Изобретение относится к соединению формулы (I), его таутомерам или стереоизомерным формам, которые обладают ингибирующей активностью к ядерному фактору каппа B NF-κB-индуцирующей киназы (NIK). В формуле (I) R¹ представляет собой С_1-4алкил; R² представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный R⁵; Y представляет собой CR⁴; R⁴ представляет собой водород или галоген; R⁵ представляет собой циано или -OR⁷; R⁷ представляет собой водород; R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена; циано; C_1-6алкила; -O-C_1-; -S(=O)₂-С_1-4алкила и т.д., замещенного галогеном; -О-С_1-4алкил-R¹²; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -NH-C(=O)-С_1-4алкила и т.д.; R¹⁰ представляет собой -ОН, -NR^11aR^11b или Het²; R¹⁸ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; необязательно замещененное одним C_1-4алкилом; каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбраных из О, S, S(=O)_p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О и N; необязательно замещенные по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, выбранным из С_1-4алкила и т.д.; и при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил может быть замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и -N(C_1-4алкил)₂; каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом Het^1b, Het^1e, Het^1g содержат один гетероатом, выбранный из О и N; при этом 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил может быть замещен по одному или двум атомам N кольца заместителем, выбранным из С_1-4алкила; Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1): (b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и S(=O)_р; где (b-1) необязательно замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -ОН, циано, С_1-4алкила и С_1-4алкил-ОН; R^11b представляет собой Het^1e; R¹³ представляет собой -NR^19aR^19b или Het^1d; R¹² представляет собой -NR^14aR^14b, -С(=O)NR^14cR^14d или Het^1c; R^11a, R^14a, R^14c, R^17a и R^19a представляют собой водород или С_1-4алкил; каждый из R^14b, R^14d, R^17b и R^19b представляет собой водород; С_1-6алкил; -С(=O)-С_1-4алкил и т.д., и р равно 1 или 2. 5 з.п. ф-лы, 19 табл., 9 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, пригодным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам NF-κB-индуцирующей киназы (NIK, также известной как MAP3K14), пригодным для лечения заболеваний, таких как рак и воспалительные нарушения. Ядерный фактор каппа B (NF-κB) представляет собой фактор транскрипции, регулирующий экспрессию различных генов, задействованных в иммунном ответе, пролиферации клеток, адгезии, апоптозе и канцерогенезе. NF-κB-зависимая активация транскрипции представляет собой сигнальный путь, четко контролируемый посредством последовательных явлений, в том числе фосфорилированием и разрушением белка. NIK представляет собой серин/треонин-киназу, которая регулирует путь активации NF-κB. Существует два сигнальных пути NF-κB - канонический и неканонический. NIK является незаменимой в неканоническом сигнальном пути, где она фосфорилирует IKKα, что приводит к частичному протеолизу p100; высвобождению p52, которая затем гетеродимеризуется с RelB, перемещается в ядро и опосредует экспрессию генов. Неканонический путь активируется только с помощью небольшого числа лигандов, таких как лиганды CD40, фактор активации B-клеток (BAFF), лиганды рецептора лимфотоксина-β и TNF-подобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), и было показано, что NIK необходима для активации пути с помощью данных лигандов. Вследствие ее ключевой роли экспрессия NIK четко регулируется. При нормальных условиях при отсутствии стимуляции уровни содержания белка NIK являются очень низкими, это обусловлено ее взаимодействием с рядом факторов, ассоциированных с TNF-рецептором (TRAF2 и TRAF3), которые представляют собой убиквитин-лигазы и приводят к разрушению NIK. Полагают, что при стимуляции неканонического пути с помощью лигандов активированные рецепторы в таких условиях конкурируют за TRAF, что приводит к диссоциации комплексов TRAF-NIK и, таким образом, повышению уровней NIK. (Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).

Исследование показало, что блокирование сигнального пути NF-κB в раковых клетках может являться причиной прекращения пролиферации клеток, причиной смерти клеток, и приводить к большей чувствительности клеток к действию других противораковых средств терапии. Роль NIK была показана в патогенезе как гематологических злокачественных новообразований, так и солидных опухолей.

Регуляция пути NF-κB нарушена при множественной миеломе вследствие ряда различных генетических аномалий, которые приводят к вовлечению канонического и неканонического путей (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Образцы, взятые у пациентов с миеломой, часто характеризуются повышенными уровнями активности NIK. Это может быть связано с амплификацией хромосом, транслокациями (которые приводят к потере NIK-белками доменов связывания TRAF), мутациями (в домене связывания TRAF у NIK) или мутациями с потерей функции TRAF. Исследователи показали, что клеточные линии миеломы могут быть зависимыми от NIK в отношении пролиферации; при этом в таких линиях клеток, если активность NIK снижена с помощью либо shRNA, либо ингибирования соединениями, это приводит к сбою при передаче сигнала NF-κB и индукции клеточной смерти (Annuziata 2007).

Подобным образом мутации в TRAF и повышенные уровни содержания NIK были установлены также в образцах, взятых у пациентов с лимфомой Ходжкина (HL). И снова, пролиферация клеточных линий, полученных от пациентов с HL, восприимчива к подавлению функции NIK как с помощью shRNA, так и с помощью соединений (Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).

Уровни содержания NIK также увеличены в клетках, обуславливающих T-клеточный лейкоз (ATL) у взрослых, и целенаправленное воздействие на NIK посредством shRNA снижало рост ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129).

Было показано, что слитый онкобелок API2-MALT1, полученный путем рекуррентной транслокации t(11;18)(q21;q21) в лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT) при лимфоме, индуцирует протеолитическое расщепление NF-κB-индуцирующей киназы (NIK) при аргинине 325. Посредством расщепления NIK образуется C-концевой фрагмент NIK, который сохраняет киназную активность и является устойчивым к разрушению под действием протеасомы (вследствие потери участка связывания TRAF). Присутствие данной усеченной NIK приводит к конститутивной неканонической передаче сигнала NF-κB, увеличенной адгезии B-клеток и устойчивости к апоптозу. Таким образом, ингибиторы NIK могли бы представлять собой новый подход в лечении резистентной t(11;18)-положительной MALT-лимфомы (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

NIK накапливается в клетках, обуславливающих диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), на аномальном уровне вследствие конститутивной активации фактора активации B-клеток (BAFF) за счет взаимодействия с местным лигандом стимулятора B-лимфоцитов (BLyS). Накопление NIK в клеточных линиях DLBCL человека и образцах опухолей от пациентов позволило предположить, что конститутивная активация NIK-киназы, вероятно, является ключевым механизмом передачи сигнала, вовлеченным в аномальную пролиферацию опухолевых клеток лимфомы. Анализы роста показали, что использование shRNA для ингибирования экспрессии белка NIK-киназы в GCB- и ABC-подобных клетках DLBCL снижало рост клеток лимфомы in vitro, что подразумевает значительную роль NIK-индуцированной активации пути NF-κB в пролиферации DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).

В последнее время также были охарактеризованы мутации с потерей функции TRAF3 в DLBCL человека и собак (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).

Недавно подобные мутации в неканоническом сигнальном пути NFkB (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) были обнаружены в ибрутиниб-резистентных клеточных линиях лимфомы из клеток мантийной зоны (Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).

Как упоминалось, роль NIK в пролиферации опухолевых клеток не ограничивается гематологическими клетками; имеются сообщения, что уровни содержания белка NIK стабилизированы в некоторых клеточных линиях рака поджелудочной железы и, как наблюдают в клетках крови, пролиферация данных клеточных линий рака поджелудочной железы восприимчива к лечению с помощью siRNA, нацеленных на NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). Конститутивная активация NF-κB преимущественно вовлечена в пролиферацию клеточных линий базальноподобного подтипа рака молочной железы, включая повышенные уровни содержания белка NIK в конкретных линиях (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). В случае меланомных опухолей анализ тканевых матриц в отношении экспрессии NIK выявил, что наблюдалось статистически значимое повышение уровня экспрессии NIK по сравнению с доброкачественной тканью. Кроме того, методики с использованием shRNA применяли для нокдауна NIK, при этом полученные NIK-истощенные меланомные клеточные линии проявляли сниженную пролиферацию, повышенный апоптоз, замедленное прохождение клеточного цикла и сниженный рост опухоли на ксенотрансплантатной модели у мышей (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Множество фактических данных показало, что NF-kB зачастую конститутивно активирован в образцах ткани и клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого. Истощение по NIK с помощью RNAi индуцировало апоптоз и негативно действовало на эффективность независимого от прикрепления роста клеток NSCLC.

Кроме того, исследование показало, что NF-κΒ контролирует экспрессию множества генов, вовлеченных в воспаление, и, как оказалось, передача сигнала NF-κB постоянно активна при многих воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис и другие. Таким образом, фармацевтические средства, способные к ингибированию NIK и, тем самым, к ограничению сигнального пути NF-κB, могут иметь терапевтическое преимущество в лечении заболеваний и нарушений, в случае которых наблюдают сверхактивацию передачи сигнала NF-κB.

Нарушение регулирования активности NF-κB ассоциировано с воспалением и раком толстой кишки, и, как было показано, мыши с дефицитом по Nlrp12 были очень подвержены колиту и колит-ассоциированному раку толстой кишки. В данном контексте работа показала, что NLRP12 действует в качестве отрицательного регулятора пути NF-κB посредством его взаимодействия и регуляции NIK и TRAF3, а также в качестве контрольной точки критических путей, ассоциированных с воспалением, и ассоциированного с воспалением онкогенеза (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

Фактор некроза опухоли (TNF)-α секретируется в ответ на воспалительные воздействия при заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. В серии экспериментов в эпителиальных клетках толстой кишки и фибробластах эмбриона мыши TNF-α опосредует как апоптоз, так и воспаление, активизируя каскад воспалительных реакций посредством неканонического пути активации NF-κB, что приводит к повышенным уровням содержания ядерных RelB и p52. TNF-α индуцировал убиквитинирование TRAF, которые взаимодействуют c NIK, что приводит к повышенным уровням содержания фосфо-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).

Воспалительные реакции являются ключевым компонентом хронического обструктивного заболевания легких (COPD) как такового, при этом было показано, что NIK играет ключевую роль в обострении заболевания после инфицирования грамотрицательной бактерией Hemophilus influenza нетипируемого штамма (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Подобным образом сигаретный дым (CS) содержит многочисленные реакционноспособные кислород-/азотсодержащие виды соединений, реакционноспособные альдегиды и хиноны, которые считаются одними из наиболее важных причин патогенеза хронических воспалительных заболеваний легких, таких как COPD и рак легкого. Повышенные уровни содержания NIK и p-IKKα были обнаружены в периферических отделах легких курильщиков и пациентов с COPD. Кроме того, было показано, что эндогенная NIK привлекается к промоторным сайтам провоспалительных генов для индукции посттрансляционной модификации гистонов, модифицируя тем самым профили экспрессии генов в ответ на CS или TNFα (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10,1371/journal.pone.0023488). Для детального исследования геномной библиотеки siRNA человека, поддающейся воздействию лекарственных средств, с целью идентификации генов, которые модулируют клеточную реакцию на стресс, применяли скрининг shRNA в in vitro модели клеточной смерти, индуцированной окислительным стрессом (в качестве модели COPD). Ген NIK представлял собой один из генов, идентифицированных в данном скрининге в качестве потенциальной новой терапевтической мишени для модуляции апоптоза эпителиальных клеток при хронических заболеваниях легких (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

Индивидуумы с диабетом могут страдать от ряда дополнительных проявлений, ассоциированных с воспалением. Одно такое осложнение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, и было показано, что в тканях аорты у больных диабетом наблюдаются повышенные уровни p-NIK, p-IKK-α/β и p-IκB-α (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). Подобным образом было показано, что NIK регулирует провоспалительные реакции в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почки посредством механизмов, вовлекающих TRAF3. Данный факт предполагает роль неканонического пути активации NF-κB при модуляции индуцированного диабетом воспаления в эпителии канальцев почки (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). Та же группа показала, что NIK играет решающую роль в активации неканонического пути NF-κB, индуцирующем резистентность к инсулину в скелетных мышцах in vitro, что позволяет предположить, что NIK могла бы быть важной терапевтической мишенью для лечения резистентности к инсулину, ассоциированной с воспалением при ожирении и диабете 2-го типа (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

NF-κB представляет собой важный компонент как аутоиммунных реакций, так и разрушения кости при ревматоидном артрите (RA). Мыши, характеризующиеся недостаточностью функциональной NIK, не имеют периферических лимфатических узлов, дефектных B- и T-клеток и поврежденного активатора рецептора NF-κB лиганд-стимулированного остеокластогенеза. В Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) исследовали роль NIK в мышиных моделях воспалительного артрита с использованием мышей Nik−/−. Модель артрита с переливанием сыворотки инициировали с помощью преформированных антител, и требовались только интактные нейтрофилы и система комплемента у реципиентов. Хотя мыши Nik−/− характеризовались воспалением, эквивалентным таковому у контролей Nik+/+, они демонстрировали значительно меньшее проявление периартикулярного остеокластогенеза и меньший уровень эрозии кости. В противоположность этому, мыши Nik−/− были полностью устойчивы к антиген-индуцированному артриту (AIA), для чего необходима презентация интактного антигена и функционирование лимфоцитов, а не лимфатических узлов. Кроме того, перенос Nik+/+ спленоцитов или T-клеток мышам Rag2−/− придавал чувствительность к AIA, в то время как перенос Nik−/− клеток не обеспечивал такого эффекта. Мыши Nik−/− также были устойчивы к генетической, спонтанной форме артрита, вызываемой у мышей, экспрессирующих как T-клеточный рецептор KRN, так и H-2g7. Та же группа использовала трансгенных мышей с экспрессией OC-линией NIK с недостаточностью своего домена связывания TRAF3 (NT3) для демонстрации того, что конститутивная активация NIK приводит к увеличенному уровню остеокластогенеза и резорбции кости как в обычных условиях, так и в ответ на воспалительные воздействия (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Таким образом, данная группа сделала заключение о том, что NIK важна для иммунных и разрушающих кость компонентов воспалительного артрита, и представляет собой возможную терапевтическую мишень для данных заболеваний.

Также было высказано предположение, что регулирование уровней содержания NIK в T-клетках может иметь терапевтическое значение. Снижение активности NIK в T-клетках могло бы значительно ослабить аутоиммунные и аллогенные иммунные реакции, подобные GVHD (реакция "трансплантат против хозяина"), и отторжение трансплантата без настолько сильного негативного влияния на иммунную систему, которое оказывают ингибиторы канонической активации NF-κB.

В WO 2003030909 описано получение 2- и 4-аминопиримидинов, замещенных по атому N бициклическим кольцом, для применения в качестве ингибиторов киназы при лечении рака.

В WO 2002079197 описаны 4-арил-замещенные 2-пиримидинамины и 2-пиридинамины, пригодные в качестве ингибиторов c-Jun N-концевых киназ (JNK) и других протеинкиназ.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴ или N;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой галоген, циано, Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; -C(=O)-Het⁴;

-S(=O)₂-C_1-4алкил; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -NR^16aR^16b; или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -S(=O)₂-C_1-4алкила;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹ или -C_1-4алкил-Het^3b;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R⁹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -COOH и Het⁶;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸; C_2-6алкенила; C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкинила и C_2-6алкинила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

R¹⁸ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; где указанное 5-членное ароматическое кольцо необязательно может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

R²¹ представляет собой 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, где 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил необязательно может быть замещен по атому N

C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом;

каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и

-O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила,

-O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ и Het⁸ независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴,Het⁷ и Het⁸ содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

-OH и -O-C_1-4алкила; и

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N, или связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

где в случае если (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N необязательно могут быть замещены заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и Het⁷; и

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил), -N(C_1-4алкил)₂ и C_1-4алкил-OH;

R^11b представляет собой водород; Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; -C_1-4алкил-Het⁸; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

(c-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N;

где в случае если (c-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N необязательно может быть замещен C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом; и

где (c-1) необязательно может быть замещен по одному или двум атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,

C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или

C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-6алкил;

C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; C_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; или -S(=O)₂-C_1-4алкил;

каждый из R^20a и R^20b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или

C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

p равняется 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения, или сольвату для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату для применения в лечении или предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату для применения в лечении или предупреждении гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли.

В конкретном варианте осуществления указанное гематологическое злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы Ходжкина, T-клеточного лейкоза, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек, диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, который характеризуется тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и дополнительное фармацевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции или комбинации, определенных в данном документе.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут подвергаться биотрансформации в более активную форму in vivo (пролекарства).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины "галоген" или "галогенид", используемые в данном документе, означают фтор, хлор, бром и йод.

Приставка "C_x-y" (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, означает количество атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, C_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода и т. п.

Термин "C_1-4алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т. п.

Термин "C_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для C_1-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т. п.

Термин "C_2-6алкенил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую двойную связь углерод-углерод, такую как без ограничения этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т. п.

Термин "C_2-6алкинил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую тройную связь углерод-углерод.

Термин "C_3-6циклоалкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Как правило, во всех случаях использования в настоящем изобретении термин "замещенный" подразумевает, если иное не указано или ясно не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 4 атомов водорода, более конкретно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном выражением с использованием "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение обеспечивает химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в случае, если такие комбинации обеспечивают химически стабильные соединения. Подразумевается, что "стабильное соединение" означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что термин "необязательно замещенный" означает, что атом или радикал, обозначенный с использованием выражения "необязательно замещенный" может быть замещен или незамещен (это означает соответственно замещенный или незамещенный).

Если при фрагменте находятся два или более заместителей, то они могут, если это возможно, и если иное не указано или явно не следует из контекста, замещать атомы водорода при одном и том же атоме, или они могут замещать атомы водорода при разных атомах во фрагменте.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что, если иное не указано или явно не следует из контекста, заместитель при гетероциклильной группе может замещать любой атом водорода при атоме углерода кольца или при гетероатоме кольца (например, водород при атоме азота может быть заменен заместителем), например, в насыщенных гетероциклильных группах или в 5-членных ароматических кольцах, используемых в определении R¹⁸.

C(O) или C(=O) означает карбонильный фрагмент.

S(=O)₂ или SO₂ представляет собой сульфонильный фрагмент.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкил соответствует

В контексте настоящего изобретения "насыщенный" означает "полностью насыщенный", если не указано иное.

Het^1a,Het^1c и Het^1d могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота кольца, при необходимости, если не указано иное.

5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N, как указано в определении R¹⁸, может быть присоединено к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота кольца, если не указано иное.

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по двум атомам углерода кольца одним заместителем, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют два заместителя, связанных посредством углерода (один заместитель при каждом атоме углерода).

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по двум атомам углерода кольца двумя заместителями, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют четыре заместителя, связанных посредством углерода (два заместителя при каждом атоме углерода).

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по трем атомам углерода кольца двумя заместителями, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют шесть заместителей, связанных посредством углерода (два заместителя при каждом атоме углерода).

Будет очевидно, что в случае если насыщенный циклический фрагмент замещен по двум атомам N кольца одним заместителем, всего при насыщенном циклическом фрагменте присутствуют два заместителя, связанных посредством N (один заместитель при каждом атоме N).

Будет очевидно, что насыщенный циклический фрагмент, если возможно, может содержать заместители при атомах как углерода, так и N, если иное не указано или явное не следует из контекста.

В контексте настоящего изобретения бициклические насыщенные гетероциклильные группы включают конденсированные, спиро- и мостиковые насыщенные гетероциклы.

Конденсированные бициклические группы представляют собой два цикла, которые имеют два общих атома и связь между такими атомами.

Спиро- бициклические группы представляют собой два цикла, соединенных по одному атому.

Мостиковые бициклические группы представляют собой два цикла, которые имеют более двух общих атомов.

Примеры связанных посредством N 6-11-членных конденсированных бициклических насыщенных гетероциклильных групп включают без ограничения

и т. п.

Примеры связанных посредством N 6-11-членных спиро-бициклических насыщенных гетероциклильных групп включают без ограничения

т. п.

Примеры связанных посредством N 6-11-членных мостиковых бициклических насыщенных гетероциклильных групп включают без ограничения и т. п.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что определение Het^1a,Het^1c и Het^1d также включает связанные посредством C бициклы (присоединенные к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца).

Следует понимать, что иллюстративные бициклические насыщенные гетероциклильные группы, указанные выше, необязательно могут быть замещенными, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Неограничивающие примеры фрагментов 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N (как указано в определении Het^1a, Het^1c и Het^1d), показаны ниже:

Каждый из них необязательно может быть замещенным, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с любым из вариантов осуществления.

Неограничивающие примеры фрагментов 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов, присоединенных к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца (связанные посредством C) и содержащих один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N (как указано в определении Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ и Het⁸), показаны ниже:

Неограничивающие примеры фрагментов связанных посредством N 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов, необязательно содержащих один дополнительный гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)_p и N (как указано в определении (b-1) и (c-1)), показаны ниже:

Неограничивающие примеры 5-членного ароматического кольца, содержащего один, два или три атома N, как указано в определении R¹⁸, показаны ниже:

Во всех случаях, если заместители представлены химической структурой, "---" означает связь для присоединения к остальной части молекулы формулы (I).

Линии (такие как "---"), проведенные к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, то каждая определяется независимо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, в формуле (I)), то каждая определяется независимо.

Термин "субъект", используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее (например, кошку, собаку, примата или человека), более предпочтительно человека, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает облегчение или купирование симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

Предполагается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Предполагается, что термин "лечение", используемый в данном документе, обозначает все способы, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термины "соединение(соединения) по (настоящему) изобретению" или "соединение(соединения) в соответствии с (настоящим) изобретением", используемые в данном документе, включают соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.

Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) возле одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение(соединения) формулы (I)" включает его(их) таутомеры и его(их) стереоизомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограничения вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации.

Заместители при двухвалентных циклических насыщенных или частично насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.

Абсолютная конфигурация указана в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или

(−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если идентифицирован конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т. е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомера (S); если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит изомера Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Некоторые соединения в соответствии с формулой (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получать с помощью традиционных способов, например, в результате осуществления реакции формы свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующих кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, in vacuo, с помощью сублимационной сушки или фильтрации). Соли также можно получать путем обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с применением подходящей ионообменной смолы.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые соединения формулы (I) и их сольваты могут образовывать.

Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превращать путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превращать в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.

Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, например, с первичными, вторичными и третичными алифатическими и с ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, солевую форму можно превращать путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, можно синтезировать в виде смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим определенный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных из встречающихся в природе).

