32;

А3) размещение n контейнеров, включающих указанные части смеси, в термостате на период времени от 4 до 8 часов для того, чтобы завершить сшивание гиалуроновой кислоты и промотировать образование геля сшитой гиалуроновой кислоты.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную стадию смешивания А1) выполняют при температуре от 10 до 30°С.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что на стадии А1) время смешивания составляет от 10 до 40 минут.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на стадии А1) массовый процент отдельных компонентов относительно общей массы смеси является следующим:

- от 25 до 60% воды;

- от 6 до 18% гиалуроновой кислоты;

- от 25 до 60% раствора гидроксида щелочного металла;

- от 0,5 до 4% сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадия смешивания А1) включает две последовательные подстадии:

- предварительное смешивание воды, гиалуроновой кислоты НА, загружаемой в избытке относительно воды, и сшивающего агента, выбранного из ПЭГ, причем время перемешивания поддерживают от 2 до 6 минут;

- последующее добавление к смеси раствора щелочного металла и продолжение смешивания компонентов от 8 до 25 минут.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что сшивающий агент выбирают из бифункциональных ПЭГ, имеющих две эпоксигруппы на конце полимерной цепи.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанные бифункциональные ПЭГ представляют собой диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля (PEG DE), диглицидиловый эфир полипропиленгликоля (PPG DE) и диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на стадии А2) указанное число n составляет от 8 до 20.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что стадию ультразвуковой обработки на стадии А2) выполняют звуковыми волнами с частотой от 40 до 60 кГц.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что длительность ультразвуковой обработки на стадии А2) составляет от 5 до 15 минут.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения гидрогелей, состоящих из сшитых гликозаминогликанов, который включает: а) проведение реакции водного раствора по меньшей мере одного гибридного кооперативного комплекса первого компонента, выбранного из гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой, хондроитина и сульфата хондроитина, и второго компонента, состоящего из гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, с диэпоксидом в качестве сшивающего агента в соотношении с комплексом от 0,1 до 1 эквивалента; при этом массовая концентрация комплекса в растворе находится в диапазоне от 1% до 15%; b) осуществление очистки посредством диализа, ультрафильтрации и диафильтрации; причем: гибридный кооперативный комплекс получают, подвергая водный раствор смеси упомянутых первого и второго компонентов термообработке при 80-160°C в течение времени в диапазоне от 10 до 30 минут с последующим охлаждением до 20-25°C в течение времени в диапазоне от 5 до 15 минут; массовая концентрация первого компонента с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,1 до 50%, а массовая концентрация второго компонента с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,01 до 10%; при этом молекулярная масса гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 50⋅103 Да до 900⋅103 Да, молекулярная масса хондроитина или сульфата хондроитина находится в диапазоне от 5000 до 150000 Да, а молекулярная масса гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 1⋅106 Да до 3⋅106 Да, где молекулярная масса представляет собой Mw, полученную методами эксклюзионной хроматографии SEC и/или эксклюзионной хроматографии с аналитическим блоком из трех детекторов SEC-TDA.

Гидрогель, содержащий в качестве субстрата производное гиалуроновой кислоты, модифицированное галлольной группой, и его применение // 2778054

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая способ получения гидрогеля гиалуроновой кислоты (варианты), гидрогель гиалуроновой кислоты, применение гидрогеля гиалуроновой кислоты в качестве скаффолда для тканевой инженерии, в качестве носителя для доставки лекарственного средства in vivo или ex vivo, композицию филлера для улучшения состояния кожи, включающего морщины, композицию противоспаечного барьера, композицию для раневой повязки, композицию для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением in vivo или ex vivo, производное гиалуроновой кислоты, способ разглаживания морщин, применение производного гиалуроновой кислоты в качестве скаффолда для тканевой инженерии, в качестве носителя для доставки лекарственного средства in vivo или ex vivo, композиции, включающие производное гиалуроновой кислоты: композиция филлера для улучшения состояния кожи, включающего морщины, композиция противоспаечного барьера, композиция для раневой повязки, композиция для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением in vivo или ex vivo.

