Способ получения для синтеза s-никотина из глутарата

Авторы патента:

ЦЗОУ, Цзинь (CN)

ЦЗОУ, Ян (CN)

ЛЮ, Мэйсэнь (CN)

ЛУО, Вэйсянь (CN)

C07D401/04 - связанные непосредственно

A24B15/10 - химические особенности табачных изделий или заменителей табака

Владельцы патента RU 2781545:

ШЕНЬЧЖЭНЬ ЦЗЫНВИ БИО-ТЕХ КО., ЛТД (CN)

Изобретение относится к способу получения S-никотина из глутарата, включающий: осуществление реакции никотината с глутаратом в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты, осуществление реакции с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида, осуществление перегруппировки Гофмана с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона, восстановление карбонильной группы 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона с использованием (+)-В-диизопинокамфеил-хлорборана с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола, осуществление хлорирования и циклизации с получением S-деметилникотина и, наконец, осуществление метилирования амина с получением S-никотина. Технический результат: разработан новый способ получения S-никотина, который имеет преимущества простой операции, легкодоступного сырья, высокого выхода, высокой энантиомерной чистоты, более мягких условий реакции, простых способов обработки в процессе реакции и т.д. и является более подходящим для промышленного производства. 9 з.п. ф-лы, 7 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к области техники химического синтеза и, в частности, относится к способу получения для синтеза S-никотина из глутарата.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Никотин как один из важных активных ингредиентов электронной сигареты в основном получают из табака или искусственно синтезируют химическими методами. Никотин, извлеченный и выделенный из растений, таких как табак, дополнительно содержит примеси других канцерогенных табачных соединений, которые являются вредными для здоровья человека; и при этом экстракты табака зависят от сырья и климата, так что их трудно производить промышленным способом в большом масштабе. Никотин, искусственно синтезированный химическими методами, практически не содержит примесей других канцерогенных табачных соединений и может производиться промышленным способом в большом масштабе.

[0003] Способ приготовления никотина из 3-бромпиридина указан в Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(6), 1252-1258, как показано на схеме реакции 1:

[0004] Согласно способу получения по схеме реакции 1 в качестве исходного сырья используется 3-бромпиридин, который является дорогим и требует условий сверхнизкой температуры (-78°С), и экспериментальные условия являются жесткими, так что данный способ приготовления является неподходящим для промышленного производства, а производящийся никотин представляет собой рацемический никотин.

[0005] В настоящее время существует несколько способов получения никотина в одной конфигурации с оптической активностью. Патент с номером публикации CN104341390А раскрывает способ получения S-никотина. Согласно указанному способу, в качестве исходного вещества используют циклический имин, требуется дорогой хиральный катализатор, требуется оборудование для водорода под высоким давлением, а себестоимость продукции относительно высока, вследствие чего способ является неподходящим для крупносерийного промышленного производства. Патент с номером публикации CN11233829A раскрывает способ получения никотина с оптической активностью. Согласно данному способу, для получения металлоорганического катализатора используют хиральный лиганд, содержащий азот или фосфор, в качестве исходного вещества для получения S-никотина используют производное имида, получение металлоорганического катализатора является относительно сложным, себестоимость продукции является относительно высокой, а чистота S-никотина является относительно низкой.

[0006] Глутарат является широко доступным и недорогим сырьем, но в то же время нет информации о промышленном синтезе S-никотина, используя глутарат в качестве исходного вещества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Для того, чтобы снизить себестоимость производства S-никотина, настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза S-никотина из глутарата.

[0008] В первом аспекте настоящее технологическое решение обеспечивает способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, который реализуется путем внедрения следующих технических решений:

[0009] способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, включающий следующие этапы:

[0010] S1: осуществления реакции конденсации никотината и глутарата в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты;

[011] S2: осуществления реакции 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида;

[0012] S3: проведения реакции перегруппировки Гофмана для 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида в присутствии гипохлорита с получением 4- амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона;

[0013] S4: добавления 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона и (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана в органический растворитель II и осуществление реакции при от -30 до 10°С с получением (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола;

[0014] S5: осуществления реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана;

[0015] S6: осуществления реакции циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и

[0016] S7: осуществления реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением S-никотина.