Все изотопы и изотопные смеси любого конкретного атома или элемента, определенных в данном документе, рассматриваются в пределах соединений по настоящему изобретению, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, как с природным изотопным составом, так и в изотопно-обогащенной форме. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I,⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы из ²H, ³H, ¹¹C и ¹⁸F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой ²H. В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴C) являются пригодными в анализах распределения соединений и субстрата в тканях. Изотопы тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C) являются пригодными вследствие легкости их получения и возможности выявления. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т. е. ²H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, являются пригодными для исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) для оценки степени занятости рецептора субстратом.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой циано или -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸;

-NH-C(=O)-C_1-4алкила; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; и C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸;

R¹⁰ представляет собой -OH, -NR^11aR^11b или Het²;

каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

-O-C_1-4алкилом; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -O-C_1-4алкила и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b и Het^1e независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b и Het^1e содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца C_1-4алкилом;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

где в случае если (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N необязательно могут быть замещены C_1-4алкилом; и

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, циано, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и C_1-4алкил-OH;

R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -NR^19aR^19b или Het^1d;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d или Het^1c;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или

C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-6алкил;

-C(=O)-C_1-4алкил; C_1-6алкил, замещенный одним -O-C_1-4алкилом; или -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним -O-C_1-4алкилом;

p равняется 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; Het^1a; -O-Het^1b и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b или Het²;

Het^1a представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил;

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним

-O-C_1-4алкилом;

R^11b представляет собой Het^1e;

R¹³ представляет собой -NR^19aR^19b;

каждый из R^11a и R^19a независимо представляет собой водород;

R^19b представляет собой -C(=O)-C_1-4алкил;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹ или -C_1-4алкил-Het^3b;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -COOH и Het⁶;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸; C_2-6алкенила и C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

R²¹ представляет собой 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, где 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил необязательно может быть замещен по атому N C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила; и

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b, Het^1e и Het^1g независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e и Het^1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

R^11b представляет собой водород; Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,

-OH и -O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

каждый из R^20a и R^20b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

p равняется 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴ или N;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой галоген, Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; -C(=O)-Het⁴;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹ или -C_1-4алкил-Het^3b;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

C_1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом;

-O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂,

-NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

-OH и -O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано,

-C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил), -N(C_1-4алкил)₂ и C_1-4алкил-OH;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

где (c-1) необязательно может быть замещен по одному или двум атомам C кольца одним заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена,

C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или

C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил;

C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; или -S(=O)₂-C_1-4алкил;

каждый из R^20a и R^20b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или

C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

p равняется 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой Het^3a, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; -C(=O)-Het⁴;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹ или -C_1-4алкил-Het^3b;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_1-4алкила, замещенного одним R¹⁸; C_2-6алкенила и C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

-O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂,

-NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g и Het⁴ независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e, Het^1g и Het⁴ содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из

-OH и -O-C_1-4алкила; и

-O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

R^11b представляет собой водород; Het^1e; C_1-4алкил; C_1-4алкил-Het⁵; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,

-OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или

C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил;

C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

каждый из R^20a и R^20b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или

C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила;

p равняется 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴ или N;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой галоген, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH или -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂ и -COOH;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

-P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкенила; C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкинила и C_2-6алкинила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил или -NR^11aR^11b;

R^11b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b или C_3-6циклоалкил;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил или Ar²;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; -C(=O)-C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила; или -S(=O)₂-C_1-4алкил;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH или -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹;

R^8a представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^8b представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_3-6циклоалкил;

-O-C_1-4алкила;

-C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила; -O-C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкенила и C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил или -NR^11aR^11b;

-O-C_1-4алкила; C_3-6циклоалкил или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OH и

-O-C_1-4алкила;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b или C_3-6циклоалкил;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

-S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил или Ar²;

Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или

C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -OH и -O-C_1-4алкила;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴ или N;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой галоген, -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород;

R^6b представляет собой -C(=O)-C_1-4алкил или -S(=O)₂-C_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH или

-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹;

R^8a представляет собой водород;

R^8b представляет собой C_3-6циклоалкил;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³; и C_2-6алкинила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁷ и Het⁸ независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e, Het^1g,Het⁷ и Het⁸ содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O и N, или связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных атома N;

R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; -C_1-4алкил-Het⁸, C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой OH; или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -OH;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

где в случае если (c-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N необязательно может быть замещен C_1-4алкилом;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6a представляет собой водород;

R^6b представляет собой -C(=O)-C_1-4алкил или -S(=O)₂-C_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH или -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

каждый из Het^1b, Het^1e, и Het^1g независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e и Het^1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила; и при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, представляющими собой -OH;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный атом N, или связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных атома N;

R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой OH; или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -OH;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar¹ представляет собой фенил;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

каждый из Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^15a и R^19a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^15b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним -O-C_1-4алкилом;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

R¹⁰ представляет собой -O-C_1-4алкил, -NR^11aR^11b или Het²;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой OH; или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -OH;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или -C(=O)-Het^1f;

R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним C_1-4алкилом;

Het^1f представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

каждый из R^11a, R^14a, R^14c и R^15a независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d и R^15b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил или

C_3-6циклоалкил;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой -NH₂;

R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила; -O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -O-C_3-6циклоалкила; -O-Het^1b; -NH-C(=O)-Het^1g и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b или Het²;

Het^1g представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанный Het^1g содержит один или два атома N;

Het^1b представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанный Het^1b содержит один или два атома N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному атому C кольца одним заместителем, который представляет собой галоген;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил;

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному атому C кольца одним заместителем, представляющим собой -OH;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1g и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b или Het²;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой -NH₂;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -O-C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -O-C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой -NH₂;

-O-C_3-6циклоалкила и -O-Het^1b;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-4алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -O-C_3-6циклоалкила; -O-Het^1b; -NH-C(=O)-Het^1g и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b;

Het^1b представляет собой пирролидин, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, где атом N замещен метилом, и один атом C кольца замещен одним заместителем, который представляет собой атом галогена;

Het^1g представляет собой 4-пиперидинил, где атом N замещен метилом;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-4алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1g и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

в частности, R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹² и

C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b;

Het^1g представляет собой 4-пиперидинил, где атом N замещен метилом;

R^11b представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

R^11a представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил; или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂ и -COOH;

R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано и C_1-6алкила;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород или -C(=O)-R⁹;

R⁹ представляет собой C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой -NH₂;

R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и C_1-6алкила;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

R⁵ представляет собой -NR^6aR^6b или -OR⁷;

R^6b представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород, C_1-4алкил, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH,

-P(=O)₂-OH или -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Y представляет собой CR⁴ или N, в частности где Y представляет собой CR⁴; и где применяются одно или несколько из следующих ограничений:

(a) R⁵ представляет собой галоген, -NR^6aR^6b или -OR⁷; в частности, R⁵ представляет собой -NR^6aR^6b или -OR⁷;

(b) R^6a представляет собой водород;

(d) R⁷ представляет собой водород, -C_1-4алкил-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH или

-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹; в частности, R⁷ представляет собой водород, -C(=O)-R⁹,

-S(=O)₂-OH или -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹;

(e) R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

-NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -OH; C_1-4алкила, замещенного одним R¹³; C_2-6алкенила, замещенного одним R¹³; и C_2-6алкинила, замещенного одним R¹³;

в частности, R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C₁₆алкила;

-O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; C_3-6циклоалкила;

-O-C_3-6циклоалкила; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4алкил)₂; -NH-C(=O)-C_1-4алкила;

(f) R¹⁸ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; где указанное 5-членное ароматическое кольцо необязательно может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила;

(g) каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

(h) каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁷ и Het⁸ независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e, Het^1g,Het⁷ и Het⁸ содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH и галогена; в частности, каждый из Het^1b, Het^1e и Het^1g независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e и Het^1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O и N;

(i) Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из O и N, или связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных атома N;

в частности, Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(j) R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; -C_1-4алкил-Het⁸, C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой OH; или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -OH; в частности, R^11b представляет собой Het^1e; C_1-4алкил; -C_1-4алкил-Het⁵; C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой OH; или C_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -OH;

(k) R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6циклоалкил, Het^1d или

-C(=O)-Het^1f;

(l) R¹² представляет собой -OH, -O-C_1-4алкил, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1-4алкил,

C_3-6циклоалкил, Ar² или Het^1c;

(m) Ar¹ представляет собой фенил;

(n) каждый из Het⁵, Het⁶ и Het^1f независимо представляет собой гетероциклил формулы (c-1):

(o) каждый из R^14b, R^14d, R^15b, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил; -C(=O)-C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила; или -S(=O)₂-C_1-4алкил; в частности, каждый из R^14b, R^14d, R^15b и R^19b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_3-6циклоалкил или C_1-4алкил, замещенный одним -O-C_1-4алкилом.

(a) R⁴ представляет собой водород;

(b) R⁵ представляет собой -OR⁷;

(d) R⁹ представляет собой C_1-4алкил;

(e) R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила; -O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰;

-S(=O)₂-C_1-4алкила; -O-C_1-4алкил-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1g и C_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

(f) R¹⁰ представляет собой -NR^11aR^11b или Het²;

(g) Het^1g представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанный Het^1g содержит один или два атома N;

(h) Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

(b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил;

(i) R^11b представляет собой C_1-4алкил;

(j) R¹³ представляет собой -O-C_1-4алкил;

(k) R¹² представляет собой -O-C_1-4алкил;

(l) R^11a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данном документе соединениями формулы (I'), и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам:

где R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

в частности, где R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

более конкретно, где R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

и где все остальные переменные определены в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данном документе соединениями формулы (I''), и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам:

где все переменные определены в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данном документе соединениями формулы (I'''), и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам:

где все переменные определены в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

где R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

в частности, где R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

более конкретно, где R¹ представляет собой C_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

и где все остальные переменные определены в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил или -CH₂-OH.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Y представляет собой CR⁴.

R¹ представляет собой метил; R² представляет собой -CH₂-OH.

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления, однако при условии что заместители не выбраны из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4алкила и -P(=O)-(C_1-4алкил)₂.

R⁷ представляет собой водород.

R⁵ представляет собой -OR⁷; и

R⁷ представляет собой водород.

R⁹ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -COOH и Het⁶.

в частности, каждый из которых необязательно замещен по атомам углерода и/или азота в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

в частности, каждый из которых замещен по NH C_1-4алкилом.

каждый из которых необязательно замещен по атомам углерода и/или азота в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил или гексагидро-1,4-оксазепинил, каждый из которых необязательно замещен по атомам углерода и/или азота в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g и Het⁴ независимо представляет собой морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидрофуранил или гексагидро-1,4-оксазепинил, присоединенные к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, каждый из которых необязательно замещен по атомам углерода и/или азота в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g и Het⁴ независимо представляет собой пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил или пирролидинил, присоединенные к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, каждый из которых необязательно замещен по атомам углерода и/или азота в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

который необязательно замещен по атомам углерода и/или азота в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

каждый из которых необязательно замещен в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый из Het⁷ и Het⁸ независимо представляет собой

необязательно замещенный по атомам углерода в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂.

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

где в случае если (b-1) содержит один дополнительный атом N, указанный атом N необязательно может быть замещен C_1-4алкилом; и

Het^1a представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N; или в случае если Het^1c и Het^1d присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством атома N, Het^1c и Het^1d также могут представлять собой связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_p и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному или двум атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила и C_1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OH и -O-C_1-4алкила; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный связанный посредством N 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены по одному, двум или трем атомам C кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -OH, галогена, C_1-4алкила, циано, -C(=O)-C_1-4алкила,

-O-C_1-4алкила, -NH₂, -NH(C_1-4алкил) и -N(C_1-4алкил)₂.

в частности, где Y представляет собой CR⁴, и при этом R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данном документе соединениями формулы (I-x), и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам:

где все переменные определены в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данном документе соединениями формулы (I-y), и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам:

где все переменные определены в соответствии с каким-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), которые определены на общих схемах реакций.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 3S, 6S, 7S, 8, 9, 12, 14, 15 и 16, их таутомеров и стереоизомерных форм

и их свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 3S, 6S, 7S, 8, 9, 12, 14, 15 и 16.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любого из иллюстративных соединений,

их таутомеров и стереоизомерных форм,

и их свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.

Способы получения соединений формулы (I)

В этом разделе, как и во всех других разделах, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, определенные в данном документе.

Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных веществ, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, обычно применяемых специалистами в данной области техники. Подразумевается, что следующие схемы только представляют примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в комбинации со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что реакции функционализации, проиллюстрированные на схемах ниже для соединений формулы (I), где Y представляет собой CR⁴, также можно проводить для соединений, где Y представляет собой N. Специалисту в данной области техники будет понятно, что это применимо, в качестве неограничивающего примера, к стадиям 3 и 4 на схеме 2 и схеме 18.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, хотя это не всегда явно показано, может потребоваться введение защиты для реакционноспособных функциональных групп (например, гидрокси-, амино- или карбоксигрупп), если они являются необходимыми в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Например, на схеме 6, фрагмент NH в пиримидиниле может быть защищен с помощью трет-бутоксикарбонильной защитной группы. В целом, можно применять традиционные защитные группы в соответствии со стандартной практикой. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники. Это проиллюстрировано в конкретных примерах.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно, будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, атмосфера газообразного N₂.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что может быть необходимым охлаждать реакционную смесь перед выделением продукта реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(продуктов) химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличивать выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание с помощью микроволнового излучения вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, также может обеспечивать необходимое соединение формулы (I).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, можно дополнительно функционализировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.

Схема 1

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2a, то есть C_1-6алкил, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ia), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1. На схеме 1 галоген¹ определен как Cl, Br или I; и PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 1 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 1 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 80°C, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил, подходящего катализатора, такого как, например, бис(1,5-циклооктадиен)ди-μ-метоксидииридий(I) ([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂), и подходящего растворителя, такого как, например, гептан;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 85°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 85°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(Pd(PPh₃)₄)палладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

5: при подходящей температуре, такой как, например, 100°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно в условиях активации с помощью микроволнового излучения;

или, в качестве альтернативы, при подходящей температуре, такой как, например, 95°C, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 2

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2a, то есть C_1-6алкил, R³ представляет собой фенил, замещенный -C(=O)-R¹⁰ и необязательно замещенный другими заместителями в пределах объема настоящего изобретения, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ib), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 2. На схеме 2 галоген¹ определен как Cl, Br или I; и PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 2 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 2 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 100°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно в условиях активации с помощью микроволнового излучения;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 70°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и воды;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента для реакций сочетания, такого как, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 3

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2b, то есть C_1-6алкил, замещенный одним OH, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ic), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 3. На схеме 3 галоген¹ определен как Cl, Br или I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), и PG² представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 3 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 3 применяли следующие условия реакции:

7: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для десилилирования, такого как, например, фторид тетра-н-бутиламмония, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран;

8: при подходящей температуре, такой как, например, температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 6 часов;

9: при подходящей температуре, такой как, например, 95°C, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан.

Схема 4

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2b, то есть C_1-6алкил, замещенный одним OH, R³ представляет собой фенил, замещенный -C(=O)-R¹⁰ и необязательно замещенный другими заместителями в пределах объема настоящего изобретения, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Id), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 4. На схеме 4 галоген¹ определен как Cl, Br или I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), и PG² представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 4 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 4 применяли следующие условия реакции:

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для десилилирования, такого как, например, фторид тетра-н-бутиламмония, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран;

5: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа;

6: при подходящей температуре, такой как, например, температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 6 часов.

Схема 5

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2c, то есть C_1-6алкил, замещенный одним Het^3a или -NR^6aR^6b, где R^6b представляет собой R^6ba, то есть H, C_1-4алкил и C_3-6циклоалкил, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ie) и формулы (If), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 5. На схеме 5 PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 5 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 5 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, −78°C, в присутствии оксалилхлорида и диметилсульфоксида в качестве реагентов, подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 6

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним OR^7a, при этом R^7a представляет собой -C(=O)-R⁹ или -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4алкил-Ar¹), Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ig), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 6. На схеме 6 PG³ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), трет-бутил или бензил. Все другие переменные на схеме 6 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 6 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента для реакций сочетания, такого как, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), в присутствии подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и диметилформамида, и необязательно с последующей стадией удаления защитной группы с применением подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C или комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 7

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним OR^7b, при этом R^7b представляет собой C_1-4алкил, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ih), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 7. На схеме 7 галоген¹ определен как Cl, Br или I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), и PG² представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил; W представляет собой уходящую группу, такую как, например, метансульфонат, или толуолсульфонат, или галоген (Cl, Br или I). Все другие переменные на схеме 7 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 7 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для десилилирования, такого как, например, фторид тетра-н-бутиламмония, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран;

2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 85°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 80°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(Pd(PPh₃)₄)палладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

Схема 8

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним OR^7c, при этом R^7c представляет собой C_1-4алкил-NR^8aR^8b или C_1-4алкил-Het^3b, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ii) и формулы (Ij), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 8. На схеме 8 галоген¹ определен как Cl, Br или I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил); W¹ представляет собой уходящую группу, такую как, например, метансульфонат, или толуолсульфонат, или галоген (Cl, Br или I); W² представляет собой уходящую группу, такую как, например, мезил или тозил. Все другие переменные на схеме 8 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 8 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 55°C, в присутствии восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и метанола;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 100°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 85°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(Pd(PPh₃)₄)палладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

5: при подходящей температуре, такой как, например, 120°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно в условиях активации с помощью микроволнового излучения;

6: при подходящей температуре, такой как, например, 5°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

7: при подходящей температуре, такой как, например, 80°C, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;

8: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 9

В целом, промежуточные соединения формулы (II) и (III), где R² представляет собой R^2a, то есть C_1-6алкил, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (II) и (III), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 9. На схеме 9 галоген¹ определен как Cl, Br, I; галоген² определен как Cl, Br, I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил); W¹ представляет собой уходящую группу, такую как, например, метансульфонат, или толуолсульфонат, или галоген (Cl, Br или I). Все другие переменные на схеме 9 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 9 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 45°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (DMAP), и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 65°C, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метанол;

3: в случае (XLIXa): при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии три-н-бутилфосфина и 1,1'-(азодикарбонил)пиперидина и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран;

в случае (XLIXb): при подходящей температуре, такой как, например, 80°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, подходящей добавки, такой как, например, йодид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 85°C, в присутствии ацетата натрия, формиата натрия и хлорида тетраэтиламмония, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂), и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

5: при подходящей температуре, такой как, например, 60°C, в присутствии ацетата натрия, ангидрида формиата натрия и хлорида тетраэтиламмония, подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) хлорид, необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

6: при подходящей температуре, такой как, например, 40°C, в присутствии N-галогенсукцинимида и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. В качестве альтернативы, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил.

Схема 10

В целом, промежуточные соединения формулы (XII) и (XIII), где R² представляет собой R^2b, то есть C_1-6алкил, замещенный одним OH, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (XII) и (XIII), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 10. На схеме 10 галоген¹ определен как Cl, Br, I; галоген² определен как Cl, Br, I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), и PG² представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 10 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 10 применяли следующие условия реакции:

1: в случае (XLIXc): при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии три-н-бутилфосфина и 1,1'-(азодикарбонил)пиперидина и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран;

в случае (XLIXd): при подходящей температуре, такой как, например, 80°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, подходящей добавки, такой как, например, йодид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 85°C, в присутствии ацетата натрия, формиата натрия и хлорида тетраэтиламмония, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂), и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 60°C, в присутствии ацетата натрия, ангидрида формиата натрия и хлорида тетраэтиламмония, подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) хлорид, необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 40°C, в присутствии N-галогенсукцинимида и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. В качестве альтернативы, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил.

Схема 11

В целом, соединения формулы (I), где R² является таким, как показано на схеме 11, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ik), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 11. На схеме 11 PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 11 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 11 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 12

В целом, соединения формулы (I), где R² является таким, как показано на схеме 12, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Il), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 12. На схеме 12 PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 12 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 12 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии трет-бутилового спирта, 2-метил-2-бутена, дигидрофосфата натрия и дистиллированной воды;

2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфата (HATU) и диметиламинопиридина (DMAP), подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 13

В целом, соединения формулы (I), где R² является таким, как показано на схеме 13, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Im), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 13. На схеме 13 PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 13 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 13 применяли следующие условия реакции:

3: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран ("AlD₄Li" означает алюмодейтерид лития);

4: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, или комнатная температура, или температура образования флегмы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор хлористоводородной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, в качестве альтернативы, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°C, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 3 часа.

Схема 14

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним Het^3a или -NR^6aR^6b, где R^6a представляет собой H, R^6b представляет собой -C(=O)-C_1-4алкил;

-C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4алкил, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (In), формулы (Io) и формулы (Ip), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 14. На схеме 14 PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 14 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 14 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорэтан;

2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.

Схема 15

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним Het^3a или -NR^6aR^6b, где R^6a представляет собой C_1-4алкил, R^6b представляет собой -C(=O)-C_1-4алкил;

-C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4алкил, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Iq), формулы (Ir) и формулы (Is), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 15. На схеме 15 PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 15 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 15 применяли следующие условия реакции:

Схема 16

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним OR^7d, при этом R^7d представляет собой -S(=O)₂-OH или -P(=O)-(OH)₂, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (It) и формулы (Iu), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 16. Все другие переменные на схеме 16 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 16 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия;

2: в присутствии подходящего реагента, такого как, например, тетразол, в присутствии подходящего окислителя, такого как, например, мета-хлорпербензойная кислота, в подходящем растворителе таком как, например, ацетонитрил;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил.

Схема 17

В целом, промежуточные соединения формулы (XII), где все переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 17.

На схеме 17 применяли следующие условия реакции:

1: в подходящем диапазоне температуры от −5°C до 5°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

2: в подходящем диапазоне температуры от 65 до 70°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (DMAP), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

3: в подходящем диапазоне температуры от 45 до 50°C, в присутствии ацетата натрия, ангидрида формиата натрия и хлорида тетраэтиламмония, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) хлорид, необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.

Схема 18

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵, при этом R⁵ представляет собой фтор, Y представляет собой CR⁴, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Iv), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 18. Все другие переменные на схеме 18 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 18 применяли следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего фторирующего реагента, такого как, например, трифторид диэтиламиносеры, подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.

Схема 19

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2b, то есть C_1-6алкил, замещенный одним OH, Y представляет собой N, и при этом все остальные переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Iw), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 19. На схеме 19 галоген¹ определен как Cl, Br или I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), и PG² представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 19 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 19 применяли следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;

2: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как водный раствор гидрокарбоната, при подходящей температуре, такой как 80°C;

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для десилилирования, такого как, например, тетра-н-бутиламмония фторид, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран.

Схема 20

В целом, соединения формулы (I), где R² представляет собой R^2b, то есть C_1-6алкил, замещенный одним OH, R³ представляет собой фенил, замещенный -C(=O)-R¹⁰ и необязательно замещенный другими заместителями в пределах объема настоящего изобретения, Y представляет собой CR⁴, и при этом все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ida), (Idb) и (Idc), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 20. На схеме 20 галоген¹ определен как Cl, Br или I; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), и PG² представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 20 определены в пределах объема настоящего изобретения.

На схеме 20 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 120°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно в условиях активации с помощью микроволнового излучения;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 60°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и воды;

Схема 21

На схеме 21 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 90°C, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан.

Схема 22

В целом, промежуточные соединения формулы (nXII), где R² представляет собой R^x, то есть варианты, проиллюстрированные на схеме 22, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 22. На схеме 22 галоген¹ определен как Cl, Br или I; и PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Значение "n" (указывающего на количество групп CH₂) определено в пределах объема настоящего изобретения. Все остальные переменные на схеме 1 определены в пределах объема настоящего изобретения или определены выше.

Исходное вещество (nI) со схемы 22 можно получать с помощью стандартных способов синтеза, традиционно применяемых специалистами в данной области техники. Например, его можно получать с помощью методики, аналогичной проиллюстрированной на схемах 10 и 17. В случае получения (nI), алкилирование анилина перед циклизацией Хека, как правило, проводили с применением основания, такого как, например, NaH, в растворителе, как правило, таком как DMF, при температуре, как правило, от 0°C до комнатной температуры.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что промежуточные соединения формулы (nXII), полученные в соответствии со схемой 22, дополнительно можно подвергать реакции в соответствии с протоколами реакции, описанными на других схемах, таких как, например, схема 1 или схема 3.

На схеме 22 применяли следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, гидроксид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь 1/1 THF и воды, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 90 минут или 4 часа;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, этилхлорформиат, подходящего основания, такого как, например, TEA, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, с последующим добавлением подходящего реагента, такого как, например, борогидрид натрия, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 30 минут;

3: при подходящей температуре, такой как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, трет-бутилдиметилсилилхлорид, подходящих оснований, таких как, например, триэтиламин и DMAP, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, от 2 до 20 часов;

4: при подходящей температуре, такой как, например, 40°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, NBS, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 16 часов;

5: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящих реагентов, таких как, например, HATU и раствор аммиака в метаноле, подходящего основания, такого как, например, DIPEA, подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 4 или 16 часов;

6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, в присутствии подходящих реагентов, таких как, например, имидазол и POCl₃, подходящего растворителя/основания, такого как, например, пиридин, подходящего сорастворителя, такого как, например, дихлорметан, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, 1 час;

7: при подходящей температуре, такой как, например, от комнатной температуры до не более 50°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, борогидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь 3/1 THF и метанола, и в течение подходящего периода времени, такого как, например, от 4 до 24 часов.

Следует понимать, что если имеются соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или какие-либо промежуточные соединения, применяемые для их получения, можно дополнительно дериватизировать с помощью одного или нескольких стандартных способов синтеза с применением реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или отщепления. Конкретные подходы относительно замещения включают традиционные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), содержащие основный атом азота, можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимым обеспечение защиты удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Потребность в обеспечении такой защиты будет изменяться в зависимости от природы отдельной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие защитные группы для аминогруппы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты легко определит специалист в данной области техники. Для общего описания защитных групп и их применения см. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.