Инъекционный состав с замедленным высвобождением, содержащий конъюгат филлера с поли-l-молочной кислотой, филлера с гиалуроновой кислотой и биоактивный материал, и способ его приготовления // 2777623

Изобретение относится к инъекционному составу с замедленным высвобождением. Способ получения филлера включает этапы: (а) смешивают РLLА с КМЦ и маннитом, выполняют сублимационную сушку, измельчают до определенного размера и стерилизуют с использованием гамма излучения; (b) смешивают HA со сшивающим агентом БДДЭ, гелируют, промывают фосфатным буфером, собирают сшитую HA с одинаковыми частицами и пропускают через сито; (с) гомогенизируют основной сердцевинный материал, содержащий биоактивный материал, смесь с этапа (а), биоразрушаемый полимер и органический растворитель, получая эмульсию; (d) добавляют дистиллированную воду к сшитой HA, получая материал стенки; (е) смешивают эмульсию с материалом стенки; (f) выполняют распылительную сушку; где сублимационная сушка на этапе (а) включает: выполнение основной сублимационной сушки при температуре от -60 до -100°С в течение 12-24 часов; выполнение дополнительной сушки при температуре 15-25°С в течение 5-10 дней, размер измельченных частиц находится в интервале 30-100 мкм.

Инъекционный состав, содержащий конъюгат филлера с поли-l-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой, и способ его приготовления // 2777622

Изобретение относится к инъекционному составу с замедленным высвобождением. Способ получения филлера включает этапы: (а) смешивают РLLА с КМЦ и маннитом, выполняют сублимационную сушку, измельчают до определенного размера и стерилизуют с использованием гамма-излучения; (b) смешивают HA со сшивающим агентом БДДЭ, гелируют, промывают фосфатным буфером, собирают сшитую HA с одинаковыми частицами и пропускают HA через сито; (с) растворяют РLLА смесь в органическом растворителе, получая масляную фазу; (d) добавляют дистиллированную воду к сшитой HA, получая водную фазу; (е) смешивают масляную фазу с водной фазой, получая эмульсию; (f) выполняют распылительную сушку эмульсии; где сублимационная сушка на этапе (а) включает: выполнение основной сублимационной сушки при температуре от -60 до -100°С в течение 12-24 часов; выполнение дополнительной сушки при температуре 15-25°С в течение 5-10 дней, размер измельченных частиц находится в интервале 30-100 мкм.

Инъекционный состав с замедленным высвобождением, содержащий конъюгат филлера с поли-l-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой, и способ его приготовления // 2777621

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения филлера, содержащего двойные микрокапсулы РLLА-HA, в котором: (а) смешивают РLLА (поли-L-молочная кислота) с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом, выполняют сублимационную сушку полученной смеси, измельчают высушенную смесь до определенного размера и стерилизуют смесь с использованием гамма-излучения, получая РLLА смесь; (b) смешивают HA (гиалуроновая кислота) со сшивающим агентом БДДЭ (диглицидиловый эфир бутандиола), гелируют полученную смесь, промывают полученный гель фосфатным буфером, собирают сшитую HA с одинаковыми частицами и пропускают HA через сито с получением сшитой HA с одинаковыми частицами, получая HA смесь; (с) гомогенизируют основной сердцевинный материал (W1), содержащий лекарство, содержащее анальгетик и/или антибиотик, РLLА смесь, полученную на этапе (а), биоразрушаемый полимер и органический растворитель, получая первичную эмульсию (W1/О); (d) добавляют дистиллированную воду к сшитой HA, получая вспомогательного материала стенки (W2); (е) смешивают первичную эмульсию (W1/О) с вспомогательным материалом стенки (W2), получая РLLА-HA W/О/W эмульсию; и (f) выполняют распылительную сушку РLLА-HA W/О/W эмульсии, получая двойные микрокапсулы, где сублимационная сушка на этапе (а) включает: основную сублимационную сушку от -60 до -100°С в течение от 12 до 24 часов; и дополнительную сушку от 15 до 25°С в течение от 5 до 10 дней, и размер измельченных частиц находится в интервале от 30 мкм до 100 мкм; и где распылительную сушку выполняют при температуре подаваемого воздуха от 125 до 135°С, температуре выходящего воздуха от 75°С до 85°С, вращении распылителя 10×10 кПа, скорости дутья 0,80 м3/мин, и скорости насоса 1,0 мл/мин.