[0017] При внедрении вышеуказанных технических решений никотинат и глутарат являются дешевыми исходными веществами с разнообразными источниками получения, так что стоимость производства сырья может быть снижена; осуществляют реакцию конденсации Кляйзена никотината и глутарата в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты, осуществляют реакцию с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида, осуществляют перегруппировку Гофмана с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона; карбонильную группу 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона восстанавливают, используя (+)-В-диизопинокамфеилхлорборан, чтобы вызвать образование хиральной гидроксильной группы для того, чтобы получить (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, осуществляют хлорирование и циклизацию с образованием хирального S-деметилникотина, и в заключение осуществляют метилирование амина с получением S-никотина с фотохимической активностью. Путь синтезирования с использованием глутарата в качестве исходного вещества, согласно настоящему технологическому решению, имеет преимущества простой операции, легкодоступного сырья, высокого выхода, высокой энантиомерной чистоты S-никотина, более мягких условий реакции, простых способов обработки в процессе реакции и т.д. и является более подходящим для промышленного производства.

[0018] Предпочтительно на этапе S1 молярное отношение никотината к глутарату, к основному катализатору составляет 1:(1-1,5):(1,2-2); а более предпочтительно молярное отношение никотината к глутарату, к основному катализатору составляет 1:1,5:2.

[0019] В настоящем технологическом решении на этапе S1 глутарат выбран из любого из диэтилглутарата, диметилглутарата, ди-н-пропилглутарата и ди-н-пентилглутарата; и с точки зрения себестоимости реакционной смеси, стоимость глутарата, являющегося диэтилглутаратом или диметилглутаратом, является более низкой.

[0020] В настоящем технологическом решении на этапе S1 никотинат представляет собой метилникотинат или этилникотинат.

[0021] В настоящем технологическом решении на этапе S1 температура реакции глутарата и основного катализатора составляет от 0 до 5°С, а предпочтительно 0°С, время реакции составляет 30 минут; и температура реакции после добавления никотината составляет от 20 до 30°С, а предпочтительно 25°С.

[0022] В настоящем технологическом решении растворитель, используемый на этапе S1, может быть одним или несколькими из тетрагидрофурана, метилтретбутилового эфира, диметилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана; и предпочтительно органический растворитель I представляет собой тетрагидрофуран.

[0023] В настоящем технологическом решении на этапе S1 основной катализатор выбран из одного или нескольких из алкоксида щелочного металла, гидрида щелочноземельного металла, оксида щелочноземельного металла, амина, металлической соли амина, гидроксида, карбоната и бикарбоната.

[0024] В настоящем технологическом решении алкоксид щелочного металла включает без ограничения любой из трет-бутоксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия.

[0025] В настоящем технологическом решении гидрид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из NaH, LiH и КН.

[0026] В настоящем технологическом решении оксид щелочноземельного металла включает без ограничения один или несколько из Na₂O, Li₂O и К₂О.

[0027] В настоящем технологическом решении амин включает без ограничения триэтиламин и/или диизопропилэтиламин.

[0028] В настоящем технологическом решении металлическая соль амина включает без ограничения бис(триметилсилил)амид натрия и/или диизопропиламид лития.

[0029] В настоящем технологическом решении гидроксид включает без ограничения один или несколько из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида магния.

[0030] В настоящем технологическом решении карбонат включает без ограничения один или несколько из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.

[0031] В настоящем технологическом решении бикарбонат включает без ограничения бикарбонат натрия и/или бикарбонат калия.

[0032] Более предпочтительно основный катализатор выбран из любого из трет-бутоксида натрия, NaH и трет-бутоксида калия.

[0033] В настоящем технологическом решении на этапе S1 получают смесь, содержащую 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту.

[0034] В настоящем технологическом решении на этапе S2 рН системы необходимо отрегулировать до того, как 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановая кислота прореагирует с аминирующим реагентом, в частности, рН смеси, содержащей 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту, полученной на этапе S1, доводят до 2-5, а предпочтительно рН системы доводят до 4, используя соляную кислоту.

[0035] Предпочтительно на этапе S2 аминирующий реагент выбран из одного или нескольких из гидроксида аммония, формамида и ацетамида; когда аминирующий реагент является гидроксидом аммония, цена ниже, стоимость производства гидроксида аммония ниже, чем стоимость получения формамида и ацетамида, и последующий этап деформилирования и деацетилирования не требуется, этапов реакций меньше, что более способствует промышленному производству.