Фармакология

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют NF-κB-индуцирующую киназу (NIK, также известную как MAP3K14). Некоторые соединения по настоящему изобретению могут подвергаться биотрансформации в более активную форму in vivo (пролекарства). Следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть пригодными для лечения или предупреждения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, метаболических нарушения, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции на их основе могут быть пригодными в лечении гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли. В конкретном варианте осуществления указанное гематологическое злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, T-клеточного лейкоза, лимфомы из лимфоидной ткани слизистых оболочек, диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны, в конкретном варианте осуществления представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять), включают без ограничения карциному, например, карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почки, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичника, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (также известный как гастральный рак) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, плоскоклеточную карциному или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны), T-клеточный лейкоз/лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, виды острого и хронического миелогенного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.

Конкретные примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять), включают B-клеточные злокачественные новообразования, такие как множественная миелома, лимфома Ходжкина, лимфома из клеток мантийной зоны, диффузная B-крупноклеточная лимфома или хронический лимфоцитарный лейкоз, c мутациями в неканоническом пути передачи сигнала NFkB (например, в генах NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 или BIRC3).

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), к их таутомерам и стереоизомерным формам и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для изготовления лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), к его таутомеру или стереоизомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату, или к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска развития нарушений, ассоциированных с дисфункцией NF-κB-индуцирующей киназы у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от ингибирования NF-κB-индуцирующей киназы или облегчается им.

Также настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для изготовления лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контроля или снижения риска развития нарушений, ассоциированных с дисфункцией NF-κB-индуцирующей киназы у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от ингибирования NF-κB-индуцирующей киназы или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), к его таутомеру или стереоизомерной форме или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату для применения в лечении или предупреждении какого-либо из заболеваний, упомянутых в данном документе выше.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения какого-либо из болезненных состояний, упомянутых в данном документе выше.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Ввиду применимости соединений формулы (I), их таутомера или стереоизомерной формы или их фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, предусматривается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих каким-либо из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Указанный способ предусматривает введение, т. е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, в том числе людям.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу лечения какого-либо из заболеваний, упомянутых в данном документе выше, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением нуждающемуся в этом пациенту.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что терапевтически эффективным количеством соединений по настоящему изобретению является количество, достаточное для обладания терапевтической активностью, и что это количество изменяется, inter alias, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество соединения по настоящему изобретению, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения нарушений, указанных в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности, от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более конкретно, от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Конкретное эффективное терапевтическое суточное количество может составлять от приблизительно 10 мг/кг веса тела до 40 мг/кг веса тела. Конкретное эффективное суточное терапевтическое количество может составлять 1 мг/кг веса тела, 2 мг/кг веса тела, 4 мг/кг веса тела или 8 мг/кг веса тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в данном документе активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, может изменяться в каждом конкретном случае, например, в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению. Способ лечения может также предусматривать введение активного ингредиента в соответствии со схемой от одного до четырех введений в сутки. В данных способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

В настоящем изобретении также предусмотрены композиции для предупреждения или лечения нарушений, указанных в данном документе. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, если он представлен в виде фармацевтической композиции. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен являться вредным для получающих его пациентов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, с применением таких способов, как описанные в Gennaro et al. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. в особенности Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать ряд форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т. п. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, настойки и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для перорального введения, в случае которой, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере в значительной степени будет содержать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать инъекционные растворы, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проникновение, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения или в виде мази.

Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Стандартные лекарственные формы в контексте данного описания и формулы изобретения относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единиц дозирования, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т. п., а также их отдельные кратные количества.

Соединения по настоящему изобретению можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т. п. Соединения предпочтительно вводят перорально. Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени тяжести нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия предусматривает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и каждого дополнительного терапевтического средства в отдельных дозированных фармацевтических составах. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить в отдельных дозированных составах для перорального введения.

Следовательно, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение в соответствии с настоящим изобретением и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько медицинских средств, более конкретно, с одним или несколькими из противоракового средства или вспомогательного средства, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Соответственно, для лечения состояний, указанных в данном документе выше, соединения по настоящему изобретению преимущественно можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами (также называемыми терапевтическими средствами), более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами в терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (средств для поддерживающей терапии) включают без ограничения:

- координационные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатин или оксалиплатин;

- таксановые соединения, например, паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (AbraxaneTM) или доцетаксел;

- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения на основе камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан-HCl;

- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные эпиподофиллотоксинов или подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

- противоопухолевые производные нуклеозидов, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин-HCl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид, необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;

- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин-HCl, валрубицин;

- молекулы, которые направленно воздействуют на IGF-1-рецептор, например пикроподофилин;

- производные тетракарцина, например тетрокарцин A;

- глюкокортикоиды, например преднизон;

- антитела, например, трастузумаб (антитело к HER2), ритуксимаб (антитело к CD20), гемтузумаб, гемтузумаб-озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

- антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;

- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;

- способствующие дифференциации средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (RAMBA), например, аккутан;

- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;

- антифолаты, например преметрексед динатрия;

- антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, арабинозид или метотрексат цитозина, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;

- тубулин-связывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;

- ингибиторы киназ (например, ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;

- ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб;

- ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, хисиностат, трихостатин А, вориностат;

- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, Velcade (MLN-341) или бортезомиб;

- йонделис;

- ингибиторы теломеразы, например теломестатин;

- ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;

- рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b;

- ингибиторы MAPK;

- ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;

- триоксид мышьяка;

- аспарагиназу;

- стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

- агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;

- талидомид, леналидомид;

- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемазу, пегаспаргазу, расбуриказу;

- миметики BH3, например, ABT-199;

- ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, CI-1040;

- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновую кислоту; фентанил; бисфосфонат; палифермин;

- стероидный ингибитор цитохрома P450 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.

Одно или несколько других медицинских средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в отдельных или единичных композициях) или последовательно в произвольном порядке. В последнем случае два или более соединений будут вводиться на протяжении периода, а также в количестве и с помощью способа, которые являются достаточными, чтобы гарантировать достижение преимущественного или синергического эффекта. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения, и соответствующие величины доз и схемы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подлежащей лечению, и конкретного хозяина, подлежащего лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также величина доз и схема могут быть легко определены специалистами в данной области техники с применением стандартных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.

Весовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области техники. Указанное соотношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения в соответствии с настоящим изобретением и другого противоракового(противораковых) средства(средств), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, веса, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других лекарств, которые индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от ответа субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.

Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, в частности, для цисплатина - в дозе, составляющей приблизительно 75 мг/м2, и для карбоплатина - в дозе, составляющей приблизительно 300 мг/м2, за курс лечения.

Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе, составляющей от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, в частности, для паклитаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 175 до 250 мг/м2, и для доцетаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 75 до 150 мг/м2, за курс лечения.

Соединение на основе камптотецина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, в частности, для иринотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 350 мг/м2, и для топотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м2, за курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, в частности, для этопозида - в дозе, составляющей от приблизительно 35 до 100 мг/м2, и для тенипозида - в дозе, составляющей от приблизительно 50 до 250 мг/м2, за курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе, составляющей от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности, для винбластина - в дозе, составляющей от приблизительно 3 до 12 мг/м2, для винкристина - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м2, и для винорелбина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 30 мг/м2, за курс лечения.

Противоопухолевое производное нуклеозида преимущественно вводят в дозе, составляющей от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например от 700 до 1500 мг/м2, в частности, для 5-FU - в дозе, составляющей от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 800 до 1200 мг/м2, и для капецитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 1000 до 2500 мг/м2, за курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе, составляющей от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, в частности, для циклофосфамида - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозе, составляющей от приблизительно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе, составляющей от приблизительно 150 до 200 мг/м2, и для ломустина - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 150 мг/м2, за курс лечения.

Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, в частности, для доксорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 25 до 45 мг/м2, и для идарубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 15 мг/м2, за курс лечения.

Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 100 мг в сутки, в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащих лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 1 мг, один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от приблизительно 20 до 100 мг, один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.

Антитела преимущественно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе, составляющей от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, в частности, от 2 до 4 мг/м2, за курс лечения.

Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или более за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки.

Далее в данном документе термины: "AIBN" означает азобисизобутиронитрил, "Ar" означает аргон, "BiNAP" означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, "BOC" или "Boc" означает трет-бутилоксикарбонил, "Boc₂O" означает ди-трет-бутилдикарбонат, "Celite^®" означает диатомовую землю, "CV" означает объемы колонки, "DCE" означает 1,2-дихлорэтилен, "DCE или CH₂Cl₂" означает дихлорметан, "DEA" означает диэтаноламин, "DIPEA" означает диизопропилэтиламин, "DMAP" означает диметиламинопиридин, "DMF" означает диметилформамид, "EDC" означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, "ee" означает энантиомерный избыток, "эквив." означает эквивалент(эквиваленты), "EtOAc" означает этилацетат, "EtOH" означает этанол, "ч." означает час(часы), "HATU" означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат, "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "HOAt" означает 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния гексафторфосфат, "HOBt" означает 1-гидроксибензотриазол, "iPrOH" означает изопропиловый спирт, "KHMDS" означает бис(триметилсилил)амид калия, "KMnO₄" означает перманганат калия, "KNO₃" означает нитрат калия, "KOAc" означает ацетат калия, "LC/MS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, "mCPBA" означает мета-хлорпербензойную кислоту, "MDAP" означает систему автоматической очистки с отбором фракций на основе массы, "Me-THF" означает 2-метил-тетрагидрофуран, "MeOH" означает метанол, "мин." означает минуту(минуты), "Т. ПЛ." или "т. пл." означает точку плавления, "MsCl" означает метансульфонилхлорид, "NaOAc" означает ацетат натрия, "NBS" означает N-бромсукцинимид, "NCS" означает N-хлорсукцинимид, "ЯМР" означает ядерный магнитный резонанс, "OR" означает вращение плоскости поляризации света, "Pd/C 10%" означает палладий на угле с 10% загрузкой, "Pd(dppf)Cl₂" означает [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), "Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂" означает [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). дихлорметан, "Pd(OAc)₂" означает ацетат палладия(II), "Pd(PPh₃)₄" означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), "PtO₂" означает оксид платины, "колич." означает количественный, "к. т. или комнатная темп." означает комнатную температуру, "R_t" означает время удерживания, "SFC" означает хроматографию со сверхкритической подвижной фазой, "TBAF" означает фторид тетрабутиламмония, "TBDMS" или "SMDBT" означает трет-бутилдиметилсилил, "TEA" означает триэтиламин, "TEAC" означает хлорид тетраэтиламмония, "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "THF" означает тетрагидрофуран, "TLC" означает тонкослойную хроматографию, "Xantphos" означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, "PPh₃" означает трифенилфосфин, "Cs₂CO₃" означает карбонат цезия, "Na₂SO₄" означает сульфат натрия, "MgSO₄" означает сульфат магния, "H₂SO₄" означает серную кислоту, "H₂" означает водород, "атм." означает атмосферу, "NH₄Cl" означает хлорид аммония, "MDAP" означает систему автоматической очистки с отбором фракций на основе массы, "TBDMSCl" означает хлор-трет-бутилдиметилсилан, "ACN или CH₃CN" означает ацетонитрил, "блок. темп." означает температуру блока, "NaHCO₃" означает гидрокарбонат натрия, "K₂CO₃" означает карбонат калия, "колонка с SCX" означает колонку с сильной катионообменной смолой, "IMS" означает промышленный денатурированный спирт, "Si-PPC" означает предварительно заполненный картридж с силикагелем (или колонку).

Если стереоцентр обозначен как "RS", то это означает, что получали рацемическую смесь.

Промежуточные соединения, содержащие двойную связь с заместителями, которые могут находиться в E- или Z-конфигурации, показаны в одной конкретной конфигурации в экспериментальной части ниже. Однако, если точно не указано (E) или (Z), не определено, получали ли эти промежуточные соединения в E- или Z-конфигурации или в виде смеси соединений обеих конфигураций. Например, промежуточные соединения 175, 176, 177, 185, 186, 187 и 188 могут находиться в E- или Z-конфигурации или могут быть представлены в виде их смесей.

Специалистам в данной области техники хорошо известно, что защитные группы, такие как TBDMS, можно удалять согласно обычной практике с помощью TBAF в различных растворителях, таких как, например, THF. Подобным образом, условия для удаления защитных групп BOC хорошо известны специалисту в данной области техники, обычно включают, например, TFA в растворителе, таком как, например, DCM, или HCl в растворителе, таком как, например, диоксан.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в некоторых случаях, если органический слой был получен в конце экспериментального протокола, необходимо высушить органический слой с помощью типичного высушивающего средства, такого как, например, MgSO₄, или путем азеотропной перегонки, и выпарить растворитель перед использованием продукта в качестве исходного вещества на следующей стадии реакции.

A. Получение промежуточных соединений

Пример A1

Получение промежуточного соединения 1:

В раствор 2-амино-3-бромпиридина (9,00 г, 52,02 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли Boc₂O (34,06 г, 156,06 ммоль) и DMAP (636,00 мг, 5,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 38°C в течение 18 ч. в атмосфере азота. Завершение реакции определяли с помощью TLC (30% EtOAc, 70% циклогексан). Реакционную смесь промывали с помощью насыщ. раствора NaHCO₃ и солевого раствора, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток подвергали воздействию ультразвука с диэтиловым эфиром и образованное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали диэтиловым эфиром и высушивали in vacuo с получением первой партии, составляющей 8,83 г промежуточного соединения 1. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 50 г диоксида кремния, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 30% EtOAc, 70% циклогексана). Чистые фракции концентрировали in vacuo с получением дополнительной партии, составляющей 5,99 г промежуточного соединения 1 (общий выход 76%, белое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 2:

В раствор промежуточного соединения 1 (14,82 г, 39,65 ммоль) в MeOH (280 мл) добавляли K₂CO₃ (16,44 г, 118,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение дополнительного 1 ч. при 60°C. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 100 г диоксида кремния, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 30% EtOAc, 70% циклогексана). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением 8 г промежуточного соединения 2 (выход 74%, белое твердое вещество), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Альтернативное получение промежуточного соединения 2

Раствор 2-амино-3-бромпиридина (100 г, 578 ммоль) в DCM (700 мл) обрабатывали с помощью TEA (170 мл, 1219,7 ммоль) и DMAP (3,50 г, 5,73 ммоль) и добавляли раствор Boc₂O (265 г, 1214,22 ммоль) в DCM (100 мл) на протяжении 30 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Завершение реакции определяли с помощью TLC (30% EtOAc, 70% циклогексан). Смесь выпаривали в вакууме и остаток растворяли в MeOH (1000 мл), обрабатывали с помощью K₂CO₃ (200 г, 1447,12 ммоль) и нагревали до 65°C в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между этилдихлорметаном и водой и органический слой промывали водой, 1 М раствором лимонной кислоты, солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат перемешивали с силикагелем для флэш-хроматографии, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растирали с петролейным эфиром при 40-60°C с получением 99,7 г промежуточного соединения 2 (выход 63%, розоватое твердое вещество).

Пример A2

Получение промежуточного соединения 3:

В охлажденный (лед/соль) раствор промежуточного соединения 2 (5,00 г, 18,31 ммоль), 2-метил-2-пропен-1-ола (3,08 мл, 36,61 ммоль) и три-н-бутилфосфина (9,14 мл, 36,61 ммоль) в THF (100 мл) по каплям добавляли раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (10,17 г, 40,30 ммоль) в THF (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растирали с дихлорметаном и образованное твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 50 г диоксида кремния, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 20% EtOAc, 80% циклогексана). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo. Остаток дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 100 г диоксида кремния, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 20% EtOAc, 80% циклогексана). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением 4,74 г промежуточного соединения 3 (выход 79%, бледно-желтое масло).

Получение промежуточного соединения 10:

Раствор промежуточного соединения 2 (138 г, 505,26 ммоль) и промежуточного соединения 9 (138,5 г, 493,84 ммоль) в DMF (1250 мл) обрабатывали с помощью Cs₂CO₃ (322 г, 988,28 ммоль) и смесь нагревали до 55°C и механически перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли между диэтиловым эфиром и водой и органический слой промывали водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток растворяли в петролейном эфире при 40-60°C и обрабатывали с помощью силикагеля для флэш-хроматографии. Смесь фильтровали через пробку из силикагеля и промывали 10% раствором диэтилового эфира в петролейном эфире. Фильтрат выпаривали с получением 166,5 г промежуточного соединения 10 (выход 74%, бледно-желтое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A3

Получение промежуточного соединения 4:

Дегазировали суспензию промежуточного соединения 3 (4,74 г, 14,49 ммоль), NaOAc (3,09, 37,66 ммоль), формиата натрия (2,56 г, 37,66 ммоль), TEAC (3,00 г, 18,11 ммоль) и Pd(OAc)₂ (163,00 мг, 0,72 ммоль) в DMF (50 мл) с помощью аргона и перемешивали при 85°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и слой промывали с помощью DCM. DCM удаляли in vacuo и раствор разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и солевым раствором и органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 100 г, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 30% EtOAc, 70% циклогексана). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением 2,68 г промежуточного соединения 4 (выход 75%, белое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 11

Раствор промежуточного соединения 10 (166,00 г, 362,86 ммоль) в N, N-диметилацетамиде (750 мл) обрабатывали с помощью N, N-дициклогексилметиламина (106,30 г, 544,17 ммоль), формиата натрия (61,80 г, 908,73 ммоль), TEAC (83,00 г, 500,89 ммоль) и наконец Pd(OAc)₂ (4,00 г, 17,82 ммоль), и в смеси создавали вакуум и ее продували с помощью азота (три раза) и нагревали до 100°C. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. и смесь охлаждали до к. т. и разделяли между этилацетатом и 1 M раствором лимонной кислоты. Смесь фильтровали через Celite^® и два слоя фильтрата разделяли и органический слой промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью пробки из силикагеля (от 0% ацетона, 100% DCM до 10% ацетона, 90% DCM) с получением 119,5 г промежуточного соединения 11 (выход 87%, масло соломенного цвета).

Пример A4

Получение промежуточного соединения 5:

В раствор промежуточного соединения 4 (2,68 г, 10,79 ммоль) в CH₃CN (45 мл) добавляли порциями NBS (2,11 г, 11,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 18 ч. Удаляли CH₃CN in vacuo и раствор разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором и органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 50 г диоксида кремния, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 20% EtOAc, 80% циклогексана). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением 3,37 г промежуточного соединения 5 (выход 95%, белое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 12:

Раствор промежуточного соединения 11 (119,5 г, 315,65 ммоль) в CH₃CN (750 мл) обрабатывали с помощью NBS (67,5 г, 379,25 ммоль) и раствор перемешивали и нагревали до 45°C (температура блока) в течение 4 ч. Раствор охлаждали и выпаривали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой промывали водой, водным раствором K₂CO₃, водой, 0,5 М раствором лимонной кислоты, водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток растворяли в CH₂Cl₂, перемешивали с силикагелем для флэш-хроматографии и фильтровали. Осадок на фильтре элюировали с помощью CH₂Cl₂ и 10% EtOAc/CH₂Cl₂ и фильтрат выпаривали с получением 127,8 г промежуточного соединения 12 (выход 84%, сироп коричневого цвета).

Пример A5

Получение промежуточного соединения 12S и промежуточного соединения 12R

Промежуточное соединение 12 (50 г) разделяли с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC 5 мкм 250×30 мм, подвижная фаза: 60% CO₂, 40% iPrOH) с получением 21 г промежуточного соединения 12S (выход 42%) и 20,7 г промежуточного соединения 12R (выход 41%).

Пример A6

Получение промежуточного соединения 6:

В раствор промежуточного соединения 5 (3,37 г, 10,31 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,27 г, 12,89 ммоль) и KOAc (3,04 г, 30,93 ммоль) в 1,4-диоксане (75 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (421,00 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч. при 85°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через слой Celite^® и фильтрат промывали водой, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 100 г, от 0% EtOAc, 100% циклогексана до 35% EtOAc, 65% циклогексана). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением 2,84 г промежуточного соединения 6 (выход 74%, светло-коричневое масло).

Получение промежуточного соединения 13:

Раствор промежуточного соединения 12 (127,80 г, 388,82 ммоль) в 1,4-диоксане (1250 мл) обрабатывали с помощью бис(пинаколато)дибора (107,20 г, 422,15 ммоль), ацетата калия (99,70 г, 1015,9 ммоль) и наконец Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (13,80 г, 16,9 ммоль). В колбе создавали вакуум и ее продували с помощью азота (три раза), и смесь нагревали до 85°C (темп. блока) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали, и остаток разделяли между этилацетатом и водой, и смесь фильтровали через Celite. Фильтрат разделяли и органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с получением 170,94 г промежуточного соединения 13 (колич. выход, темно-коричневая смола), которое применяли на следующей стадии без дополнительной обработки.

Пример A7

Получение промежуточного соединения 7:

В раствор промежуточного соединения 6 (2,84 г, 7,59 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (1,24 г, 8,35 ммоль) и Na₂CO₃ (3,22 г, 30,35 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (5 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (438 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 5 ч. при 95°C. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через слой Celite^® и фильтрат промывали водой, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и образованное твердое вещество собирали посредством фильтрования и высушивали in vacuo с получением 1,19 г промежуточного соединения 7 (выход 44%, грязно-белое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 14:

Раствор промежуточного соединения 13 (170,94 г, 338,80 ммоль) в 1,4-диоксане (1250 мл) обрабатывали с помощью 2,4-дихлорпиримидина (75,30 г, 505,44 ммоль) и добавляли раствор карбоната натрия (107,90 г, 1018,04 ммоль) в воде (420 мл) с последующим добавлением Pd(PPh₃)₄ (19,50 г, 16,88 ммоль). Смесь продували с помощью азота (три раза) и затем нагревали до 85°C (темп. блока) и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали и выпаривали и остаток разделяли между EtOAc и водой и фильтровали через Celite. Фильтрат переносили в делительную воронку и органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток растворяли в 10% ацетоне в CH₂Cl₂ и перемешивали с силикагелем для флэш-хроматографии и смесь фильтровали с промыванием с помощью раствора ацетона/DCM (1/9, об./об.). Фильтрат выпаривали и остаток растирали с 10% диэтиловым эфиром в петролейном эфире и фильтровали с получением 112 г первой партии промежуточного соединения 14. Растворы выпаривали и остаток очищали с помощью пробки из силикагеля (20-50% EtOAc в 40/60 петролейном эфире) с получением бледно-желтой смолы, которую растирали с петролейным эфиром при 40-60°C с получением 12,7 г второй партии промежуточного соединения 14. Две партии смешивали в единую партию с получением 124,7 г промежуточного соединения 14 (выход 75%).

Получение промежуточного соединения 15:

В раствор промежуточного соединения 13 (0,50 г, 0,99 ммоль), 5-фтор-2,4-дихлорпиримидина (215,00 мг, 1,29 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,97 г, 2,97 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,06 г, 0,052 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 2 ч. при 95°C. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствор промывали водой. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 50 г диоксида кремния, от 0% до 5% метанола в дихлорметане). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением желтой пены. Остаток дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 25 г диоксида кремния, от 0% до 5% метанола в дихлорметане). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением 300 мг промежуточного соединения 15 (выход 59%, желтое масло).

Пример A8

Получение промежуточного соединения 14R и 14S

Промежуточное соединение 14 (50 г) разделяли с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм 250*30 мм; подвижная фаза: 80% CO₂, 20% iPrOH) с получением 23,1 г промежуточного соединения 14R (выход 46%) и 23,4 г промежуточного соединения 14S (выход 47%).