Способ получения биополимерных пленок // 2766223

Настоящее изобретение относится к способу получения биополимерных пленок, предусматривающему приготовление реакционной смеси в виде водного раствора водорастворимого полисахарида или его производного, карбоксиалкилполисахарида и/или гидроксиалкилполисахарида, представленного водорастворимым производным целлюлозы, выбранным из группы, включающей гидрокеиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или комбинацию указанных соединений, и поликарбоновой кислоты с двумя и более карбоксильными группами СООН в качестве сшивающего агента, перемешивание приготовленного раствора до полной гомогенности, удаление из него воды с получением обезвоженного композита в виде пленки, которую подвергают термообработке при температуре от 40 до 150°С, обеспечивающей условия формирования поперечных сшивок макромолекул полисахарида или его производного поликарбоновой кислотой, отличающемуся тем, что готовят водный раствор, содержащий 1,0-5,0 масс.

Способ получения полиамфолитного гидрогеля // 2765637

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к способу получения полимерных гидрогелей амфотерного типа на основе гидролизованного полиакриламида, которые могут быть использованы, например, в качестве сорбента. Способ получения полиамфолитного гидрогеля включает взаимодействие соединения, содержащего карбоксильные группы, и органического основания.

Силиконовые гидрогели, содержащие высокие уровни полиамидов // 2757907

Изобретение относится к силиконовым гидрогелям, имеющим повышенную биосовместимость. Предложен силиконовый гидрогель, образованный из реакционной мономерной смеси, содержащей: гидроксиалкил(мет)акрилатный мономер; силиконовые компоненты, содержащие гидроксильную группу; и полиамид, причем полиамид присутствует в количестве более 15% масс.

Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты // 2756546

Изобретение относится к способу получения наполнителя с гиалуроновой кислотой, который включает стадию сшивания гиалуроновой кислоты, включающую следующие стадии: смешивание в реакторе в течение периода времени от 10 до 40 минут компонентов: воды, гиалуроновой кислоты, раствора гидроксида щелочного металла, сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей; разделение полученной смеси на 4-32 частей и их перенос в ряд контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке; размещение контейнеров в термостате на период времени от 4 до 8 часов; стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, включающую следующие стадии: получение нейтрализующего раствора путем смешивания компонентов: воды, хлороводородной кислоты, буфера, лидокаина или его производных; разделение нейтрализующего раствора на части и их перенос в контейнеры, включающие гель сшитой НА; перемешивание содержимого контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.

Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающий стадию нейтрализации // 2753514

Настоящее изобретение относится к области медицины и косметической промышленности, а именно к способу получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включающему следующие стадии: А) сшивание гиалуроновой кислоты путем смешивания в реакторе следующих компонентов: воды, гиалуроновой кислоты (НА), сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей (ПЭГ), раствора гидроксида щелочного металла, причем время смешивания составляет от 10 до 40 минут; В) стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, полученного на стадии А), включающую: В1) получение нейтрализующего раствора путем смешивания следующих компонентов: воды, хлороводородной кислоты HCl, буфера, необязательно лидокаина или его производных; В2) разделение полученного таким образом нейтрализующего раствора на несколько n отдельных частей и перенос этих отдельных частей в n контейнеров, включающих гель сшитой НА, полученный на стадии А), где n равен целому числу от 4 до 32; В3) перемешивание содержимого n контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.

Средство косметического использования для кожи // 2780260

Изобретение относится к косметическим препаратам и предназначено для ускорения заживления ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, растяжек. Средство косметического использования для кожи содержит бетулин или производные, противомикробные средства, загустители и вспомогательные вещества, ингибитор фибринолиза в виде аминокапроновой кислоты, противосудорожные вещества в виде леветирацетама, оказывающие регенерирующее действие на ткани, белки, коллагены, аминокислоты и источники жирных кислот, увлажнители, антиоксиданты, консервирующие и кондиционирующие вещества, а также красители и ароматизаторы, при определенном соотношении компонентов.