[0036] Предпочтительно на этапе S2 молярное отношение 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты к гидроксиду аммония составляет 1:(2-4); и более предпочтительно молярное отношение 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты к гидроксиду аммония составляет 1:3.

[0037] В настоящем технологическом решении температура реакции S2 составляет от 60 до 70°С, а время реакции составляет от 1 до 3 часов; и предпочтительно температура реакции S2 составляет 65°С, а время реакции составляет 2 часа.

[0038] В настоящем технологическом решении на этапе S2 получают смесь, содержащую 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид.

[0039] В настоящем технологическом решении на этапе S3 гипохлорит выбран из любого из гипохлорита натрия, гипобромита натрия и гипохлорита калия; и предпочтительно на этапе S3 гипохлорит представляет собой гипохлорит натрия.

[0040] В настоящем технологическом решении на этапе S3 молярное отношение 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида к гипохлориту составляет 1:(1-2); и предпочтительно молярное отношение 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида к гипохлориту составляет 1:1,5.

[0041] В настоящем технологическом решении на этапе S3, в частности, смесь, содержащую 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид, полученную на этапе S2, быстро добавляют в гипохлорит при 0°С, реакцию осуществляют при 0°С в течение 1 часа, температуру повышают до 71°С, реакцию продолжают при 71°С в течение 1 часа, затем реакцию останавливают, реакционный раствор охлаждают до 25°С и добавляют насыщенный водный раствор NaOH, осуществляют экстракцию, отбирают органическую фазу, сушат ее и подвергают ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона.

[0042] Предпочтительно на этапе S4 молярное отношение 4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутанона к (+)-В-диизопинокамфеил-хлороборану составляет 1:(1,2-2); а более предпочтительно молярное отношение 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона к (+)-В-диизопинокамфеилхлороборану составляет 1:1,5.

[0043] Предпочтительно на этапе S4 органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

[0044] Предпочтительно температура реакции S4 составляет 0°С.

[0045] В настоящем технологическом решении время реакции S4 составляет 2 часа.

[0046] В настоящем технологическом решении на этапе S4 получают смесь, содержащую (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол.

[0047] Предпочтительно на этапе S5 хлорирующий реагент выбран из одного или нескольких из оксалилхлорида, тионилхлорида и треххлористого фосфора; и более предпочтительно хлорирующий реагент представляет собой оксалилхлорид.

[0048] Предпочтительно на этапе S5 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1:(1-1,5); а более предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ола к оксалилхлориду составляет 1:1.

[0049] В настоящем технологическом решении температура реакции на этапе S5 составляет от 0 до 10°С; и более предпочтительно температура реакции S5 составляет 0°С.

[0050] В настоящем технологическом решении время реакции S5 составляет от 20 до 40 минут; и предпочтительно время реакции S5 составляет 30 минут.

[0051] В настоящем технологическом решении на этапе S5 требуется экстракция после того, как (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол прореагирует с оксалилхлоридом, а экстрагирующий агент может представлять собой дихлорметан или этилацетат. После экстракции органическую фазу отбирают и подвергают ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана.

[0052] В настоящем технологическом решении на этапе S6 (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутан, полученный на этапе S5, необходимо растворить добавлением тетрагидрофурана, а после растворения осуществляют реакцию с основанием для циклизации с образованием S-деметилникотина. Предпочтительно на этапе S6 основание выбрано из одного или нескольких из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида цезия, гидроксида бария и гидроксида магния; и более предпочтительно основание представляет собой гидроксид натрия.

[0053] В настоящем технологическом решении на этапе S6 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана к гидроксиду натрия составляет 1:(1,5-2,5); и предпочтительно молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана к гидроксиду натрия составляет 1:2.

[0054] В настоящем технологическом решении на этапе S6 температура реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и основания составляет от 55 до 65°С, а время реакции составляет от 2 до 3 часов; и предпочтительно температура реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана и основания составляет 60°С, а время реакции составляет 2 часа.

[0055] В настоящем технологическом решении смесь, содержащую S-деметилникотин, получают на этапе S6.