Пример A9

Способ A1

Получение промежуточного соединения 18:

В раствор промежуточного соединения 15 (100 мг, 0,20 ммоль), промежуточного соединения 17 (54,80 мг, 0,22 ммоль), BINAP (11,80 мг, 0,019 ммоль) и Cs₂CO₃ (179,00 мг, 0,55 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (4,27 мг, 0,019 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 0,5 ч. при 95°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли и органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 142 мг промежуточного соединения 18 (желтое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 21:

В раствор промежуточного соединения 14 (150 мг, 0,31 ммоль), промежуточного соединения 20 (99,30 мг, 0,35 ммоль), BINAP (193 мг, 0,031 ммоль) и Cs₂CO₃ (298 мг, 0,91 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (6,96 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч. при 95°C. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 255 мг промежуточного соединения 21 (оранжевое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 25

В раствор промежуточного соединения 14 (150 мг, 0,31 ммоль), промежуточного соединения 24 (86,20 мг, 0,36 ммоль на основании 95% чистоты, определенной с помощью LC/MS), Pd(OAc)₂ (6,96 мг, 0,031 ммоль) и Cs₂CO₃ (298 мг, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли BINAP (19,30 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 0,5 ч. при 95°C. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 289 мг промежуточного соединения 25 (оранжевое масло), которое применяли как таковое на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения 28

В раствор промежуточного соединения 14 (150 мг, 0,31 ммоль), промежуточного соединения 27 (85,90 мг, 0,36 ммоль на основании 95% чистоты, определенной с помощью LC/MS), Pd(OAc)₂ (6,96 мг, 0,031 ммоль) и Cs₂CO₃ (298 мг, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли BINAP (19,30 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч. при 95°C. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 240 мг промежуточного соединения 28 (темное масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 31:

В раствор промежуточного соединения 14 (150 мг, 0,31 ммоль), промежуточного соединения 30 (85,20 мг, 0,36 ммоль на основании 95% чистоты, определенной с помощью LC/MS), Pd(OAc)₂ (6,96 мг, 0,031 ммоль) и Cs₂CO₃ (298 мг, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли BINAP (19,30 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч. при 95°C. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 259 мг промежуточного соединения 31 (оранжевое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 34:

Нагревали дегазированную суспензию промежуточного соединения 14 (638,43 мг, 1,30 ммоль), промежуточного соединения 33 (382 мг, 1,43 ммоль), Pd(OAc)₂ (29,18 мг, 0,13 ммоль), BINAP (80,95 мг, 0,13 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,27 г, 3,90 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при 75°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и раствором NaHCO₃ и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением 937 мг промежуточного соединения 34, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 39:

Нагревали дегазированную суспензию промежуточного соединения 14 (100,18 мг, 0,20 ммоль), промежуточного соединения 38 (64 мг, 0,23 ммоль), Pd(OAc)₂ (4,49 мг, 0,02 ммоль), BINAP (12,45 мг, 0,02 ммоль) и Cs₂CO₃ (231,98 мг, 0,71 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и раствором NaHCO₃ и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением 148 мг промежуточного соединения 39, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 42:

Нагревали дегазированную суспензию промежуточного соединения 7 (131,71 мг, 0,36 ммоль), промежуточного соединения 41 (120 мг, 0,40 ммоль), Pd(OAc)₂ (8,31 мг, 0,04 ммоль), BINAP (23,04 мг, 0,04 ммоль) и Cs₂CO₃ (356,77 мг, 1,10 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и раствором NaHCO₃ и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением 231 мг промежуточного соединения 42, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 49:

Промежуточное соединение 14 (386,99 мг, 0,79 ммоль), промежуточное соединение 48 (198,62 мг, 0,91 ммоль), Pd(OAc)₂ (17,69 мг, 0,08 ммоль), BINAP (49,19 мг, 0,08 ммоль) и Cs₂CO₃ (770,24 мг, 2,36 ммоль) добавляли вместе в 1,4-диоксан (7,9 мл) и полученную смесь нагревали при 95°C в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (три раза). Органические слои отделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г диоксида кремния) с градиентом элюирования от 100% пентана, 0% EtOAC до 0% пентана, 100% EtOAc. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением 203 мг промежуточного соединения 49 (выход 38%, масло желтого цвета), которое применяли на следующей стадии без любой дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 56:

Промежуточное соединение 14 (337,38 мг, 0,69 ммоль), промежуточное соединение 55 (195,00 мг, 0,69 ммоль), Pd(OAc)₂ (15,42 мг, 0,069 ммоль), BINAP (42,78 мг, 0,069 ммоль) и Cs₂CO₃ (671,52 мг, 2,06 ммоль) добавляли вместе в 1,4-диоксан (6,0 мл) и полученную смесь нагревали при 95°C в атмосфере азота в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т., разбавляли с помощью воды и экстрагировали этилацетатом. Органические слои отделяли, объединяли, высушивали над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (колонка с 12 диоксида кремния, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 92% DCM, 8% 2 М NH₃ в MeOH) с получением 328 мг промежуточного соединения 56 (выход 65%, оранжевое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 59:

Нагревали дегазированную суспензию промежуточного соединения 14 (245,55 мг, 0,50 ммоль), промежуточного соединения 58 (132,40 мг, 0,55 ммоль), Pd(OAc)₂ (11,23 мг, 0,05 ммоль), BINAP (31,13 мг, 0,05 ммоль) и Cs₂CO₃ (488,73 мг, 1,50 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) до 85°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и раствором NaHCO₃ и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением 348 мг промежуточного соединения 59 (колич. выход), которое применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 62:

Перемешиваемую суспензию промежуточного соединения 14S (150,00 мг, 0,31 ммоль), промежуточное соединение 61 (80,25 мг, 0,31 ммоль), Pd(OAc)₂ (6,40 мг, 0,029 ммоль), BINAP (18,40 мг, 0,030 ммоль) и Cs₂CO₃ (279,00 мг, 0,86 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) в герметизированной RB колбе дегазировали, продували с помощью аргона и нагревали при 85±5°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали и разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (12 г диоксида кремния, градиент подвижной фазы от 100% пентана, 0% EtOAC до 0% пентана, 100% EtOAc). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением 133 мг промежуточного соединения 62 (выход 60%, желтого твердого вещества).

Способ A2:

Получение промежуточного соединения 123:

Промежуточное соединение 14 (2 г, 4,07 ммоль), 4-бром-2-метоксианилин (906 мг, 4,48 ммоль), APTS (39 мг, 0,23 ммоль) и изопропанол (15 мл) объединяли в пробирке для проведения реакций с обработкой микроволновым излучением и нагревали при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 90 мин. при 150°C. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, растворяли в DCM, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с применением смеси циклогексан:EtOAc (0-100%) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, концентрировали in vacuo с получением 395 мг промежуточного соединения 123 (выход 17%).

Промежуточные соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением способа, аналогичного описанному способу А1, начиная с соответствующих исходных веществ.


№ промежуточного соединения	Структура	Способ
Промежуточное соединение 65 (из промежуточных соединений 7 и 64)		A1
Промежуточное соединение 74 (из промежуточного соединения 14 и 3,4,5-триметоксианилина)		A1
Промежуточное соединение 78 (из промежуточных соединений 7 и 77)		A1
Промежуточное соединение 91 (из промежуточных соединений 7 и 90)		A1
Промежуточное соединение 100 (из промежуточных соединений 7 и 99)		A1
Промежуточное соединение 102 (из промежуточных соединений 7 и 101)		A1
Промежуточное соединение 114 (из промежуточного соединения 14 и 4-амино-3-метоксибензойной кислоты)		A1
Промежуточное соединение 119 (из промежуточного соединения 14 и метил-4-амино-3-метоксибензоата)		A1
Промежуточное соединение 128 (из промежуточных соединений 14 и 127)		A1
Промежуточное соединение 131 (из промежуточных соединений 14 и 130)		A1
Промежуточное соединение 135 (из промежуточных соединений 14 и 134)		A1
Промежуточное соединение 138 (из промежуточных соединений 14 и 137)		A1
Промежуточное соединение 141 (из промежуточных соединений 14 и 140)		A1
Промежуточное соединение 146 (из промежуточных соединений 14 и 145)		A1
Промежуточное соединение 149 (из промежуточных соединений 14 и 148)		A1
Промежуточное соединение 156 (из промежуточных соединений 14 и 155)		A1
Промежуточное соединение 159 (из промежуточных соединений 14 и 158)		A1
Промежуточное соединение 162 (из промежуточных соединений 14 и 161)		A1
Промежуточное соединение 166 (из промежуточных соединений 14 и 165)		A1
Промежуточное соединение 172 (из промежуточных соединений 14S и 171)		A1

Пример A11

Получение промежуточного соединения 75:

Промежуточное соединение 74 (252 мг, 0,40 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и по каплям добавляли TBAF (1,0 M в THF) (0,80 мл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 × 30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением оранжево-коричневого масла. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (24 г, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 93% DCM, 7% MeOH). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением 130 мг промежуточного соединения 75 (выход 63%, бежевое твердое вещество).

Промежуточное соединение, приведенное в таблице ниже, получали с применением аналогичного способа, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения	Структура
Промежуточное соединение 120 (из промежуточного соединения 119)

Пример A12

Получение промежуточного соединения 121

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 120 (274 мг; 0,525 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида лития (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем, реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Метанол удаляли in vacuo и pH раствора регулировали до 6,0. Реакционную смесь экстрагировали с помощью смеси 3:1 DCM:MeOH, однако продукт оставался в водной фазе. Водную фазу концентрировали in vacuo и затем перемешивали в метаноле (10 мл) в течение 5 минут. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 214 мг промежуточного соединения 121, которое применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Пример A13

Получение промежуточного соединения 103:

В раствор промежуточного соединения 102 (75 мг, 0,16 ммоль) и HATU (77,90 мг, 0,21 ммоль) в DIPEA (82,40 мкл, 0,082 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли 2-(4-пиперидил)-2-пропанол (24,90 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и органический слой высушивали сульфатом натрия и концентрировали in vacuo с получением 92 мг промежуточного соединения 103 (бесцветное масло).

Пример A14

Получение промежуточного соединения 124:

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 123 (289 мг, 0,52 ммоль) в DME (4 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 5 минут перед добавлением бис(пинаколато)дибора (198,00 мг, 0,78 ммоль), KOAc (153 мг, 1,56 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (19 мг, 0,026 ммоль) и сосуд закупоривали. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с применением смеси циклогексан:EtOAc (0-50%) в качестве элюента с получением 300 мг промежуточного соединения 124 (выход 89%, желтая смола).

Пример A15

Получение промежуточного соединения 163:

Раствор промежуточного соединения 162 (0,30 г, 0,43 ммоль) в TFA (5,0 мл) в атмосфере азота при к. т. перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли толуолом и концентрировали in vacuo с получением 252 мг промежуточного соединения 163 (желтое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A16

Способ A3

Получение промежуточного соединения 16:

В раствор 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (500 мг, 2,54 ммоль) и HATU (1,25 г, 3,30 ммоль) в DIPEA (1,32 мл, 7,61 ммоль) и DCM (10 мл) добавляли 4-аминотетрагидропиран (257 мг, 2,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo. Остаток растирали в минимальном количестве DCM и полученное твердое вещество извлекали посредством фильтрования и высушивали in vacuo с получением 352 мг промежуточного соединения 16 (выход 50%, бледно-желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 37:

HATU (621,30 мг, 1,63 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 36 (291 мг, 1,26 ммоль), 4-аминотетрагидропиран (139,89 мг, 1,38 ммоль) и DIPEA (656,9 мкл, 3,77 ммоль) в DMF (5 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 45 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и разбавляли водным раствором NaHCO₃. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г Si-PPC, DCM/EtOAc, 0-70%) с получением 370 мг промежуточного соединения 37 (выход 94%, белая пена).

Получение промежуточного соединения 40:

Добавляли HATU (621,30 мг, 1,63 ммоль) в раствор промежуточного соединения 36 (291 мг, 1,26 ммоль), 4-метоксипиперидина (159,29 мг, 1,38 ммоль) и DIPEA (656,88 мкл, 3,77 ммоль) в DMF (5 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 45 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г Si-PPC, DCM/EtOAc, 0-70%) с получением 356 мг промежуточного соединения 40 (выход 86%, белое твердое вещество).

Промежуточные соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением способа, аналогичного описанному способу А3, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения	Структура	Способ
Промежуточное соединение 98 (из промежуточного соединения 97)		A3

Способ A4

Получение промежуточного соединения 66:

Смесь 4-нитробензойной кислоты (2,00 г, 11,97 ммоль), N, N-диметилэтилендиамина (1,45 мл, 13,16 ммоль), EDC (2,52 г, 13,16 ммоль) и HOBt (1,78 г, 13,16 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли H₂O и смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1,5 г промежуточного соединения 66 (выход 53%).

Способ A5

Получение промежуточного соединения 76:

Обрабатывали перемешиваемый раствор 3-метил-4-нитробензойной кислоты (1 г, 5,52 ммоль) в DMF (15 мл) последовательно с помощью EDC (1,27 г, 6,62 ммоль), HOAt (902,00 мг, 6,62 ммоль) и наконец 4-пиперидинэтанолом (1,07 г, 8,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток подвергали воздействию ультразвука с диэтиловым эфиром и образованное белое твердое вещество собирали посредством фильтрования и высушивали in vacuo с получением 1,17 г промежуточного соединения 76 (выход 72%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Способ A6

Получение промежуточного соединения 147:

В раствор 4-бром-1-метокси-2-нитробензола (1 г, 4,31 ммоль), N-метилпиперазина (956 мкл, 8,62 ммоль), Xantphos (748 мг, 1,29 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,81 г, 8,62 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (788,00 мг, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали in vacuo с получением 638 мг промежуточного соединения 147 (выход 59%, оранжевое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Способ A7

Получение промежуточного соединения 152:

TMSCl (129 мкл, 1,01 ммоль) добавляли к суспензии цинковой пыли (530 мг, 8,11 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) при 65°C в атмосфере азота. Затем добавляли 1,2-бромэтан (86 мкл, 1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 40 мин., затем по каплям добавляли 3-йод-N-Boc-азетидин (1,43 г, 5,06 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) в течение 1 мин. и смесь перемешивали в течение 30 мин. при 65°C. Затем добавляли 5-бром-4-хлор-2-нитроанизол (1,00 г, 3,75 ммоль) в диметилацетамиде (4 мл) с последующим добавлением Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (91 мг, 0,11 ммоль) и CuI (44 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивали при 85°C в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь разделяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и этилацетата (3 × 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (40 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиент подвижной фазы от 100% пентана до 50% пентана, 50% EtOAc) с получением 1,14 г промежуточного соединения 152 (выход 89%, бледно-желтая смола).

Способ A8

Получение промежуточного соединения 157

Нагревали смесь 1-бром-2-хлор-5-метоксинитробензола (0,35 г, 1,31 ммоль), N-этилпиперазина (0,22 мл, 1,75 ммоль), Mo(CO)₆ (0,17 г, 0,66 ммоль), катализатора Херрманна (0,12 г, 0,131 ммоль), DBU (0,13 мл, 0,88 ммоль), трис-(трет-бутил)фосфония тетрафторбората (0,095 г, 0,327 ммоль) и безводного THF (5,2 мл) в сосуде объемом 20 мл в атмосфере аргона с помощью микроволнового излучения при 125°C в течение 6 мин. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование смесью DCM и 2 М аммиака в MeOH (от 1:0 до 19:1)) с получением 221 мг промежуточного соединения 157 (выход 51%, бледно-желтая пена).

Пример A17

Способ A9

Получение промежуточного соединения 19:

Перемешивали суспензию 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензола (250 мг, 0,94 ммоль), 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонаноксалата (224 мг, 1,03 ммоль) и K₂CO₃ (389 мг, 2,81 ммоль) в DMF (3 мл) при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и образованное желтое твердое вещество собирали посредством фильтрования и высушивали in vacuo с получением 136,5 мг промежуточного соединения 19 (выход 46%, желтое твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 23:

Раствор промежуточного соединения 22 (1,19 г, 5,76 ммоль), морфолина (577 мкл, 6,67 ммоль) и K₂CO₃ (1,68 г, 12,12 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 1,24 г промежуточного соединения 23 (выход 78%, чистота 95% на основании данных LC/MS, желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 26:

Раствор 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензола (250 мг, 0,94 ммоль), N-(2-метоксиэтил)-N-метиламина (112 мкл, 1,03 ммоль) и K₂CO₃ (259 мг, 1,88 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 258 мг промежуточного соединения 26 (колич. выход, оранжевое твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 29:

Раствор 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензола (200 мг, 0,75 ммоль), морфолина (71,50 мкл, 0,83 ммоль) и K₂CO₃ (208 мг, 1,50 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 22 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 143 мг промежуточного соединения 29 (выход 70%, пурпурное твердое вещество).

Способ 10

Получение промежуточного соединения 32:

Нагревали суспензию 1,2-дифтор-4-метокси-5-нитробензола (300 мг, 1,59 ммоль), 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонаноксалата (361,67 мг, 1,67 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,55 г, 4,77 ммоль) в DMF (5 мл) до 80°C в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали на лед и полученный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 435 мг промежуточного соединения 32 (выход 93%, желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 54:

Добавляли вместе 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензол (375,00 мг, 1,41 ммоль), N-изопропилпиперазин (198,73 мг, 1,55 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,37 г, 4,22 ммоль) в DMF (7 мл) и полученную смесь нагревали при 85°C в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (12 г, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 90% DCM, 10% MeOH) с получением 160 мг промежуточного соединения 54 (выход 36%, желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 60:

Перемешивали суспензию 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензола (1,50 г, 5,63 ммоль), 4-гидроксипиперидина (507 мг, 5,63 ммоль) и Cs₂CO₃ (5,50 г, 16,89 ммоль) в DMF (15 мл) при 80°C в течение 2 ч. Добавляли другой эквивалент 4-гидроксипиперидина (507,00 мг, 5,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение еще 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли циклогексан до образования осадка. Твердое вещество извлекали посредством фильтрования, промывали циклогексаном и высушивали in vacuo с получением 1 г промежуточного соединения 60 (выход 62%, желтое твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Способ A11

Получение промежуточного соединения 57:

Добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (407,60 мг, 10,19 ммоль) в раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидина (1,08 г, 9,34 ммоль) в DMF (9 мл) при 0°C и смесь нагревали до к. т. в течение 15 мин. Добавляли 5-хлор-2-фторнитробензол (1,49 г, 8,49 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г Si-PPC, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 90% DCM, 10% 2 М аммиака в MeOH) с получением 1,69 г промежуточного соединения 57 (выход 74%, желтое масло).

Способ A12

Получение промежуточного соединения 63:

В раствор 3-(аминометил)-1-N-Boc-анилина (1 г, 4,50 ммоль) в TEA (911 мг, 9 ммоль) и DCM (10 мл) добавляли ацетилхлорид (424,00 мг, 5,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и солевым раствором. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,19 г промежуточного соединения 63 (оранжевое масло).

Способ A13

Получение промежуточного соединения 94:

В раствор промежуточного соединения 93 (350,00 мг, 2,1 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли пропионихлорид (0,7 мл, 8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор разбавляли до 20 мл с помощью DCM и 3 раза промывали водой. Объединенные водные экстракты промывали с помощью 5 мл DCM. Органические слои объединяли и промывали водным раствором CuSO₄. Органический слой выделяли и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж с 25 г Si, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 60% DCM, 40% EtOAc) с получением 500 мг промежуточного соединения 94 (желтое твердое вещество).

Способ A14

Получение промежуточного соединения 139:

Смесь 4-фтор-2-метоксинитробензола (1,00 г, 5,84 ммоль), 2-морфолинoэтанола (1,50 г, 11,4 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (375,00 мг, 1,16 ммоль) в KOH (5 M в воде) (5 мл) и толуола (5 мл) нагревали при 60°C в течение 18 ч. Полученную смесь желтого цвета выливали в воду (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл), фильтровали через фазовый сепаратор и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла желтого цвета. Неочищенный материал очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии на диоксиде кремния (100 г, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 80% DCM, 20% MeOH за 30 минут). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали с получением 1,62 г промежуточного соединения 139 (выход 98%, масло желтого цвета).

Способ A15

Получение промежуточного соединения 154:

Перемешивали смесь промежуточного соединения 153 (300 мг, 1,24 ммоль), 2-бромметоксиэтана (233 мкл, 2,48 ммоль) и DIPEA (883 мкл, 4,96 ммоль) в DMF (5 мл) при 45°C в течение 18 ч. Смесь очищали с помощью SCX-2 (элюирование метанолом с последующим элюированием раствором аммиака в метаноле (2 М)) с получением после выпаривания бесцветной смолы. Неочищенный остаток дополнительно очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии (градиент подвижной фазы от 100% DCM до 100% смеси DCM-раствор аммиака в метаноле (2 М, 20:1)) с получением 118 мг промежуточного соединения 154 (выход 32%, бледно-желтая смола).

Способ A16

Получение промежуточного соединения 170:

5-Хлор-2-фторнитробензол (335 мкл, 2,85 ммоль) и 2-метоксиэтанол (0,25 мл, 3,14 ммоль) растворяли в дистиллированном THF (3,48 мл) (с получением 0,1-0,2 M раствора) в атмосфере Ar и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли KHMDS (3,14 мл, 3,14 ммоль), растворенный в дистиллированном THF (3,14 мл) (с получением 0,5 M раствора), что приводило к изменению цвета от бесцветного до темно-оранжевого. Данный раствор перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 2 ч. и затем разбавляли с помощью CH₂Cl₂ и промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водный слой экстрагировали один раз с помощью CH₂Cl₂. Органические слои объединяли, высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 24 г; градиент подвижной фазы от 0% EtOAc, 100% гептана до 30% EtOAc, 70% гептана). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 711 мг промежуточного соединения 170 (колич. выход, оранжевое масло).

Промежуточные соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением способа, аналогичного описанным способам А13-A20, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения	Структура	Способ
Промежуточное соединение 89 (из промежуточного соединения 88 и ацетилхлорида)		A12
Промежуточное соединение 117 (из промежуточного соединения 116 и ацетилхлорида)		A12
Промежуточное соединение 126 (из промежуточного соединения 125 и морфолина)		A12
Промежуточное соединение 142 (из 4-фтор-2-метоксинитробензола и 1-Boc-3-пирролидинола)		A14
Промежуточное соединение 150 (из 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензола и азетидин-3-илдиметиламина. HCl)		A9

Пример A18

Способ A17

Получение промежуточного соединения 17:

Перемешивали суспензию промежуточного соединения 16 (352 мг, 1,26 ммоль), Pd/C (10 вес. %, 150 мг) и формиата аммония (792,00 мг, 12,56 ммоль) в EtOH (30 мл) в течение 2 ч. при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и раствор концентрировали in vacuo. Остаток загружали на картридж Isolute^® SCX-2, который промывали метанолом и затем продукт элюировали с помощью 2 М раствора NH₃ в метаноле. Концентрировали раствор 2 М NH₃ в метаноле in vacuo с получением 293 мг промежуточного соединения 17 (выход 93%, грязно-белого твердое вещество).

Способ A18

Получение промежуточного соединения 20:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 19 (136 мг, 0,44 ммоль), NH₄Cl (93 мг, 1,74 ммоль) и порошка железа (121 мг, 2,17 ммоль) в EtOH (1 мл) и воде (1,5 мл) до 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 109 мг промежуточного соединения 20 (выход 89%, серое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 27:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 26 (258 мг, 0,94 ммоль), NH₄Cl (201 мг, 3,75 ммоль) и порошка железа (262 мг, 4,69 ммоль) в EtOH (2 мл) и воде (3 мл) до 80°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 124 мг промежуточного соединения 27 (выход 50%, чистота 92% на основании данных LC/MS, темное масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 30:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 29 (175 мг, 0,64 ммоль), NH₄Cl (137 мг, 2,57 ммоль) и порошка железа (179 мг, 3,21 ммоль) в EtOH (2 мл) и воде (3 мл) при 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 153 мг промежуточного соединения 30 (колич. выход, темное пурпурное твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 33:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 32 (435 мг, 1,47 ммоль), NH₄Cl (314,52 мг, 5,88 ммоль) и порошка железа (410,46 мг, 7,35 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (10 мл) при 75°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 382 мг промежуточного соединения 33 (выход 97%, пурпурное твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 38:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 37 (370 мг, 1,18 ммоль), NH₄Cl (251,40 мг, 4,70 ммоль) и порошка железа (328,37 мг, 5,88 ммоль) в EtOH (8 мл) и воде (8 мл) при 80°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 96 мг промежуточного соединения 38 (выход 29%, белое твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 41:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 40 (356 мг, 1,08 ммоль), NH₄Cl (231,61 мг, 4,33 ммоль) и порошка железа (302,68 мг, 5,42 ммоль) в EtOH (8 мл) и воде (8 мл) при 80°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 323 мг промежуточного соединения 41 (белое твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 55:

Промежуточное соединение 54 (240 мг, 0,76 ммоль), NH₄Cl (163,68 мг, 3,06 ммоль) и порошок железа (213,35 мг, 3,82 ммоль) добавляли вместе в EtOH (1,2 мл) и воду (3,6 мл) и полученную смесь нагревали при 75°C в атмосфере азота в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 195 мг промежуточного соединения 55 (выход 90%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 58:

Нагревали суспензию промежуточного соединения 57 (1,69 г, 6,24 ммоль), NH₄Cl (1,33 г, 24,96 ммоль) и порошка железа (1,74 г, 31,2 ммоль) в EtOH (18 мл) и воде (18 мл) до 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разделяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 1,28 г промежуточного соединения 58 (выход 85%, грязно-белое твердое вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Способ A19

Получение промежуточного соединения 24:

Суспензию промежуточного соединения 23 (1,24 г, 4,71 ммоль) и дигидрата хлорида олова(II) (7,44 г, 32,97 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан и органический слой выделяли, высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 573 мг промежуточного соединения 24 (выход 50%, чистота 95% на основании данных LC/MS).

Способ A20

Получение промежуточного соединения 48:

В раствор промежуточного соединения 47 (492 мг, 1,97 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd/C (10 вес. %, 50 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (25 г диоксида кремния, градиент подвижной фазы от 100% циклогексана до 30% циклогексана, 70% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением 412 мг промежуточного соединения 48 (выход 95%, масло желтого цвета).

Способ A21

Получение промежуточного соединения 61:

В раствор промежуточного соединения 60 (1 г, 3,49 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли в атмосфере азота PtO₂ (79,50 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода при 1 атм. и перемешивали в течение 1 ч. при температуре окружающей среды. Добавляли другую порцию PtO₂ (79,50 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 809 мг промежуточного соединения 61 (выход 90%, пурпурное масло).

Промежуточные соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением способа, аналогичному описанным способам А17-A21, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения	Структура	Способ
Промежуточное соединение 77 (из промежуточного соединения 76)		A17
Промежуточное соединение 90 (из промежуточного соединения 89)		A17
Промежуточное соединение 95 (из промежуточного соединения 94)		A17
Промежуточное соединение 99 (из промежуточного соединения 98)		A17
Промежуточное соединение 101 (из 3-метил-4-нитробензойной кислоты)		A17
Промежуточное соединение 118 (из промежуточного соединения 117)		A17
Промежуточное соединение 127 (из промежуточного соединения 126)		A18
Промежуточное соединение 130 (из промежуточного соединения 129)		A20
Промежуточное соединение 134 (из промежуточного соединения 133)		A18
Промежуточное соединение 137 (из промежуточного соединения 136)		A18
Промежуточное соединение 140 (из промежуточного соединения 139)		A20
Промежуточное соединение 145 (из промежуточного соединения 144)		A20
Промежуточное соединение 148 (из промежуточного соединения 147)		A20
Промежуточное соединение 151 (из промежуточного соединения 150)		A18
Промежуточное соединение 155 (из промежуточного соединения 154)		A21
Промежуточное соединение 158 (из промежуточного соединения 157)		A18
Промежуточное соединение 161 (из промежуточного соединения 160)		A18
Промежуточное соединение 165 (из промежуточного соединения 164)		A18
Промежуточное соединение 171 (из промежуточного соединения 170)		A18

Пример A19

Получение промежуточного соединения 22:

Добавляли 2-фтор-4-метоксибензонитрил (1 г, 6,62 ммоль) в перемешиваемую смесь KNO₃ (736 мг, 7,28 ммоль) в концентрированной H₂SO₄ (6,5 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия при 0°C при перемешивании. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo с получением 1,19 г промежуточного соединения 22 (выход 87%, чистота 95% на основании данных LC/MS, оранжевое масло), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A20

Получение промежуточного соединения 35:

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (1,28 г, 31,99 ммоль) добавляли порциями в раствор 4-хлор-3-метил-6-нитрофенола (5 г, 26,66 ммоль) в DMF (60 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 15 мин. при данной температуре. Добавляли MeI (1,83 мл, 29,33 ммоль) и смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (80 г Si-PPC, градиент подвижной фазы от 100% циклогексана до 80% циклогексана, 20% EtOAc) с получением 4,09 г промежуточного соединения 35 (выход 76%, бледно-желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 133

Cs₂CO₃ (612 мг, 1,88 ммоль) и MeI (466 мг, 3,28 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 132 (343,00 мг, 1,56 ммоль) в DMF (5 мл) при к. т. в атмосфере Ar. Смесь перемешивали в течение 48 ч. Полученную желтую смесь выливали в солевой раствор (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои фильтровали через фазовый сепаратор и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (80 г) с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (от 0 до 40%) за 35 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 300 мг промежуточного соединения 133 (выход 82%, твердое вещество бледно-желтого цвета).

Получение промежуточного соединения 136:

Нагревали смесь 2-метокси-4-морфолин-3-ил-1-нитробензола гидрохлорида (500 мг, 1,82 ммоль) и параформальдегида (1,60 г, 17,80 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) при 45°C в течение 16 ч. и 100°C в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и соединение очищали с помощью колонки с SCX (50 г) с элюированием 2 М раствором аммиака в метаноле. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (80 г) с элюированием смесью дихлорметан/метанол (от 0 до 10%) за 30 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 478 мг промежуточного соединения 136 (выход 99%, твердое вещество бледно-желтого цвета).

Получение промежуточного соединения 144:

Раствор промежуточного соединения 143 (266 мг, 1 ммоль на основании 90% чистоты, определенной с помощью LC/MS), йодэтана (72,70 мкл, 0,90 ммоль) и TEA (420 мкл, 3,01 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Полученную смесь желтого цвета выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл), фильтровали через фазовый сепаратор и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением масла желтого цвета. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (80 г) с элюированием смесью дихлорметан/метанол (от 0 до 15%) за 30 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали с получением 201 мг промежуточного соединения 144 (выход 75%, масло бледно-желтого цвета).

Пример A21

Получение промежуточного соединения 36:

Суспензию промежуточного соединения 35 (4,09 г, 20,29 ммоль) и KMnO₄ (12,83 г, 81,16 ммоль) в воде (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли вторую порцию KMnO₄ (6,42 г, 40,60 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 24 ч. Охлажденную реакционную смесь подкисляли до pH 2 с помощью концентрированного раствора хлороводорода и несколько раз экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Продукт растирали с холодным DCM и фильтровали с получением 873 мг промежуточного соединения 36 (выход 17%, грязно-белое твердое вещество).

Пример A22

Получение промежуточного соединения 46:

В раствор 1,2-дифтор-4-метокси-5-нитробензола (720 мг, 3,81 ммоль) в EtOH (100 мл) по каплям добавляли раствор тиометоксида натрия (300 мг, 4,22 ммоль) в воде (1 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество тиометоксида натрия (350 мг, 4,92 ммоль) в воде (1 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (80 г диоксида кремния, градиент подвижной фазы от 100% циклогексана до 50% циклогексана, 50% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением 491 мг промежуточного соединения 46 (выход 59%, бледно-желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 47:

Промежуточное соединение 46 (491 мг, 2,26 ммоль) растворяли в DCM (20 мл), обрабатывали с помощью mCPBA (658,45 мг, 2,94 ммоль на основе чистоты 77%) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество mCPBA (658,45 мг, 2,94 ммоль на основе чистоты 77%) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток поглощали дихлорметаном. Твердое вещество собирали посредством фильтрования и удаляли. Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии (80 г диоксида кремния, градиент подвижной фазы от 100% циклогексана до 50% циклогексана, 50% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением 492 мг промежуточного соединения 47 (выход 87% грязно-белое твердое вещество).

Номер промежуточного соединения	Структура
Промежуточное соединение 160 (изхлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола)

Пример A23

Получение промежуточного соединения 125:

Добавляли CBr₄ (1,36 г, 4,10 ммоль) в перемешиваемый раствор 3-метокси-4-нитробензилового спирта (500,00 мг, 2,73 ммоль) и PPh₃ (1,07 г, 4,10 ммоль) в THF (10 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г Si-PPC, градиент подвижной фазы от 100% циклогексана до 20% циклогексана, 80% EtOAc) с получением 617 мг промежуточного соединения 125 (выход 92%, бледно-желтое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 164:

Нагревали суспензию 4-нитро-3-метоксибензилового спирта (500 мг, 2,73 ммоль) и NCS (400,60, 3 ммоль) в MeCN (5 мл) и очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г Si-PPC, градиент подвижной фазы от 100% циклогексана до 20% циклогексана, 80% EtOAc) с получением 460 мг промежуточного соединения 164 (выход 77%, желтое твердое вещество).

Пример A25

Получение промежуточного соединения 64

В раствор промежуточного соединения 63 (1,19 г, 4,27 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем раствор загружали на картридж Isolute^® SCX-2, который промывали метанолом, и затем продукт элюировали с помощью 2 М NH₃ в метаноле. Концентрировали раствор 2 М NH₃ в метаноле in vacuo с получением 700 мг промежуточного соединения 64 (колич. выход, оранжевое масло).

Промежуточные соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением аналогичного способа, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения	Структура
Промежуточное соединение 143 (из промежуточного соединения 142)
Промежуточное соединение 153 (из промежуточного соединения 152)

Пример A26

Получение промежуточного соединения 92:

В суспензию 3-метил-4-нитробензилбромида (2,53 г; 11,0 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли азид натрия (715 мг; 11,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл), затем солевым раствором (25 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали in vacuo с получением 2,26 г промежуточного соединения 92, которое применяли на следующей стадии без очистки.

Получение промежуточного соединения 93

В раствор двухфазной смеси промежуточного соединения 92 (2,2 г; 11,5 ммоль) в THF (25 мл) и воде (25 мл) добавляли PPh₃ (3 г; 11,5 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание в течение ночи. Затем реакционную смесь пропускали через картридж SCX-2 на 50 г, который промывали с помощью CH₃CN, MeOH и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Фильтрат концентрировали с получением 1,53 г промежуточного соединения 93 в виде оранжевого масла

Пример A27

Получение промежуточного соединения 88:

В раствор 3-метокси-4-нитробензамида (1,50 г, 7,65 ммоль) в THF (35 мл) при температуре окружающей среды добавляли по каплям 1 М комплекс боран-THF (15,28 мл, 15,28 ммоль) за 10 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. в атмосфере аргона, затем обеспечивали ее перемешивание при к. т. в течение 72 ч. и дополнительно перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и ее осторожно загружали на картридж Isolute^® SCX-2 на 70 г, который промывали смесью DCM/метанол, и затем продукт элюировали смесью DCM/2 М NH₃ в метаноле (от 1:1 до 0:100). Концентрировали 2 М раствор NH₃ в метаноле in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (Companion 40 г, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 90% DCM, 10% 2 н. NH₃ в MeOH) с получением 892 мг промежуточного соединения 88 (выход 91%, чистота 95% на основании данных LC/MS, белое твердое вещество).

Номер промежуточного соединения	Структура
Промежуточное соединение 116 (из промежуточного соединения 115)

Пример A28

Получение промежуточного соединения 96:

В раствор метил-3-гидрокси-4-нитробензоата (2,50 г, 12,68 ммоль) в DMF (25 мл) в атмосфере Ar добавляли K₂CO₃ (2,01 мл, 19,02 ммоль) и метил-2-хлор-2,2-дифторацетат (2,63 г, 19,02 ммоль). Через 10 мин. реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью Et₂O. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (Companion 240 г Si, градиент подвижной фазы от 100% пентана до 40% пентана, 60% Et₂O) с получением 923 мг промежуточного соединения 96 (28%, чистота 95% на основании данных LC/MS, желтоватое твердое вещество).

Получение промежуточного соединения 97:

Промежуточное соединение 96 (923 мг, 3,74 ммоль) суспендировали в смеси THF (60 мл) и MeOH (40 мл) и полученную смесь обрабатывали с помощью 2 н. LiOH (9,34 мл, 18,68 ммоль) и нагревали при 45°C с обратным холодильником в течение 3 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее частично выпаривали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой, подкисляли до pH 5 с помощью 1 н. HCl и экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Объединенные органические фракции дополнительно промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 841 мг промежуточного соединения 97 (выход 92%, чистота 95% на основании LC/MS, желтоватое твердое вещество).

Пример A29

Получение промежуточного соединения 115

Реагенты разделяли в равной степени в четыре флакона для проведения реакций с обработкой микроволновым излучением объемом 20 мл (5 ммоль 1-бром-2-метокси-5-метил-4-нитробензола (1 г; 5 ммоль), цианида цинка (1,2 г; 10,16 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (231 мг; 0,05 ммоль и DMF (15 мл) в каждой), дегазировали в атмосфере азота и подвергали микроволновому облучению при 170°C в течение 20 минут. 4 реакционные смеси затем объединяли для обработки путем выливания водный раствор NaHCO₃ и экстрагирования с помощью EtOAc (дважды). Объединенные органические слои высушивали и концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 0-75% EtOAc в циклогексане (с удерживанием градиента на уровне 20% до вымывания непрореагировавшего 1-бром-2-метокси-5-метил-4-нитробензола) с получением 1,2 г промежуточного соединения 115 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пример A32

Получение промежуточного соединения 129:

Нагревали дегазированный раствор 5-бром-2-нитроанизола (200,00 мг, 0,86 ммоль), пинаколового сложного эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (197,25 мг, 0,95 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (35,12 мг, 0,043 ммоль) и Cs₂CO₃ (843,87 мг, 2,59 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (25 г Si-PPC, градиент подвижной фазы от 100% DCM до 60% DCM, 40% EtOAc) с получением 168 мг промежуточного соединения 129 (выход 84%, бледно-желтое твердое вещество).

Пример A33

Получение промежуточного соединения 132:

Нагревали 3-метокси-4-нитроацетофенон (1 г, 5,12 ммоль) и диметилацеталя N, N-диметилформамида (12,20 г, 102,38 ммоль) при 80°C в течение 3 ч. Полученную смесь желтого цвета фильтровали при к. т. и затем высушивали в потоке воздуха. Добавляли EtOH (20 мл) и метилгидразин (1,25 г, 27,1 ммоль) к желтому твердому веществу и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. и при к. т. в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (80 г) с элюированием смесью дихлорметан/метанол (от 0 до 10%) за 30 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали. Остаток дополнительно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (80 г) с элюированием смесью циклогексан/этилацетат (от 0 до 50%) за 30 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали с получением 343 мг промежуточного соединения 132 (выход 31%, желтое твердое вещество).

Пример A34

Получение промежуточного соединения 8:

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (94,89 г, 2372,17 ммоль) загружали в 3-горлую круглодонную колбу. Добавляли сухой THF (800 мл) и полученную суспензию охлаждали до 0°C. Добавляли раствор 2-метилен-1,3-пропандиола (190,00 г, 2156,52 ммоль) в THF (300 мл) и перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Затем по каплям добавляли раствор TBDMSCl (357,54 г, 2372,17 ммоль) в THF (400 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (2 л) и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (1,5 л). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: от 95% петролейного эфира, 5% EtOAc до 86% петролейного эфира, 14% EtOAc). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали в вакууме с получением 280 г промежуточного соединения 8 (выход 64%, прозрачное масло).

Получение промежуточного соединения 9:

Раствор промежуточного соединения 8 (100 г, 494,15 ммоль) в DCM (1 л) обрабатывали с помощью TEA (104 мл, 746,16 ммоль) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли MsCl (62,4 г, 544,74 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали разбавленным раствором лимонной кислоты. Слои разделяли и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 138,6 г промежуточного соединения 9 (колич. выход, бледно-желтое масло).

Пример A35

Получение промежуточного соединения 173

1-Гидрокси-2-пропанон (3 г, 36,5 ммоль) растворяли в DCM (30 мл) и охлаждали в атмосфере азота до 0°C. Добавляли триэтиламин (6,8 мл, 48,6 ммоль) и DMAP (0,25 г, 2,02 ммоль) при 0°C. Добавляли одной порцией трет-бутилдиметилсилилхлорид (6,8 мл, 45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (40 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3 × 25 мл) и объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50 г) с элюированием циклогексаном с последующим элюированием смесью 5% EtOAc/циклогексан с получением 3,7 г (выход 54%) промежуточного соединения 173 в виде прозрачного масла.

Получение промежуточного соединения 174:

Гидрид натрия (60% в масле) (792 мг, 19,8 ммоль) суспендировали в THF (25 мл) и суспензию охлаждали до 0°C в атмосфере азота. По каплям добавляли триэтилфосфоноацетат (3,6 мл, 18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. По каплям добавляли промежуточное соединение 173 (2,83 г, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 × 30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением 4,09 г промежуточного соединения 174 в виде бледно-желтого масла.

Получение промежуточного соединения 175:

Промежуточное соединение 174 (3,9 г, 15 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и по каплям добавляли TBAF (1 M в THF) (22,5 мл, 22,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 × 25 мл), солевым раствором (1 × 25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением коричневатого масла. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (50 г) с элюированием пентаном, смесью 10% и 25% EtOAc/пентан с получением 1,39 г (выход 64%) промежуточного соединения 175 в виде бледно-желтого сиропа.

Получение промежуточного соединения 176:

Промежуточное соединение 175 (1,39 г, 9,64 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и охлаждали до 0°C в атмосфере азота. Добавляли имидазол (0,92 г, 13,5 ммоль) и трифенилфосфин (3,8 г, 14,46 ммоль) в качестве реагента с последующим добавлением тетрабромида углерода (4,48 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем гасили с помощью 2 г Na₂S₂O₃ в 50 мл воды. Органический слой промывали водой (1 × 50 мл), солевым раствором (1 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением коричневатого масла. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (50 г) с элюированием пентаном, смесью 5% и 10% EtOAc/пентан с получением 1,34 г (выход 67%) промежуточного соединения 176 в виде бесцветного масла.

Получение промежуточного соединения 177:

Промежуточное соединение 2 (0,546 г, 2 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и охлаждали до 0°C в атмосфере азота. Добавляли порциями NaH (60% в масле) (96 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 25 минут. Добавляли промежуточное соединение 176 (538 мг, 2,6 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли 40 мл воды и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 × 25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением прозрачного сиропа. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г) с элюированием смесью 0-30% EtOAc/циклогексан с получением 670 мг (выход 84%) промежуточного соединения 177 в виде прозрачного сиропа.

Получение промежуточного соединения 178:

Промежуточное соединение 177 (670 мг, 1,68 ммоль), ацетат натрия (358 мг, 4,37 ммоль), формиат натрия (297 мг, 4,37 ммоль), хлорид тетраэтиламмония (348 мг, 2,1 ммоль) и Pd(OAc)₂(18,8 мг, 0,084 ммоль) суспендировали в DMF (20 мл) и продували с помощью аргона в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 2,5 часа. Добавляли воду (40 мл) с последующим добавлением EtOAc (40 мл). Твердые вещества удаляли из смеси посредством фильтрования через слой из Celite^®. Слои от фильтрата отделяли и водный слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением желтоватого сиропа. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20 г) с элюированием смесью 0-40% EtOAc/циклогексан с получением 440 мг промежуточного соединения 178 (выход 82%) в виде прозрачного желтоватого сиропа.

Получение промежуточного соединения 179:

Промежуточное соединение 178 (1,05 г, 3,3 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и воде (5 мл). Добавляли гидроксид лития (395 мг, 9,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. pH регулировали до 4,0 с помощью добавления 5% водного раствора гидросульфат калия. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 × 25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 673 мг (выход 93%) промежуточного соединения 179 в виде грязно-белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 180:

Промежуточное соединение 179 (450 мг, 1,54 ммоль) растворяли в смеси DCM (10 мл) и DIPEA (411 мкл, 2,36 ммоль) и охлаждали до 0°C. Добавляли HATU (644 мг, 1,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли аммиак в MeOH (7 M) (660 мкл, 4,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли DCM (15 мл). Органический слой промывали водой (15 мл), 5% водным раствором лимонной кислоты (15 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 574 мг желтоватой смолы. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (20 г) с элюированием смесью 0-8% MeOH/DCM с получением 310 мг (выход 69%) промежуточного соединения 180 в виде белой пены.

Получение промежуточного соединения 181:

Промежуточное соединение 180 (310 мг, 1,06 ммоль) и имидазол (144 мг, 2,12 ммоль) растворяли в пиридине (8 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C в атмосфере азота. По каплям добавляли POCl₃ (198 мкл, 2,12 ммоль) в DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду (25 мл) и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 × 30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением масла. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (20 г) с элюированием смесью 0-6% MeOH/DCM с получением 266 мг (выход 92%) промежуточного соединения 181 в виде прозрачного стеклообразного вещества.

Получение промежуточного соединения 182:

Промежуточное соединение 181 (265 мг, 0,97 ммоль) растворяли в ACN (20 мл). Добавляли NBS (206 мг, 1,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Затем, растворитель выпаривали и остаток растворяли в EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (15 мл), солевым раствором (15 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением сиропа золотистого цвета. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (20 г) с элюированием смесью 0-40% EtOAc/циклогексан с получением 300 мг (выход 88%) промежуточного соединения 182 в виде прозрачного стеклообразного вещества.

Получение промежуточного соединения 183:

Промежуточное соединение 182 (300 мг, 0,85 ммоль), бис(пинаколато)дибор (269 мг, 1,06 ммоль) и ацетат калия (250 мг, 2,55 ммоль) суспендировали в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) и реакционную смесь дегазировали (аргон) в течение 5 минут. Добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (31 мг, 0,042 ммоль) и реакционную смесь дегазировали (аргон) в течение дополнительных 5 минут. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 20 часов, затем охлаждали, фильтровали через слой Celite^®, который промывали с помощью EtOAc и DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 528 мг промежуточного соединения 183 в виде коричневого масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии без любой дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 184:

Промежуточное соединение 183 (340 мг, 0,85 ммоль), 2,4-дихлорпиримидин (190 мг, 1,275 ммоль) и Na₂CO₃ (360 мг, 3,4 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью аргона (5 минут). Затем, добавляли Pd(PPh₃)₄ (49 мг, 0,042 ммоль) и реакционную смесь дегазировали с помощью аргона (5 минут). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 часов, затем охлаждали и фильтровали через слой Celite^®, который промывали с помощью EtOAc, DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г) с элюированием смесью 0-5% MeOH/DCM с получением 150 мг (выход 46%) промежуточного соединения 184 в виде грязно-белой пены.

Пример A36

Получение промежуточного соединения 185:

Гидрид натрия (60% в масле) (2,09 г, 52,3 ммоль) суспендировали в THF (70 мл) и суспензию охлаждали до 0°C в атмосфере азота. По каплям добавляли триэтилфосфоноацетат (9,4 мл, 47,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. По каплям добавляли 1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-бутанон (8 г, 39,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 × 30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 11,1 г промежуточного соединения 185 в виде бледно-желтого масла.

Получение промежуточного соединения 186:

Промежуточное соединение 185 (11 г, 40,4 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и по каплям добавляли TBAF (1M в THF) (60,7 мл, 60,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 × 25 мл), солевым раствором (1 × 25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением коричневатого масла. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50 г) с элюированием пентаном, смесью 10% и 25% EtOAc/пентан с получением 3,7 г (выход 59%) промежуточного соединения 186 в виде бледно-желтого сиропа.

Получение промежуточного соединения 187:

Промежуточное соединение 187 получали аналогично промежуточному соединению 176, начиная с промежуточного соединения 186 (2,5 г; 51%).

Получение промежуточного соединения 188:

Промежуточное соединение 188 получали аналогично промежуточному соединению 177, начиная с промежуточного соединения 187 (3,2 г; 84%).

Получение промежуточного соединения 189:

Промежуточное соединение 189 получали аналогично промежуточному соединению 178 начиная с промежуточного соединения 188 (2,47 г; 97%).

Получение промежуточного соединения 190:

Промежуточное соединение 190 получали аналогично промежуточному соединению 182 начиная с промежуточного соединения 189 (2,95 г; 98%).

Получение промежуточного соединения 191:

Промежуточное соединение 191 получали аналогично промежуточному соединению 179, начиная с промежуточного соединения 189 (1,26 г; 87%).

Получение промежуточного соединения 192:

Промежуточное соединение 192 получали аналогично промежуточному соединению 180, начиная с промежуточного соединения 191 (1,26 г).

Получение промежуточного соединения 193:

Промежуточное соединение 193 получали аналогично промежуточному соединению 181, начиная с промежуточного соединения 192 (819 мг; 68%).

Получение промежуточного соединения 194:

Промежуточное соединение 194 получали аналогично промежуточному соединению 183, начиная с промежуточного соединения 193.

Получение промежуточного соединения 195:

Промежуточное соединение 195 получали аналогично промежуточному соединению 184, начиная с промежуточного соединения 194 (430 мг; 94%).

Пример A37

Получение промежуточного соединения 196:

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 190 (1,4 г, 3,39 ммоль) в THF (12 мл) и MeOH (4 мл) при комнатной температуре порциями добавляли борогидрид натрия (256 мг, 6,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (256 мг, 6,77 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 30 мл), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с применением смеси циклогексан:EtOAc (0-50%) в качестве элюента с получением 613 мг (выход 49%) промежуточного соединения 196.

Получение промежуточного соединения 197:

В раствор промежуточного соединения 196 (610 мг, 1,64 ммоль), TEA (199 мг, 1,97 ммоль) и DMAP (10 мг, 0,082 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C одной порцией добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (273 мг, 1,81 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь обеспечивали нагревание до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (x 2). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного остатка (0,858 г), который очищали с помощью колоночной хроматографии с применением DCM:MeOH (0-5%) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали in vacuo с получением 535 мг (выход 67%) промежуточного соединения 197 в виде бесцветного масла.

Получение промежуточного соединения 198:

Промежуточное соединение 198 получали аналогично промежуточному соединению 183, начиная с промежуточного соединения 197.

Получение промежуточного соединения 199:

Промежуточное соединение 199 получали аналогично промежуточному соединению 184, начиная с промежуточного соединения 198 (186 мг; 78%).

Пример A38

Получение промежуточного соединения 200:

Промежуточное соединение 179 (200 мг, 0,684 ммоль) и TEA (100 мкл, 0,72 ммоль) растворяли в THF (3 мл) и охлаждали до 0°C в атмосфере азота. Медленно добавляли этилхлорформиат (69 мкл, 0,72 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли борогидрид натрия (39 мг, 1,03 ммоль) с последующим медленным добавлением IMS (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления 5% водного раствора гидрорсульфата калия (до pH 4) и экстрагировали с помощью DCM (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением сиропа. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (25 г) с элюированием смесью 0-6% MeOH/DCM с получением 68 мг (выход 36%) промежуточного соединения 200.

Получение промежуточного соединения 201:

Промежуточное соединение 201 получали аналогично промежуточному соединению 197, начиная с промежуточного соединения 200 (100 г).

Получение промежуточного соединения 202:

Промежуточное соединение 202 получали аналогично промежуточному соединению 181, начиная с промежуточного соединения 201 (79,5 мг; 70%).

Получение промежуточного соединения 203

Промежуточное соединение 203 получали аналогично промежуточному соединению 183, начиная с промежуточного соединения 202.

Получение промежуточного соединения 204:

Промежуточное соединение 204 получали аналогично промежуточному соединению 184, начиная с промежуточного соединения 203 (55 мг; 72%).

B. Получение конечных соединений

Пример B1

Способ B1

Получение соединения 1

Раствор промежуточного соединения 14 (125 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (3,50 мл) добавляли к промежуточному соединению 17 (63,83 мг, 0,26 ммоль), BINAP (16,19 мг, 0,026 ммоль), Pd(OAc)₂ (5,84 мг, 0,026 ммоль) и Cs₂CO₃ (249,25 мг, 0,77 ммоль) и помещали в вакуум перед продуванием с помощью аргона и нагреванием до 95°C в течение 2 ч. Смесь затем разделяли между DCM и водой. DCM выделяли и выпаривали до сухого состояния. Затем остаток растворяли в THF (4 мл), обрабатывали с помощью TBAF (1 М в THF) (0,50 мл, 0,50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью DCM, промывали водой, высушивали над MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в DCM (2 мл), обрабатывали с помощью TFA (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали до сухого состояния и затем загружали на картридж SCX-2 на 10 г, промывали ацетонитрилом, метанолом и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Фильтрат выпаривали с получением 130 мг золотистого остатка. Данный остаток очищали с помощью MDAP с получением 74 мг соединения 1 (выход 60%, чистота 99,8% на основании данных LC/MS, бесцветный кристалл).

Способ B2

Получение соединения 74

Раствор промежуточного соединения 7 (100 мг; 0,2 ммоль) и промежуточного соединения 95 (64 мг; 0,333 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли к BINAP (17,4 мг; 0,028 ммоль), Pd(OAc)₂ (6,3 мг; 0,028 ммоль) и Cs₂CO₃ (270,7 мг; 0,831 ммоль). Сосуд затем герметично закрывали, продували с помощью Ar и затем нагревали при 95°C в течение 2 ч. Смесь затем разделяли между DCM и водой. Выделяли DCM слой, выпаривали до сухого состояния и затем растворяли в 2 мл DCM, обрабатывали с помощью 2 мл TFA и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали до сухого состояния и загружали на картридж SCX-2 на 10 г, который промывали ацетонитрилом, метанолом и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Фильтрат выпаривали с получением остатка золотистого цвета, который очищали с помощью MDAP с получением 69 мг (60%) соединения 74.

Способ B3

Получение соединения 289

Промежуточное соединение 14 (333 мг, 0,68 ммоль), промежуточное соединение 151 (199,50 мг, 0,78 ммоль), Pd(OAc)₂ (15,27 мг, 0,068 ммоль), BINAP (42,34 мг, 0,068 ммоль) и Cs₂CO₃ (663,04 мг, 2,04 ммоль) добавляли вместе в 1,4-диоксан (7,0 мл) и полученную смесь нагревали при 95°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (три раза). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г диоксида кремния) с элюированием смесью MeOH в DCM (от 0 до 3%). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении. Дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии (40 г силикагеля) с элюированием сначала EtOAc, а затем проводили элюирование смесью MeOH в DCM (от 0 до 5%). Неочищенный образец растворяли в DMSO затем загружали на картридж SCX-2 (25 г), выдерживали в течение 1 часа и элюировали с помощью DCM, MeOH и наконец 2 н. раствора аммиака в MeOH. Основные фракции концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью MDAP в кислой среде. Фракции, содержащие продукт, смешивали и концентрировали с получением неочищенной фракции (165 мг), которую в конце очищали с помощью MDAP в основных условиях с получением после сублимационного высушивания 112 мг соединения 289 (выход 33%, желтое твердое вещество).

Соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением аналогичного способа, описанного в способах B1-B3, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример B2

Способ B4

Получение соединения 2

Промежуточное соединение 18 (142,00 мг, 0,20 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в чистом TFA (3 мл) и обеспечивали перемешивание в течение 1 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном и загружали на картридж Isolute® SCX-2, который промывали дихлорметаном с последующим промыванием метанолом и затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрировали 2 М раствор аммиака в метаноле in vacuo и остаток очищали с помощью MDAP с получением 53 мг соединения 2 (выход 53%).

Получение соединения 9

TFA (3 мл) добавляли в раствор промежуточного соединения 42 (230,56 мг, 0,37 ммоль) в DCM (3 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и загружали на картридж SCX-2 на 5 г, который промывали с помощью DCM, затем MeOH и элюировали 2 M раствором аммиака в MeOH. Основную фракцию концентрировали in vacuo и остаток растирали с теплым DMSO с получением 114 мг соединения 9 (выход 59%, бледно-желтое твердое вещество).

Способ B5

Получение соединения 3

Раствор промежуточного соединения 21 (255 мг, 0,31 ммоль на основании 88% чистоты, определенной с помощью LC/MS) в TFA (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь загружали на картридж Isolute® SCX-2, который промывали метанолом, и затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрировали 2 М раствор аммиака в метаноле in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 75 мг соединения 3 (выход 47%, желтая пена).

Получение соединения 5

Раствор промежуточного соединения 28 (240 мг, 0,31 ммоль на основании 89% чистоты, определенной с помощью LC/MS) в TFA (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь загружали на картридж Isolute® SCX-2, который промывали метанолом, и затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрировали 2 М раствор аммиака в метаноле in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 53 мг соединения 5 (выход 36%).

Получение соединения 6

Раствор промежуточного соединения 31 (259 мг, 0,31 ммоль на основании 82% чистоты, определенной с помощью LC/MS) в TFA (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь загружали на картридж Isolute® SCX-2, который промывали метанолом, и затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрировали 2 М раствор аммиака в метаноле in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 76 мг соединения 6 (выход 52%).

Получение соединения 7

Раствор промежуточного соединения 34 (937,23 мг, 1,30 ммоль) в TFA (9 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и загружали на картридж SCX-2 на 20 г, который промывали с помощью DCM, затем метанолом, и затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Основную фракцию концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 456 мг соединения 7 (выход 69%, желтое твердое вещество).

Получение соединения 8

Раствор промежуточного соединения 39 (148,88 мг, 0,20 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и загружали на картридж SCX-2 на 5 г, который промывали с помощью DCM. Далее, метанол и затем продукт элюировали с помощью 2 M аммиака в метаноле. Основную фракцию концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 65 мг соединения 8 (выход 62%, бледно-желтое твердое вещество).

Получение соединения 12

Промежуточное соединение 49 (203 мг, 0,30 ммоль) растворяли в TFA (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью метанола и помещали в колонку SCX на 10 г с элюированием метанолом с последующим элюированием 2 M аммиаком в MeOH. Основные фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (25 г диоксида кремния) с градиентом элюирования 0-5% 2 М аммиака в MeOH и DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением грязно-белого твердого вещества, которое высушивали в высоком вакууме при 50°C в течение 18 часов с получением 56 мг соединения 12 (выход 41%, грязно-белого твердое вещество).

Получение соединения 14

Растворяли промежуточное соединение 56 (328 мг, 0,44 ммоль) в TFA (5 мл) и полученную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере N₂ в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и подавали на колонку SCX на 10 г с элюированием метанолом, удерживали внутри колонки в течение 10 мин. и затем промывали 2 М раствором аммиак/метанол. Основные фракции объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением светло-бежевого твердого вещества. Данное твердое вещество обрабатывали с помощью TFA (3 мл) в течение 3 ч., затем разбавляли метанолом и подавали на колонку SCX на 10 г с элюированием метанолом, удерживали внутри колонки в течение 10 мин. и затем промывали 2 М раствором аммиак/метанол. Основные фракции объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением светло-бежевого твердого вещества. Продукт растворяли в смеси ацетонитрил/вода и подвергали сублимационному высушиванию с получением 160 мг соединения 14 (выход 68%, бледно-желтое твердое вещество).

Получение соединения 15

Раствор промежуточного соединения 59 (347,68 мг, 0,50 ммоль) в TFA (3 мл) перемешивали в течение 4 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и загружали на картридж SCX-2 на 5 г, промывали с помощью DCM, затем с помощью MeOH и элюировали 2 М раствором аммиака в MeOH. Основную фракцию концентрировали in vacuo и продукт очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 136 мг соединения 15 (выход 57%, желтое твердое вещество).

Получение соединения 16

Растворяли промежуточное соединение 62 (133,00 мг, 0,19 ммоль) в TFA (5 мл) и полученную смесь перемешивали при к. т. в атмосфере N₂ в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли метанолом и подавали на колонку SCX на 10 г с элюированием метанолом и затем промывали 2 М раствором аммиак/метанол. Основные фракции объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (12 г) с элюированием смесью 0-5% 2 М аммиак/метанол в DCM. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода и подвергали сублимационному высушиванию с получением 40 мг соединения 16 (выход 42%, грязно-белое твердое вещество).

Способ B6

Получение соединения 4

Раствор промежуточного соединения 25 (289,00 мг, 0,30 ммоль на основании 72% чистоты, определенной с помощью LC/MS) в TFA (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток обрабатывали с помощью K₂CO₃ (253,00 мг, 1,83 ммоль) в DCM (2 мл) в течение 2 ч. при 50°C. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 55 мг соединения 4 (выход 38%).

Способ B7

Альтернативное получение соединения 16

HCl (3 M в H₂O) (2,03 мл, 6,09 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 62 (628 мг, 0,61 ммоль) в MeOH (9,33 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали с помощью насыщенного раствора NaHCO₃. Реакционную смесь разделяли между смесью DCM/MeOH (9/1) и насыщенным раствором NaHCO₃ и фильтровали с удалением осадка. Твердое вещество поглощали с помощью 100 мл смеси DCM/MeOH (1/1). Осадок фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный осадок поглощали смесью DCM/MeOH (8/2). Осадок фильтровали с получением первой партии неочищенного соединения 16. Фильтрат концентрировали и полученный осадок поглощали смесью DCM/MeOH (9/1). Осадок фильтровали, смешивали с первой партией неочищенного соединения 16 и полученное твердое вещество поглощали с помощью 20 мл воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., фильтровали и последовательно промывали с помощью CH₃CN и Et₂O. Полученный осадок высушивали в вакууме с получением 193 мг соединения 16 (выход 63%).

Способ B8

Получение соединения 53

В раствор промежуточного соединения 78 (210 мг, 0,28 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем раствор концентрировали in vacuo и остаток растворяли в THF (5 мл) и добавляли 1 н. NaOH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до pH~7 с помощью 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток загружали на картридж Isolute® SCX-2, который промывали метанолом, и затем продукт элюировали с помощью 2 М раствора NH₃ в метаноле. Концентрировали 2 М раствор NH₃ в метаноле in vacuo. Остаток очищали с помощью MDAP с получением 48 мг соединения 53 (выход 36%, желтое стеклообразное вещество).

Соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением способа, аналогичного описанным способам B4-B8, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример B3

Способ B9

Получение соединения 130

Смесь промежуточного соединения 114 (100 мг, 0,16 ммоль), 4-метоксипиперидина (24,19 мг, 0,21 ммоль), HATU (69,75 мг, 0,18 ммоль) и TEA (69 мкл, 0,49 ммоль) перемешивали в DMF (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM (дважды). Объединенные органические слои выделяли посредством пропускания через фазовый сепаратор SPE и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в TFA (2 мл) и DCM (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч. смесь выпаривали до сухого состояния и остаток очищали с помощью MDAP в основных условиях с получением 59 мг соединения 130 (выход 73%).

Способ B10

Получение соединения 160

В раствор промежуточного соединения 121 (210 мг, 0,52 ммоль), HATU (215,00 мг, 0,57 ммоль) и DIPEA (134,00 мкл, 0,77 ммоль) в DMF (5 мл) одной порцией добавляли 2-амино-2-метилпропанол (57,00 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной хроматографии с применением основного элюента с получением 29 мг соединения 160 (выход 11%, аморфный белый порошок).

Соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением способа, аналогичного описанным способам B9 или B10, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример B5

Получение соединения 176

Нагревали суспензию промежуточного соединения 14 (150 мг, 0,31 ммоль), 2-броманилина (106,65 мг, 0,62 ммоль) и конц. HCl (0,5 мл) в 1,4-диоксане (2 мл) до 120°C в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeOH и загружали на картридж SCX-2 на 5 г, промывали с помощью MeOH и элюировали 2 М раствором аммиака в MeOH. Основные фракции концентрировали in vacuo. Остаток поглощали в EtOAc и промывали насыщ. раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью MDAP (основная колонка) с получением 16 мг соединения 176 (выход 13%, грязно-белое твердое вещество).

Соединения, представленные в таблице ниже, получали с применением аналогичного способа, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример B6

Получение соединения 163

Промежуточное соединение 124 (150 мг, 0,25 ммоль), 2-бромимидазол (46 мг, 0,31 ммоль) и карбонат натрия (79 мг, 0,75 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,25 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью аргона (5 минут), добавляли Pd(PPh₃)₄ (29 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 12 ч. в микроволновом реакторе. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc, затем с помощью DCM и фильтрат выпаривали in vacuo. Неочищенный материал растворяли в THF (4 мл) и TBAF (1 M в THF) (1 мл) и нагревали до 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и очищали с помощью препаративной хроматографии с применением кислотного элюента. Материал извлекали и очищали с помощью препаративной хроматографии с применением основного элюента с получением 6,2 мг соединения 163 (выход 6%, бледно-желтое аморфное твердое вещество).

Пример B7

Получение соединения 331

Смесь промежуточного соединения 163 (295 мг; 0,43 ммоль) и TBAF (1 M в THF) (0,47 мл; 0,47 ммоль) в безводном THF (5,0 мл) перемешивали при к. т. в течение 2 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью SCX-2 с элюированием с помощью MeOH и 2 М раствора аммиака. Затем остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с элюированием смесью MeCN и воды, содержащей 0,1% гидроксида аммония (от 1:9 до 49:1 по объему за 20 минут) с получением после сублимационного высушивания 15,6 мг соединения 331 (выход 8%, бледно-желтое твердое вещество).

Пример B9

Получение соединений 3R и 3S

Соединение 3 (40 мг) разделяли посредством SFC (YMC Amylose-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEA)/CO₂, 70 мл/мин., 120 бар, 40°C). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 18 мг соединения 3S (выход 45%, ee=100%) и 13 мг соединения 3R (выход 33%, ee=98,8%).

Получение соединений 4R и 4S

Соединение 4 (28 мг) разделяли посредством SFC (YMC Amylose-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEA)/CO₂, 70 мл/мин., 120 бар, 40°C). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 8 мг соединения 4S (выход 29%, ee=100%) и 13 мг соединения 4R (выход 46%, ee=98,5%).

Получение соединений 5R и 5S

Соединение 5 (17 мг) разделяли посредством SFC (YMC Amylose-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEA)/CO₂, 70 мл/мин., 120 бар, 40°C). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 7 мг соединения 5S (выход 41%, ee=100%) и 7 мг соединения 5R (выход 41%, ee=97,9%).

Получение соединений 6R и 6S

Соединение 6 (44 мг) разделяли посредством SFC (YMC Amylose-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEA)/CO₂, 100 мл/мин., 120 бар, 40°C). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 21 мг соединения 6S (выход 48%, ee=98,4%) и 20 мг соединения 6R (выход 45%, ee=95,2%).

Получение соединений 7R и 7S

Соединение 7 (448 мг) разделяли посредством SFC (YMC Amylose-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEA)/CO₂, 70 мл/мин., 120 бар, 40°C). Чистые фракции собирали и подвергали сублимационному высушиванию с получением 169 мг соединения 7S (выход 38%, ee=98,5%) и 174 мг соединения 7R (выход 39%, ee=98,1%).

Соединения, представленные в таблице ниже, получали посредством химических протоколов, аналогичных описанным в экспериментальной части.

Аналитическая часть

LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия)

Измерения в ходе осуществления высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).

Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области техники находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, времени выдержки и т. п.) с целью получения ионов, позволяющих определить номинальную моноизотопную молекулярную массу (MW) соединения. Сбор данных осуществляли с помощью соответствующего программного обеспечения.

Соединения описывали посредством значений их экспериментального времени удерживания (R_t) и ионов. Если в таблице данных не указано иное, то указанный молекулярный ион соответствует [M+H]⁺ (протонированная молекула) и/или [M−H]⁻ (депротонированная молекула). В случае если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывали тип аддукта (т. е. [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]⁻ и т. д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl и т. п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.

Далее в данном документе "SQD" означает одиночный квадрупольный детектор, "к. т." комнатную температуру, "BEH" мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, "HSS" диоксид кремния повышенной прочности, "DAD" детектор на диодной матрице, "PDA" детектор на фотодиодной матрице.

Таблица. Коды способов LCMS (расход выражена в мл/мин.; температура колонки (T) в °C; время анализа в минутах).

Код способа	Прибор	Колонка	Подвижная фаза	Градиент	Расход (мин/мин.)	Время анализа
T (°C)
Способ 1	Waters: Acquity UPLC^® - PDA и SQD	Waters: BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм)	A: H₂O+0,1% HCOOH/ B: CH₃CN+0,1% HCOOH	От 95% A за 0,40 мин. до 5% A за 5,2 мин., удерживание в течение 0,80 мин.	0,40	6,4
40
Способ 2	Waters: Acquity UPLC^® - DAD и Quattro Micro^TM	Waters: BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм)	A: CH₃COONH₄ 7 мM/ B: CH₃CN	От 84,2% A в течение 0,49 мин. до 10,5% A за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% A за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин.	0,343	6,2
40
Способ 3	Waters: Acquity UPLC^® H-Class - DAD и SQD 2	Waters: BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм)	A: CH₃COONH₄ 7 мM/ B: CH₃CN	От 84,2% A до 10,5% A за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% A за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин.	0,343	6,1
40

Точка плавления (DSC или K)

Для нескольких соединений определяли точки плавления (т. пл.) с помощью прибора DSC1 (Mettler-Toledo) (указано в таблице для DSC). Точки плавления измеряли при градиенте температур 10°C/минута. Максимальная температура составляла 350°C. Значения представляют собой пиковые значения.

Для ряда соединений значения температуры плавления получали с помощью столика Кофлера (K), состоящего из нагреваемой пластины с линейным температурным градиентом, скользящего указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия (указано в таблице для K).

Таблица. № означает номер соединения, т. пл. означает точку плавления (°C), R_t означает время удерживания (мин.)

№	Т. пл. (°C)	Способ определения т. пл.	Rt	[M+H]⁺	Способ LC/MS
1	-	-	2,62	491	Способ 1
2	-	-	2,76	509,28	Способ 1
3	-	-	3,27	523	Способ 1
3R	-	-	3,27	523	Способ 1
3S	-	-	3,26	523	Способ 1
4	-	-	2,90	474	Способ 1
4R	-	-	2,90	474	Способ 1
4S			2,89	474	Способ 1
5	-	-	2,97	485	Способ 1
5R	-	-	2,98	485	Способ 1
5S					Способ 1
6	-	-	3,14	483	Способ 1
6R	-	-	3,15	483	Способ 1
6S	-	-	3,17	483	Способ 1
7	-	-	3,09	507	Способ 1
7R	-	-	3,08	507	Способ 1
7S	-	-	3,08	507	Способ 1
8	-	-	2,61	525	Способ 1
9	-	-	3,27	524	Способ 1
11	-	-	2,53	413	Способ 1
12	-	-	2,71	460	Способ 1
14	-	-	2,28	524	Способ 1
15	-	-	2,36	481	Способ 1
16	> 260	K	2,66	497	Способ 1
17	-	-	2,59	389	Способ 1
21	-	-	2,67	419	Способ 1
22	-	-	2,69	463	Способ 1
24	-	-	2,11	458	Способ 1
28	-	-	2,02	347	Способ 1
31	-	-	2,69	445	Способ 1
32	-	-	2,65	419	Способ 1
33	-	-	2,40	405	Способ 1
34	-	-	2,07	416	Способ 1
35	-	-	2,15	472	Способ 1
36	-	-	2,76	459	Способ 1
42	-	-	2,52	403	Способ 1
43	-	-	2,67	403	Способ 1
44	-	-	2,55	403	Способ 1
46	-	-	2,61	424	Способ 1
49	-	-	2,62	433	Способ 1
50	-	-	2,95	475	Способ 1
51	-	-	2,11	474	Способ 1
53	-	-	2,73	487	Способ 1
54	-	-	2,52	459	Способ 1
55	-	-	2,16	444	Способ 1
60	-	-	2,33	488	Способ 1
62	-	-	2,70	419	Способ 1
63	-	-	2,86	467	Способ 1
64	-	-	2,71	417	Способ 1
65	-	-	2,89	431	Способ 1
66	-	-	2,68	433	Способ 1
67	-	-	2,93	457	Способ 1
72	-	-	2,80	423	Способ 1
74	-	-	2,75	417	Способ 1
75	-	-	2,93	431	Способ 1
76	-	-	2,70	433	Способ 1
77	-	-	3,01	473	Способ 1
78	-	-	2,72	445	Способ 1
79	-	-	2,95	473	Способ 1
80	-	-	2,60	445	Способ 1
81	-	-	2,05	458	Способ 1
82	-	-	3,13	511	Способ 1
83	-	-	2,63	407	Способ 1
84	-	-	2,9	449	Способ 1
85	-	-	2,85	455	Способ 1
86	-	-	2,23	419	Способ 1
87	-	-	2,46	475	Способ 1
89	-	-	1,89	460	Способ 1
90	-	-	1,87	490	Способ 1
91	-	-	2,45	526	Способ 1
94	-	-	3,17	513	Способ 1
96	-	-	2,73	403	Способ 1
97	-	-	2,79	376	Способ 1
98	-	-	2,89	501	Способ 1
99	-	-	2,88	468	Способ 1
100	-	-	2,64	493	Способ 1
103	-	-	2,35	492	Способ 1
104	-	-	3,06	479	Способ 1
105	-	-	2,67	489	Способ 1
106	-	-	2,65	463	Способ 1
107	-	-	2,53	489	Способ 1
108	-	-	2,73	475	Способ 1
109	-	-	2,21	475	Способ 1
110	-	-	2,94	495	Способ 1
112	-	-	2,77	461	Способ 1
113	-	-	2,79	475	Способ 1
114	-	-	2,56	475	Способ 1
115	-	-	3,26	357	Способ 1
116	-	-	3,43	373	Способ 1
117	-	-	2,83	417	Способ 1
119	-	-	2,96	426	Способ 1
120	-	-	2,34	461	Способ 1
121	-	-	2,58	489	Способ 1
124	-	-	2,44	489	Способ 1
125	-	-	2,64	498	Способ 1
126	-	-	2,63	484	Способ 1
128	-	-	3,13	520	Способ 1
129	-	-	3,20	525	Способ 1
130	-	-	2,02	504	Способ 1
131	-	-	2,74	505	Способ 1
132	-	-	2,42	525	Способ 1
133	-	-	2,61	489	Способ 1
134	-	-	2,30	509	Способ 1
135	-	-	2,84	433	Способ 1
136	-	-	2,60	491	Способ 1
137	-	-	2,48	477	Способ 1
138	-	-	2,73	461	Способ 1
139	-	-	2,98	475	Способ 1
140	-	-	2,70	527	Способ 1
141	-	-	3,12	489	Способ 1
142	-	-	2,68	505	Способ 1
143	-	-	1,86	490	Способ 1
145	-	-	2,29	435	Способ 1
147	-	-	2,84	500	Способ 1
148	-	-	3,02	514	Способ 1
150	-	-	2,82	519	Способ 1
151	-	-	2,89	364	Способ 1
152	-	-	2,44	421	Способ 1
153	-	-	2,52	435	Способ 1
154	-	-	3,02	514	Способ 1
155	-	-	3,20	528	Способ 1
156	-	-	3,05	475	Способ 1
157	-	-	3,05	475	Способ 1
158	-	-	2,72	519	Способ 1
159	-	-	2,88	533	Способ 1
160	-	-	2,60	479	Способ 1
163	-	-	2,04	430	Способ 1
164	-	-	2,32	394	Способ 1
165	-	-	1,93	463	Способ 1
166	-	-	2,82	408	Способ 1
167	-	-	2,94	362	Способ 1
168	-	-	2,78	364	Способ 1
169	-	-	2,73	444	Способ 1
170	-	-	2,02	444	Способ 1
171	-	-	2,51	449	Способ 1
172	-	-	3,31	398	Способ 1
173	-	-	3,45	4,32	Способ 1
174	-	-	3,15	378	Способ 1
175	-	-	3,27	392	Способ 1
176	-	-	2,98	412	Способ 1
177	-	-	2,68	352	Способ 1
178	-	-	2,93	368	Способ 1
179	-	-	2,63	348	Способ 1
180	-	-	3,01	402	Способ 1
181	-	-	3,28	442	Способ 1
182	-	-	3,02	382	Способ 1
183	-	-	3,19	398	Способ 1
184	-	-	3,03	378	Способ 1
185	-	-	2,36	408	Способ 1
186	-	-	1,89	421	Способ 1
187	-	-	1,84	462	Способ 1
188	-	-	2,62	444	Способ 1
189	-	-	2,76	444	Способ 1
190	-	-	2,80	389	Способ 1
191	-	-	2,90	430	Способ 1
192	-	-	2,83	444	Способ 1
193	-	-	3,31	432	Способ 1
194	-	-	2,00	477	Способ 1
195	-	-	3,32	404	Способ 1
196	-	-	3,41	402	Способ 1
197	-	-	3,22	386	Способ 1
198	-	-	2,94	366	Способ 1
199	-	-	3,14	382	Способ 1
200	-	-	1,99	463	Способ 1
202	-	-	2,12	444	Способ 1
203	-	-	2,85	444	Способ 1
204	-	-	2,42	394	Способ 1
205	-	-	3,03	393	Способ 1
206	-	-	3,29	392	Способ 1
207	-	-	2,57	431	Способ 1
208	-	-	2,80	373	Способ 1
209	-	-	3,49	406	Способ 1
210	-	-	3,45	432	Способ 1
211	-	-	2,36	405	Способ 1
212	-	-	2,87	362	Способ 1
213	-	-	2,28	477	Способ 1
214	-	-	2,72	378	Способ 1
215	-	-	2,63	472	Способ 1
216	-	-	2,40	433	Способ 1
217	-	-	3,24	483	Способ 1
218	-	-	1,89	493	Способ 1
219	-	-	2,30	405	Способ 1
220	-	-	2,78	378	Способ 1
221	-	-	2,45	421	Способ 1
222	-	-	3,20	398	Способ 1
223	-	-	2,64	373	Способ 1
224	-	-	3,05	382	Способ 1
225	-	-	3,00	398	Способ 1
226	-	-	2,88	403	Способ 1
227	-	-	3,34	402	Способ 1
228	-	-	1,99	477	Способ 1
229	-	-	1,93	463	Способ 1
230	-	-	3,23	412	Способ 1
233	-	-	1,98	477	Способ 1
234	-	-	2,67	351	Способ 1
238	-	-	2,03	462	Способ 1
239	-	-	2,84	444	Способ 1
241	-	-	1,97	449	Способ 1
242	-	-	2,79	489	Способ 1
243	-	-	2,93	467	Способ 1
244	-	-	1,67	444	Способ 1
245	-	-	3,49	506	Способ 1
246	-	-	2,14	447	Способ 1
247	-	-	3,02	434	Способ 1
248	-	-	3,01	389	Способ 1
249	-	-	2,99	389	Способ 1
250	-	-	2,61	382	Способ 1
251	-	-	2,74	398	Способ 1
252	-	-	3,00	499	Способ 1
253	-	-	2,94	467	Способ 1
254	-	-	2,95	467	Способ 1
255	-	-	2,74	451	Способ 1
256	-	-	2,73	451	Способ 1
257	-	-	2,97	467	Способ 1
258	-	-	2,93	467	Способ 1
259	-	-	3,01	478	Способ 1
260	-	-	3,00	478	Способ 1
261	-	-	3,07	471	Способ 1
262	-	-	2,74	458	Способ 1
263	-	-	3,07	471	Способ 1
264	-	-	2,72	458	Способ 1
265	-	-	3,26	487	Способ 1
266	-	-	3,27	487	Способ 1
267	-	-	2,13	496	Способ 1
268	-	-	2,20	510	Способ 1
269	-	-	3,09	483	Способ 1
270	-	-	2,97	467	Способ 1
271	-	-	2,03	480	Способ 1
272	-	-	2,33	540	Способ 1
274	-	-	2,34	540	Способ 1
275	-	-	2,08	494	Способ 1
277	-	-	2,22	524	Способ 1
278	-	-	2,18	510	Способ 1
279	-	-	2,15	501	Способ 1
280	-	-	2,09	487	Способ 1
281	-	-	2,96	491	Способ 1
282	-	-	3,36	451	Способ 1
283	-	-	2,16	495	Способ 1
284	-	-	3,06	509	Способ 1
285	-	-	3,21	497	Способ 1
286	-	-	2,16	524	Способ 1
287	-	-	3,08	483	Способ 1
288	-	-	2,95	467	Способ 1
289	-	-	2,09	496	Способ 1
290	-	-	2,74	525	Способ 1
291	-	-	2,11	496	Способ 1
292	-	-	3,09	509	Способ 1
293	-	-	2,19	510	Способ 1
294	-	-	3,17	453	Способ 1
295	-	-	2,19	510	Способ 1
296	-	-	2,87	539	Способ 1
297	-	-	2,16	524	Способ 1
298	-	-	2,94	467	Способ 1
299	-	-	2,97	509	Способ 1
300	-	-	3,08	438	Способ 1
301	-	-	2,65	497	Способ 1
302	-	-	2,55	469	Способ 1
303	-	-	2,12	496	Способ 1
304	-	-	3,75	481	Способ 1
307	-	-	3,38	483	Способ 1
309	-	-	2,25	522	Способ 1
311	-	-	2,24	540	Способ 1
313	-	-	2,75	483	Способ 1
314	-	-	2,10	485	Способ 1
317	-	-	2,22	495	Способ 1
318	-	-	2,12	490	Способ 1
319	-	-	2,34	539	Способ 1
320	-	-	2,12	540	Способ 1
321	-	-	2,21	511	Способ 1
322	-	-	2,71	499	Способ 1
323	-	-	3,58	497	Способ 1
324	-	-	2,11	497	Способ 1
325	-	-	2,64	483	Способ 1
327	-	-	3,33	511	Способ 1
328	-	-	2,02	538	Способ 1
329	-	-	2,54	494	Способ 1
330	-	-	2,56	508	Способ 1
331	-	-	2,80	476	Способ 1
332	-	-	2,64	428	Способ 1
333	-	-	2,83	511	Способ 1
334	-	-	2,63	412	Способ 1
335	-	-	3,03	446	Способ 1
336	-	-	3,07	481	Способ 1
337	-	-	2,20	524	Способ 1
338	-	-	2,68	465	Способ 1
339	-	-	3,09	412	Способ 1
340	-	-	2,13	527	Способ 1
342	-	-	3,18	444	Способ 1
343	-	-	2,66	497	Способ 1
345	>250	K	2,86	541	Способ 2
346	>250	K	2,86	541	Способ 2
347	>250	K	2,75	556	Способ 3
348	>250	K	2,75	556	Способ 3
349	>250	K	2,03	509	Способ 3
350	>250	K	2,18	525	Способ 3
351	>250	K	2,07	525	Способ 3
352	>250	K	1,97	509	Способ 3
353	210	K	3,35	382	Способ 2
354	236	DSC	2,73	398	Способ 2
355	221	DSC	2,64	382	Способ 2
356	208	K	2,69	442	Способ 2
357	-	-	3,35	497	Способ 1
359	-	-	2,11	458	Способ 1
360	-	-	2,14	419	Способ 1
361	-	-	2,98	467	Способ 1
362	-	-	3,26	487	Способ 1
363	-	-	2,76	458	Способ 1
364	-	-	3,01	478	Способ 1
365	-	-	3,08	471	Способ 1
366	-	-	2,74	451	Способ 1
367	-	-	3,13	527	Способ 1
368	-	-	2,94	511	Способ 1
369	-	-	2,87	518	Способ 1
370	-	-	2,13	524	Способ 1
371	-	-	2,32	540	Способ 1
372	-	-	3,04	514	Способ 1

ЯМР

ЯМР-эксперименты проводили с помощью Bruker Avance 500 III с применением внутренней дейтериевой стабилизации, оснащенного реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (¹H, ¹³C,¹⁵N TXI), или с помощью спектрометра Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды с применением внутренней дейтериевой стабилизации, снабженного реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (¹H, ¹³C, SEI), с z-градиентами и функционирующего при 400 МГц для протона и при 100 МГц для углерода. Химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион (ppm). Значения J выражены в Гц.

Соединение 2: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,55 (s, 1 H) 8,53 (d, J=4,1 Гц, 1 H) 8,35 (d, J=8,2 Гц, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,19 (d, J=7,9 Гц, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,51-7,54 (m, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 5,01-5,06 (m, 1 H) 3,97-4,06 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,87-3,92 (m, 2 H) 3,56 (d, J=9,8 Гц, 1 H) 3,36-3,49 (m, 4 H) 3,22 (d, J=9,8 Гц, 1 H) 1,73-1,81 (m, 2 H) 1,50-1,67 (m, 2 H) 1,29 (s, 3 H).

Соединение 3S: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,54-8,61 (m, 1 H) 8,32 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,90-7,94 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,24 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 4,98 (t, J=5,4 Гц, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,79 (s, 4 H) 3,54-3,62 (m, 5 H) 3,41-3,47 (m, 1 H) 3,35-3,40 (m, 1 H) 3,18 (d, J=9,1 Гц, 1 H) 1,75 (t, J=5,0 Гц, 4 H) 1,28 (s, 3 H).

Соединение 6S: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,60 (d, J=1,9 Гц, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,36-8,40 (m, 1 H) 7,91-7,98 (m, 2 H) 7,31 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 4,99 (t, J=5,4 Гц, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,72-3,79 (m, 4 H) 3,58 (d, J=9,8 Гц, 1 H) 3,41-3,49 (m, 1 H) 3,35-3,41 (m, 1 H) 3,19 (d, J=9,8 Гц, 1 H) 2,96-3,02 (m, 4 H) 1,29 (s, 3 H).

Соединение 7S: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,57 (d, J=1,9 Гц, 1 H) 8,32 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,90-7,97 (m, 2 H) 7,83 (s, 1 H) 7,22 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,23 (d, J=8,5 Гц, 1 H) 4,99 (br t, J=5,0 Гц, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,68-3,72 (m, 4 H) 3,53-3,58 (m, 5 H) 3,40-3,46 (m, 1 H) 3,34-3,40 (m, 1H, частично перекрывается с пиком растворителя) 3,18 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 1,76 (br t, J=5,2 Гц, 4 H) 1,28 (s, 3 H).

Соединение 8: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,62-8,67 (m, 2 H) 8,46 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 8,33 (d, J=7,6 Гц, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,95-7,98 (m, 1 H) 7,41 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 5,00 (t, J=5,4 Гц, 1 H) 3,91-4,03 (m, 4 H) 3,84-3,89 (m, 2 H) 3,59 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 3,43-3,48 (m, 1 H) 3,36-3,43 (m, 3 H) 3,20 (d, J=9,8 Гц, 1 H) 1,76-1,83 (m, 2 H) 1,48-1,58 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H).

Соединение 9: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,62-8,66 (m, 2 H) 8,46 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,98-8,04 (m, 1 H) 7,42 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,05 (d, J=9,1 Гц, 1 H) 3,93-4,02 (m, 1 H) 3,91 (d, J=3,5 Гц, 3 H) 3,41-3,48 (m, 1 H) 3,33-3,35 (m, 4H, частично перекрывается с пиком растворителя) 3,26 (s, 3 H) 3,02-3,15 (m, 1 H) 1,85-1,97 (m, 1 H) 1,76-1,85 (m, 1 H) 1,41-1,57 (m, 2 H) 1,32 (s, 6 H).

Соединение 12: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,68-8,72 (m, 1 H) 8,64-8,67 (m, 1 H) 8,53 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 7,96-8,00 (m, 1 H) 7,50 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,30 (d, J=6,3 Гц, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 5,02 (t, J=5,5 Гц, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,58 (d, J=9,8 Гц, 1 H) 3,43-3,49 (m, 1 H) 3,36-3,42 (m, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 3,21 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 1,30 (s, 3 H).

Соединение 14: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,58-8,63 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,94-7,96 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 7,31 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 4,99 (t, J=5,4 Гц, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,58 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 3,42-3,47 (m, 1 H) 3,36-3,41 (m, 1 H) 3,19 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 2,95-3,01 (m, 4 H) 2,67-2,74 (m, 1 H) 2,58-2,63 (m, 4 H) 1,29 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H).

Соединение 15: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8,61-8,64 (m, 2 H) 8,45 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,95-7,98 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,40 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1 H) 6,99 (dd, J=8,7, 2,7 Гц, 1 H) 4,98-5,02 (m, 1 H) 4,46-4,58 (m, 1 H) 3,59 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 3,42-3,48 (m, 1 H) 3,36-3,41 (m, 1 H) 3,20 (d, J=9,5 Гц, 1 H) 2,52-2,53 (m, 2H, частично перекрывается с пиком растворителя) 2,20-2,29 (m, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 1,90-1,99 (m, 2 H) 1,69-1,80 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H).

Соединение 16: ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ ppm 8,51-8,65 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1 H) 7,93-7,98 (m, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,30 (d, J=5,7 Гц, 1 H) 7,12-7,16 (m, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 4,99 (t, J=5,4 Гц, 1 H) 4,69 (d, J=4,4 Гц, 1 H) 3,89 (s, 3H) 3,54-3,70 (m, 2 H) 3,35-3,48 (m, 2 H) 3,08-3,24 (m, 3 H) 2,70-2,82 (m, 2 H) 1,80-1,91 (m, 2 H) 1,49-1,63 (m, 2 H) 1,29 (s, 3 H).

Вращение плоскости поляризации света измеряли с помощью поляриметра, такого как, например 341 Perkin Elmer, автоматического поляриметра Autopol IV (Rodolph research analytical) или P-2000 (Jasco).

Удельное вращение (OR): [α]^θ_λ= (100 * α) / (c ⃰ l)

α (измеренное вращение) представляет собой угол, на который плоскость поляризации света вращается раствором с массовой концентрацией c и при длине пути l. Концентрация выражена в граммах на 100 мл; длина пути l выражена в дециметрах и представляет собой 1,000 дециметр.

θ представляет собой температуру (°C) и λ представляет собой длину волны применяемого света.

Если не указано иное, температура составляет 20°C, и применяют D-линию натрия (589 нанометров).

Данные OR: Растворитель: DMF (если не указано иное); температура: 20°C (если не указано иное); длина волны: 589 нм (если не указано иное); "конц." означает концентрацию образца в граммах на 100 мл; "OR" означает вращение плоскости поляризации света (удельное вращение); "№" означает номер соединения

№	OR (°)	Концентрация (г/100 мл)
16	+ 31,85	0,270
345	- 35,96	0,236
346	+ 33,93	0,195
354	+ 39,67	0,300
355	+ 30,00	0,290
356	+ 23,58	0,255

Фармакологическая часть

Биологический анализ A

Ингибирование активности рекомбинантной NF-каппа-B-индуцирующей киназы человека (NIK/MAP3K14)

Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Tris, pH 7,5, содержащий 1 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ DTT (дитиотреитол), 0,1 мМ Na₃VO₄, 5 мМ MgCl₂, 0,01% Tween® 20. Анализы осуществляли в 384-луночных планшетах Mesoscale с высокой степенью связывания, которые были покрыты основным белком миелина (MBP) и блокированы бычьим сывороточным альбумином для предотвращения неспецифического связывания белка. Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), а дополнительные разбавления выполняли в аналитическом буфере. Конечная концентрация DMSO в анализах составляла 1% (об./об.). Смесь для инкубации состояла из соединения (1% DMSO в контрольных и холостых лунках), 25 мкМ аденозин-5'-трифосфата (ATP) и 10 нМ NIK/MAP3K14, замещая фермент буфером в холостых лунках. Инкубацию осуществляли в течение 1 ч. при 25°C с последующей промывкой и последовательной инкубацией с антителом кролика к фосфо-MBP и Sulfotag-антителом к Ig кролика перед считыванием значений связанного Sulfotag на Mesoscale Discovery. Сигнал, полученный в лунках, содержащих холостые образцы, вычитали из всех других лунок и IC₅₀ определяли c помощью аппроксимации сигмоидальной кривой к % ингибирования контроля в зависимости от Log₁₀ концентрации соединения.

Биологический анализ B

Ингибирование автофосфорилирования, влияющего на активность рекомбинантной NF-каппа-B-индуцирующей киназы человека (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen^®)

Активность автофосфорилирования NIK/MAP3K14 измеряли с использованием формата AlphaScreen^® (α-скрин) (Perkin Elmer). Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), а дополнительные разбавления выполняли в аналитическом буфере. Конечная концентрация DMSO в анализах составляла 1% (об./об.). Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Tris, pH 7,5, содержащий 1 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ DTT (дитиотреитол), 0,1 мМ Na₃VO₄, 5 мМ MgCl₂, 0,01% Tween^® 20. Анализы осуществляли в 384-луночных Alphaplates (Perkin Elmer). Смесь для инкубации состояла из соединения, 25 мкМ аденозин-5'-трифосфата (ATP) и 0,2 нМ NIK/MAP3K14. Инкубации инициировали путем добавления GST-меченного фермента NIK/MAP3K14, проводили в течение 1 ч. при 25°C и завершали путем добавления останавливающего буфера, содержащего антитело к фосфо-IKK Ser176/180. Акцепторные гранулы с белком A и донорные гранулы с глутатионом добавляли перед считыванием с применением планшет-ридера для множественных меток EnVision^® (Perkin Elmer). Сигнал, полученный в лунках, содержащих холостые образцы, вычитали из всех других лунок и IC₅₀ определяли c помощью аппроксимации сигмоидальной кривой к % ингибирования контроля в зависимости от Log₁₀ концентрации соединения.

Анализ B проводили на 2 различных участках. Результаты на каждом участке приведены в отдельных колонках в таблице ниже.

Биологический анализ C

Эффект соединений на уровни содержания P-IKKα в клетках L363 (множественной миеломы с транслокацией NIK)

Все тестируемые соединения растворяли в DMSO, а дополнительные разбавления выполняли в культуральной среде. Конечная концентрация DMSO в клеточных анализах составляла 1% (об./об.). Клетки человека L363 (ATCC) культивировали в среде RPMI 1640, дополненной GlutaMax и 10% фетальной телячьей сыворотки (PAA). Клетки по стандартной методике поддерживали при плотности, составляющей от 0,2 × 10⁶ клеток на мл до 1 × 10⁶ клеток на мл, при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO₂. Клетки пассировали два раза в неделю с разделением для получения низкой плотности. Клетки высевали в 96-луночные планшеты (Nunc 167008) при плотности 2 × 10⁶ на мл среды в объеме 75 мкл на лунку с добавлением 25 мкл 1 мкг/мл рекомбинантного фактора активации B-клеток (BAFF/BLyS/TNFSF13B) человека. Высеянные клетки инкубировали при 37°C в увлажненной атмосфере 5% CO₂ в течение 24 часов. Добавляли лекарственные средства и/или растворители (20 мкл) до конечного объема 120 мкл. После 2 часов обработки планшеты извлекали из инкубатора и обеспечивали лизис клеток посредством добавления 30 мкл 5x буфера для лизиса с последующим встряхиванием на планшетном шейкере при 4°C в течение 10 мин. По окончанию данной инкубации лизированные клетки центрифугировали при 800 g в течение 20 мин. при 4°C и уровни содержания P-IKK в лизате оценивали с помощью иммуноанализа сэндвич-типа, проводимого в планшетах Mesoscale, покрытых антителом кролика. В рамках эксперимента результаты каждой обработки представляли собой среднее значение лунок в 2 повторностях. Для целей исходного скрининга соединения тестировали с применением 8-точечной кривой разбавления (серийные разбавления 1:3). Для каждого эксперимента контроли (включающие MG132 и BAFF, но не содержащие лекарственного средства) и холостое инкубирование (включающее MG132 и BAFF, а также 10 мкМ ADS125117, тестовая концентрация, которая, как известно, обеспечивает полное ингибирование) проводили параллельно. Значение для холостого инкубирования вычитали из всех значений контролей и образцов. Для определения IC₅₀ аппроксимировали сигмоидальную кривую к графику зависимости % ингибирования уровней содержания контрольной P-IKKα от Log₁₀ концентрации соединения.

Анализ C проводили на 2 различных участках. Результаты на каждом участке приведены в отдельных колонках в таблице ниже.

Данные для соединений по настоящему изобретению в указанных выше анализах представлены в таблице A (значения в таблице представляют собой усредненные значения из всех измерений во всех партиях соединения; значения соответствуют IC50 (нМ)) ("n. c." означает "не рассчитано"; "соед." означает "соединение").

Таблица A

Соед.	Биохимический анализ A (MSD MBP) IC50 (нМ)	Анализ B участок 1 IC50 (нМ)	Анализ B участок 2 IC50 (нМ)	Анализ C участок 1 IC50 (нМ)	Анализ C участок 2 IC50 (нМ)
17	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
21	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
22	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
24	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
359	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
28	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
31	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
32	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
33	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
34	н. о.	н. о.	1,6	н. о.	н. о.
35	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	851,1
36	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	616,6
42	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	166,0
43	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	281,8
44	20,0	н. о.	2,5	н. о.	243,2
46	3,3	н. о.	2,8	н. о.	~129
49	6,2	н. о.	1,8	549,5	43,7
50	7,4	н. о.	1,2	н. о.	81,3
51	6,9	н. о.	н. о.	н. о.	112,2
53	4,1	н. о.	н. о.	н. о.	173,8
54	8,9	н. о.	3,4	263,0	372,8
55	32,4	н. о.	3,3	н. о.	288,4
60	5,5	н. о.	1,2	н. о.	407,4
62	5,5	н. о.	1,4	н. о.	43,7
63	8,3	н. о.	н. о.	н. о.	75,9
64	13,5	н. о.	н. о.	н. о.	407,4
65	24,0	н. о.	н. о.	н. о.	616,6
66	10,7	н. о.	н. о.	н. о.	363,1
67	45,7	н. о.	н. о.	н. о.	1659,6
72	6,5	н. о.	н. о.	н. о.	53,7
74	6,8	н. о.	н. о.	н. о.	67,6
75	12,3	н. о.	н. о.	н. о.	134,9
76	13,5	н. о.	н. о.	н. о.	182,0
77	56,2	н. о.	н. о.	н. о.	125,9
78	16,6	н. о.	н. о.	н. о.	>10000
79	11,8	н. о.	1,3	660,7	74,1
80	39,8	н. о.	н. о.	н. о.	645,7
81	14,8	н. о.	2,6	н. о.	588,8
82	24,6	н. о.	2,7	н. о.	281,8
83	35,5	н. о.	н. о.	н. о.	2691,5
84	5,4	н. о.	4,8	н. о.	49,0
85	14,1	н. о.	3,0	н. о.	67,6
86	15,1	н. о.	11,2	н. о.	549,5
87	21,4	17,8	13,5	н. о.	1148,2
360	77,6	н. о.	33,9	н. о.	912,0
89	63,1	н. о.	20,4	н. о.	5011,9
1	12,0	н. о.	2,6	н. о.	128,8
90	14,8	н. о.	5,1	н. о.	758,6
91	338,8	н. о.	н. о.	н. о.	>10000
94	346,7	н. о.	н. о.	н. о.	~10000
96	13,5	н. о.	н. о.	н. о.	~6309
97	~501	>10000	н. о.	н. о.	н. о.
98	13,5	н. о.	н. о.	н. о.	93,3
99	7,4	н. о.	н. о.	н. о.	144,5
100	6,6	н. о.	н. о.	н. о.	173,8
103	154,9	н. о.	н. о.	н. о.	3090,3
104	61,7	н. о.	н. о.	н. о.	398,1
105	30,2	н. о.	н. о.	н. о.	436,5
106	15,9	н. о.	н. о.	н. о.	95,5
107	13,5	н. о.	н. о.	н. о.	72,4
108	15,1	н. о.	н. о.	н. о.	102,3
109	10,2	н. о.	5,5	н. о.	309,0
110	128,8	н. о.	н. о.	н. о.	2344,2
112	416,9	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
113	288,4	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
114	251,2	н. о.	н. о.	н. о.	>10000
115	457,1	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
116	309,0	н. о.	н. о.	н. о.	3162,3
117	162,2	н. о.	н. о.	н. о.	>10000
119	295,1	н. о.	н. о.	н. о.	5495,4
120	9,3	н. о.	7,8	н. о.	426,6
121	11,2	н. о.	7,2	н. о.	380,2
124	7,8	н. о.	н. о.	н. о.	2754,2
125	12,3	31,6	н. о.	н. о.	1230,3
126	8,7	14,8	н. о.	н. о.	537,0
128	7,9	н. о.	н. о.	н. о.	190,6
129	15,9	н. о.	н. о.	н. о.	229,1
130	10,2	н. о.	10,7	н. о.	660,7
131	4,5	н. о.	0,9	н. о.	70,8
132	3,3	10,0	3,1	н. о.	512,9
133	5,8	н. о.	н. о.	н. о.	128,8
134	3,9	н. о.	4,4	н. о.	776,3
135	>10000	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
136	н. о.	н. о.	3,3	354,8	229,1
137	н. о.	н. о.	5,0	338,8	346,7
138	н. о.	н. о.	6,3	н. о.	234,4
139	н. о.	6,9	6,9	166,0	102,3
140	н. о.	н. о.	4,5	н. о.	1071,5
141	н. о.	н. о.	10,2	н. о.	147,9
142	н. о.	н. о.	13,5	309,0	204,2
143	н. о.	17,0	14,5	н. о.	223,9
145	н. о.	н. о.	7,2	н. о.	323,6
147	н. о.	н. о.	4,1	н. о.	52,5
148	н. о.	н. о.	4,8	н. о.	158,5
2	н. о.	5,5		н. о.	69,2
150	н. о.	н. о.	5,4	н. о.	104,7
151	н. о.	н. о.	17,8	~912	676,1
152	н. о.	н. о.	11,2	н. о.	н. о.
153	н. о.	18,6	н. о.	н. о.	426,6
154	н. о.	н. о.	19,1	н. о.	н. о.
155	н. о.	н. о.	38,0	н. о.	н. о.
156	н. о.	н. о.	3,2	н. о.	н. о.
157	н. о.	н. о.	63,1	н. о.	н. о.
158	н. о.	н. о.	15,1	н. о.	н. о.
159	н. о.	н. о.	12,6	н. о.	н. о.
160	н. о.	н. о.	18,6	н. о.	н. о.
163	н. о.	н. о.	12,0	н. о.	н. о.
164	н. о.	н. о.	5,6	н. о.	н. о.
165	н. о.	н. о.	23,4	н. о.	н. о.
166	н. о.	н. о.	18,2	н. о.	н. о.
167	н. о.	н. о.	19,1	н. о.	н. о.
168	н. о.	н. о.	3,6	н. о.	н. о.
169	н. о.	н. о.	8,9	н. о.	н. о.
170	н. о.	45,7	27,6	н. о.	н. о.
171	н. о.	н. о.	12,3	н. о.	н. о.
172	н. о.	75,9	71,6	н. о.	н. о.
173	н. о.	н. о.	10,0	н. о.	н. о.
174	н. о.	н. о.	32,4	н. о.	н. о.
175	н. о.	н. о.	33,9	н. о.	н. о.
176	н. о.	н. о.	12,6	н. о.	н. о.
177	н. о.	н. о.	32,4	н. о.	н. о.
178	н. о.	н. о.	14,1	н. о.	н. о.
179	н. о.	н. о.	22,4	н. о.	н. о.
180	н. о.	н. о.	204,2	н. о.	н. о.
181	н. о.	н. о.	2,2	н. о.	н. о.
182	н. о.	н. о.	3,0	н. о.	н. о.
183	н. о.	н. о.	1,4	н. о.	н. о.
184	н. о.	н. о.	3,4	н. о.	н. о.
185	н. о.	н. о.	3,8	н. о.	н. о.
186	н. о.	н. о.	40,7	н. о.	н. о.
187	н. о.	н. о.	18,2	н. о.	н. о.
188	н. о.	н. о.	5,5	н. о.	н. о.
189	н. о.	н. о.	6,9	н. о.	н. о.
190	н. о.	н. о.	2,2	н. о.	н. о.
191	н. о.	н. о.	~27	н. о.	н. о.
192	н. о.	н. о.	26,9	н. о.	н. о.
193	н. о.	н. о.	22,9	н. о.	н. о.
194	н. о.	н. о.	21,9	н. о.	н. о.
195	н. о.	н. о.	49,0	н. о.	н. о.
196	н. о.	н. о.	4,0	н. о.	н. о.
197	н. о.	н. о.	11,2	н. о.	н. о.
198	н. о.	н. о.	8,5	н. о.	н. о.
199	н. о.	н. о.	4,5	н. о.	н. о.
200	н. о.	н. о.	131,8	н. о.	н. о.
202	н. о.	н. о.	26,9	н. о.	н. о.
203	н. о.	н. о.	30,9	н. о.	н. о.
204	н. о.	н. о.	10,7	н. о.	н. о.
205	н. о.	н. о.	5,1	н. о.	н. о.
206	н. о.	н. о.	38,0	н. о.	н. о.
207	н. о.	н. о.	16,6	н. о.	н. о.
208	н. о.	н. о.	5,0	н. о.	н. о.
209	н. о.	н. о.	109,7	н. о.	н. о.
210	н. о.	н. о.	30,9	н. о.	н. о.
211	н. о.	н. о.	49,0	н. о.	н. о.
212	н. о.	н. о.	22,4	н. о.	н. о.
213	н. о.	н. о.	13,8	н. о.	н. о.
214	н. о.	н. о.	12,0	н. о.	н. о.
215	н. о.	н. о.	12,9	н. о.	н. о.
216	н. о.	н. о.	47,9	н. о.	н. о.
217	н. о.	н. о.	27,5	н. о.	н. о.
218	н. о.	н. о.	15,1	н. о.	н. о.
219	н. о.	н. о.	61,7	н. о.	н. о.
220	н. о.	н. о.	2,5	н. о.	н. о.
221	н. о.	н. о.	10,5	н. о.	н. о.
222	н. о.	н. о.	2,6	н. о.	н. о.
223	н. о.	н. о.	63,1	н. о.	н. о.
224	н. о.	н. о.	38,0	н. о.	н. о.
225	н. о.	13,2	10,2	н. о.	н. о.
226	н. о.	7,4	4,1	н. о.	н. о.
227	н. о.	72,4	41,7	н. о.	н. о.
228	н. о.	н. о.	26,3	н. о.	н. о.
229	н. о.	45,7	37,2	н. о.	н. о.
230	н. о.	7,4	6,6	н. о.	н. о.
233	н. о.	32,4	33,1	н. о.	н. о.
234	н. о.	61,7	38,9	н. о.	н. о.
238	н. о.	~6607	>10000	н. о.	н. о.
239	н. о.	389,1	354,8	н. о.	н. о.
241	н. о.	1862,1	~3090	н. о.	н. о.
242	н. о.	35,5	13,8	н. о.	н. о.
243	н. о.	н. о.	10,0	н. о.	н. о.
6	н. о.	4,7	4,0	н. о.	н. о.
244	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.	н. о.
5	н. о.	6,3	4,1	н. о.	н. о.
4	н. о.	10,5	2,9	138,0	н. о.
3	н. о.	10,0	2,2	н. о.	н. о.
245	н. о.	н. о.	3,6	н. о.	н. о.
246	н. о.	30,9	17,8	~1995	н. о.
247	н. о.	38,0	22,4	н. о.	н. о.
248	н. о.	н. о.	1,3	н. о.	н. о.
249	н. о.	н. о.	17,8	н. о.	н. о.
250	н. о.	912,0	1230,3	н. о.	н. о.
251	н. о.	>10000	6760,8	н. о.	н. о.
252	н. о.	н. о.	7,4	н. о.	н. о.
3S	н. о.	6,7	1,3	17,3	н. о.
3R	н. о.	18,3	5,7	н. о.	н. о.
5R	н. о.	н. о.	31,6	н. о.	н. о.
4S	н. о.	н. о.	2,3	~151	н. о.
4R	н. о.	55,0	36,3	н. о.	н. о.
5S	н. о.	н. о.	1,6	н. о.	н. о.
253	н. о.	102,3	42,7	н. о.	н. о.
254	н. о.	6,5	3,6	н. о.	н. о.
365	н. о.	13,8	11,0	н. о.	н. о.
362	н. о.	6,9	3,6	н. о.	н. о.
363	н. о.	17,8	10,7	н. о.	н. о.
366	н. о.	22,9	12,9	н. о.	н. о.
361	н. о.	7,8	3,7	н. о.	н. о.
364	н. о.	10,2	6,9	н. о.	н. о.
6S	н. о.	4,0	2,4	н. о.	н. о.
6R	н. о.	19,1	27,7	н. о.	н. о.
255	н. о.	10,2	7,2	н. о.	н. о.
256	н. о.	154,9	154,9	н. о.	н. о.
257	н. о.	3,0	3,4	н. о.	н. о.
258	н. о.	91,2	25,7	н. о.	н. о.
259	н. о.	3,6	3,8	н. о.	н. о.
260	н. о.	117,5	70,8	н. о.	н. о.
261	н. о.	8,3	7,2	н. о.	н. о.
262	н. о.	128,8	128,8	н. о.	н. о.
263	н. о.	128,8	53,7	н. о.	н. о.
264	н. о.	6,6	6,0	н. о.	н. о.
265	н. о.	47,9	35,5	н. о.	н. о.
266	н. о.	5,0	1,9	н. о.	н. о.
368	н. о.	190,6	112,2	н. о.	н. о.
367	н. о.	87,1	21,9	н. о.	н. о.
369	н. о.	123,0	64,6	н. о.	н. о.
370	н. о.	1621,8	977,2	н. о.	н. о.
371	н. о.	436,5	208,9	н. о.	н. о.
7	н. о.	15,5	2,6	н. о.	н. о.
267	н. о.	4,7	0,5	28,8	н. о.
268	н. о.	4,5	0,7	н. о.	н. о.
269	н. о.	н. о.	1,8	41,7	н. о.
270	н. о.	21,4	5,8	н. о.	н. о.
271	н. о.	10,2	2,6	н. о.	н. о.
7S	н. о.	7,8	1,6	н. о.	н. о.
272	н. о.	151,4	123,0	9120,1	н. о.
274	н. о.	2691,5	1445,4	н. о.	н. о.
7R	н. о.	70,8	19,1	н. о.	н. о.
275	н. о.	4,0	2,6	н. о.	н. о.
277	н. о.	~3	0,4	23,4	н. о.
278	н. о.	4,7	1,0	н. о.	н. о.
279	н. о.	н. о.	2,7	н. о.	н. о.
280	н. о.	6,9	2,5	н. о.	н. о.
281	н. о.	15,9	3,0	н. о.	н. о.
282	н. о.	77,6	13,8	н. о.	н. о.
283	н. о.	5,3	2,8	н. о.	н. о.
372	н. о.	13,4	1,6	н. о.	н. о.
284	н. о.	7,4	1,1	н. о.	н. о.
285	н. о.	7,8	1,8	н. о.	н. о.
286	н. о.	7244,4	3388,4	н. о.	н. о.
8	н. о.	4,6	1,6	8,3	н. о.
287	н. о.	3,9	1,3	н. о.	н. о.
288	н. о.	112,2	57,5	н. о.	н. о.
289	н. о.	3,6	1,2	н. о.	н. о.
290	н. о.	3,1	1,4	н. о.	н. о.
291	н. о.	1,4	0,5	н. о.	н. о.
292	н. о.	4,3	1,6	н. о.	н. о.
293	н. о.	1,5	0,5	н. о.	н. о.
294	н. о.	12,0	2,3	н. о.	н. о.
295	н. о.	12,3	5,1	н. о.	н. о.
296	н. о.	5,3	1,2	н. о.	н. о.
297	н. о.	708,0	309,0	н. о.	н. о.
298	н. о.	8,1	2,3	н. о.	н. о.
299	н. о.	3,2	0,9	29,5	н. о.
300	н. о.	37,2	13,2	н. о.	н. о.
301	н. о.	5,4	1,1	23,4	н. о.
302	н. о.	н. о.	1,7	н. о.	н. о.
303	н. о.	13,8	4,8	н. о.	н. о.
304	н. о.	18,2	5,9	н. о.	н. о.
9	н. о.	5,3	1,8	н. о.	н. о.
307	н. о.	12,3	3,1	н. о.	н. о.
309	н. о.	6,8	2,2	н. о.	н. о.
311	н. о.	3,9	0,9	н. о.	н. о.
357	н. о.	12,0	10,0	н. о.	н. о.
313	н. о.	6,9	4,9	н. о.	н. о.
314	н. о.	4,1	3,1	н. о.	н. о.
11	н. о.	6,2	0,7	н. о.	н. о.
317	н. о.	1,6	1,7	н. о.	н. о.
318	н. о.	4,9	1,5	н. о.	н. о.
319	н. о.	4,2	1,2	н. о.	н. о.
320	н. о.	2,7	1,0	н. о.	н. о.
321	н. о.	3,6	1,6	н. о.	н. о.
322	н. о.	н. о.	1,7	н. о.	н. о.
12	н. о.	5,4	1,6	26,9	н. о.
323	н. о.	22,9	7,2	н. о.	н. о.
324	н. о.	7,9	3,8	н. о.	н. о.
325	н. о.	н. о.	3,6	н. о.	н. о.
14	н. о.	~3	0,9	19,5	н. о.
327	н. о.	6,3	2,3	н. о.	н. о.
328	н. о.	н. о.	1,5	н. о.	н. о.
329	н. о.	3,8	1,7	н. о.	н. о.
330	н. о.	3,6	0,7	н. о.	н. о.
331	н. о.	6,5	н. о.	79,4	н. о.
332	н. о.	н. о.	1,1	н. о.	н. о.
333	н. о.	н. о.	2,2	н. о.	н. о.
334	н. о.	3981,1	н. о.	>10000	н. о.
335	н. о.	269,2	н. о.	>10000	н. о.
15	н. о.	8,5	н. о.	478,6	н. о.
16	н. о.	3,2	н. о.	19,1	н. о.
336	н. о.	н. о.	3,6	н. о.	н. о.
337	н. о.	н. о.	1,6	н. о.	н. о.
338	н. о.	19,1	н. о.	3890,5	н. о.
339	н. о.	н. о.	5,6	н. о.	н. о.
340	н. о.	н. о.	2,6	н. о.	н. о.
342	н. о.	7,9	4,6	154,9	н. о.
343	н. о.	19,1	н. о.	~7413,1	н. о.
345	н. о.	19,1	н. о.	н. о.	н. о.
346	н. о.	7,4	н. о.	н. о.	н. о.
347	н. о.	144,5	н. о.	н. о.	н. о.
348	н. о.	14,8	н. о.	н. о.	н. о.
349	н. о.	3,6	н. о.	н. о.	н. о.
350	н. о.	295,1	н. о.	н. о.	н. о.
351	н. о.	24,0	н. о.	н. о.	н. о.
352	н. о.	33,9	н. о.	н. о.	н. о.
353	н. о.	72,4	н. о.	н. о.	н. о.
354	н. о.	3,0	н. о.	н. о.	н. о.
355	н. о.	2,5	н. о.	н. о.	н. о.
356	н. о.	24,6	н. о.	н. о.	н. о.

Примеры возможных композиций

Используемый во всех данных примерах "активный ингредиент" (а. и.) означает соединение формулы (I), в том числе какие-либо его таутомер или стереоизомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват; в частности, любое из соединений, приведенных в качестве примера.

Типичными примерами рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующие.

1. Таблетки

Активный ингредиент 5-50 мг

Фосфат дикальция 20 мг

Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал до 200 мг

2. Суспензия

Водную суспензию для перорального введения получали таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.

3. Инъекционная форма

Композицию для парентерального введения получали путем перемешивания 1,5% (вес/объем) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент 5-1000 мг

Стеариловый спирт 3 г

Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством каких-либо соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности, таким же количеством каких-либо приведенных в качестве примера соединений.

1. Соединение формулы (I):

его таутомер или стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой С_1-4алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

Y представляет собой CR⁴;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R⁵ представляет собой циано или -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород;

R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C_1-6алкила; -O-C_1-4алкила; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-С_1-4алкила; -O-С_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -О-С_1-4алкил-R¹²; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -NH-C(=O)-С_1-4алкила; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -ОН; С_1-4алкила, замещенного одним R¹³;

R¹⁰ представляет собой -ОН, -NR^11aR^11b или Het²;

каждый из Het^1a, Het^1c и Het^1d независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)_p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил необязательно могут быть замещены, если возможно, по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, который в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила, замещенного одним -О-С_1-4алкилом; и

при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил необязательно может быть замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и -N(C_1-4алкил)₂;

каждый из Het^1b, Het^1e, Het^1g независимо представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом указанные Het^1b, Het^1e, Het^1g содержат один гетероатом, который независимо выбран из О и N;

Het² представляет собой гетероциклил формулы (b-1):

где (b-1) необязательно может быть замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С_1-4алкила и С_1-4алкил-ОН;

R^11b представляет собой Het^1e;

R¹³ представляет собой -NR^19aR^19b или Het^1d;

R¹² представляет собой -NR^14aR^14b, -С(=O)NR^14cR^14d или Het^1c;

каждый из R^11a, R^14a, R^14c, R^17a и R^19a независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый из R^14b, R^14d, R^17b и R^19b независимо представляет собой водород; С_1-6алкил; -С(=O)-С_1-4алкил; С_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О-С_1-4алкила; -С(=O)-С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О-С_1-4алкила; или -S(=O)₂-С_1-4алкил; и

р равно 1 или 2.

2. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой водород.

3. Соединение по п. 1, где

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним R⁵;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -OR⁷;

R⁷ представляет собой водород; и

R³ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано и C_1-6алкила.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил или -CH₂-OH.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где

R⁵ представляет собой -OR⁷; и

R⁷ представляет собой водород.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения для предупреждения или лечения рака.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы Iа или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, соединения, указанные в пп. 10, 11 формулы изобретения, фармацевтическую композицию и способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы.

6-5 конденсированные кольца как ингибиторы с5а // 2780338

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где член цикла A0 представляет собой NH; каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N; каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь; R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, фенила, –C1-8алкилен–фенила, C3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила, C1-8 алкила, –C(O)NR1aR1b и –CO2R1a; где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1-3 гетероатома, выбранных из N и S; где R1a и R1b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и –C1-6 алкилен–C6-10 арила; где R1 необязательно замещен 1-3 заместителями R5; R2a и R2e каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы и атома галогена; R2b, R2c и R2d каждый представляет собой атом водорода; подстрочный индекс n равен 0 или 2 и две R3 группы, когда они присутствуют, объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, –NR4aR4b, –CONR4aR4b и –CO2R4a; каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкоксигруппы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, C2-8 алкенила, –CONR5aR5b, –NR5aR5b, –C1-8 алкилен–NR5aR5b и CO2R5a; где каждый R5a и R5b представляет собой атом водорода или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5-членного кольца, содержащего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла.

Способ получения производных 7н-пирроло[2,3-d]пиримидина и их сокристаллов // 2779212

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сокристаллу 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом формулы [3а], где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы [4] путем использования соединения формулы [3а].

Бициклические соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2 // 2776846

Изобретение направлено на ингибиторы SHP2 и их применение в лечении заболеваний. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие таковые.

Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза // 2776802

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, имеющего формулу [17], или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13], или его соли. Способ включает следующие стадии, на которых: (1) соединение, имеющее формулу [10], или его соль с органической кислотой вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [12], с получением соединения, имеющего формулу [13], или его соли; (2) из соединения, имеющего формулу [13], или его соли удаляют бензил с получением соединения, имеющего формулу [14], или его соли; и (3) осуществляют цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.

Циклические динуклеотиды в качестве агонистов sting // 2776060

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на лечение заболеваний, синдромов или расстройств, на которые влияет модулирование STING. Описано соединение формулы (I), в котором B1 и B2 независимо выбраны из группы, состоящей из b2, b5, b6, b7, b16, b17, b18, b21, b26, b27 и b28, значения R1a, R1b, R1c, R2a, R2c, R2b, X1, X2, Y и Y1, Z и Z1, М и M1, R4, R5 такие, как раскрыто в формуле изобретения.

Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2 // 2773516

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью в отношении обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). В формуле I R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила и т.д., R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила и т.д., R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила, причем соединения имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.

Карбапенемовые соединения // 2772909

Изобретение относится к карбапенемовым соединениям, их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, которые являются пригодными для лечения бактериальных инфекций, в частности лекарственно устойчивых бактериальных инфекций, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и их применению в лечении бактериальной инфекции.

Пиридопиримидиновые соединения, выполняющие функцию двойных ингибиторов mtorc 1/2 // 2771201

Изобретение относится к области органических соединений. Предложено соединение формулы (IV), его фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер, где R1 представляет собой H; R2 представляет собой Me; в качестве альтернативы R1, R2 и атом N в морфолиновом кольце образуют 5-6-членный гетероциклоалкил; R3 выбран из NH2, 5-6-членного гетероарила и n выбран из 1 и 2; кольцо A выбрано из фенила, 9- и 10-членного гетероарила; R4 и R5 представляют собой H; в качестве альтернативы R4 и R5 соединены вместе с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила; D1, D2, D3 и D4 соответственно выбраны из одинарной связи, -CH2-, -CH2CH2- и -O-, и по меньшей мере один из D1, D2, D3 и D4 не представляет собой одинарную связь, где -CH2- или -CH2CH2- необязательно замещен R и при этом число R равняется 1; D5, D6, D7 и D8 соответственно выбраны из одинарной связи, -CH2-, -O- и -NH-, и по меньшей мере один из D5, D6, D7 и D8 не представляет собой одинарную связь, где -CH2- необязательно замещен R и при этом число R равняется 1 или 2, -NH- необязательно замещен R; T1 выбран из CH и N; T2 выбран из -CH2-, -NH-, -O-, -S- и -C(=O)NH-, где -CH2- необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1 или 2, -NH- необязательно замещен R; где R соответственно выбран из CF3, F, OH, C1-3алкила и C1-3алкокси; 5-6-членный гетероарил, 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил соответственно содержат 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из -O-, -NH- и N.

Производные тиенопиррола для применения для нацеливания на белки, композиции с указанными производными, способы и применения // 2771166

Изобретение относится к соединениям, модулирующим функцию белков с целью восстановления гомеостаза белков, включая активность цитокинов, CK1α, GSPT1, aiolos и/или ikaros, а также межклеточную адгезию. В настоящем изобретении предложены способы модулирования заболеваний, опосредованных белками, таких как опосредованные цитокинами заболевания, расстройства, состояния или ответы.

Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы // 2780532