[0056] В настоящем технологическом решении на этапе S7 аминометилирующий реагент представляется собой йодистый метил.

[0057] В настоящем технологическом решении на этапе S7 молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1:(1,1-1,4); и предпочтительно молярное отношение S-деметилникотина в смеси, содержащей S-деметилникотин, к йодистому метилу составляет 1:1,2.

[0058] В настоящем технологическом решении на этапе S7 температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин, и аминометилирующего реагента составляет от 20 до 30°С, а время реакции составляет от 2 до 4 часов; и предпочтительно температура реакции смеси, содержащей S-деметилникотин, и аминометилирующего реагента составляет 25°С, а время реакции составляет 3 часа.

[0059] В настоящем технологическом решении на этапе S7 после того, как смесь, содержащая S-деметилникотин, реагирует с аминометилирующим реагентом, рН необходимо довести до 6, используя кислоту, осуществляют экстракцию, органические фазы от четырех экстракций комбинируют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного S-никотина, а сырой S-никотин очищают перегонкой с получением S-никотина.

[0060] Таким образом, настоящее технологическое решение обладает следующими положительными эффектами:

[0061] Настоящее технологическое решение обеспечивает новый способ для синтеза S-никотина, используя дешевые никотинат и глутарат в качестве исходных веществ, исходные вещества являются дешевыми, а затраты являются низкими, процессы обработки в процессе реакции являются простыми, производственный процесс получается с минимальными трудозатратами, условия реакции являются мягкими, выход S-никотина является высоким, величина энантиомерного избытка является высокой, а путь реакции является пригодным для крупномасштабного промышленного производства.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ

[0062] Настоящее технологическое решение будет подробно описано ниже в сочетании с вариантами осуществления изобретения.

[0063] Исходные вещества, используемые в настоящем технологическом решении, могут быть получены в промышленном масштабе; и, если нет специального описания, исходные вещества, не упомянутые в настоящей заявке, покупают в «Синофарм Кемикал Реагент Ко., Лтд.».

[0064] Варианты 1 19 осуществления изобретения обеспечивают способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, который будет описан ниже с помощью варианта 1 осуществления изобретения в качестве примера.

[0065] Вариант 1 осуществления изобретения обеспечивает способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, в котором никотинат представляет собой метилникотинат, глутарат представляет собой диэтилглутарат, а путь синтезирования показан в виде схемы реакции 2:

[0066] Конкретные этапы получения состояли в следующем: [0067] S1: 48 г (2 моль, 2 экв) NaH и 282,3 г (1,5 моль, 1,5 экв) диэтилглутарата растворяли в 4 л тетрагидрофурана при 0°С, реакцию осуществляли при 0°С в течение 30 минут, добавляли 137,1 г (1 моль) метилникотината, и реакцию конденсации осуществляли при 25°С и контролировали с помощью ТСХ до окончания реакции с получением смеси, содержащей 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту.

[0068] S2: значение рН смеси, содержащей 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановую кислоту, полученной на этапе S1, доводили до 4, используя 5 моль/л соляной кислоты, и добавляли 204,36 г технического гидроксида аммония (NH₃: 3 моль, 3 экв.) с содержанием NH₃ 25% масс, и осуществляли реакцию при 65°С в течение 2 ч с получением смеси, содержащей 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид.

[0069] S3: смесь, содержащую 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамид, полученную на этапе S2, быстро добавляли к 111,7 г (1,5 моль, 1,5 экв) гипохлорита натрия при 0°С, реакцию осуществляли при 0°С в течение 1 часа, водяную баню нагревали до 71°С, реакцию продолжали при 71°С в течение 1 часа; затем реакцию останавливали, реакционный раствор охлаждали до 25°С, рН системы доводили до 9, используя насыщенный водный раствор NaOH, после того, как раствор почернеет, добавляли водный этилацетат (объемное отношение этилацетата к воде составляло 1:2) в течение трех экстракций, и органический слой отбирали, сушили над абсолютным Na₂SO₄, фильтровали для удаления Na₂SO₄, подвергали ротационному выпариванию для удаления растворителя и высушивали в вакууме с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона.

[0070] S4: 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанон, полученный на этапе S3, растворяли в 5 л тетрагидрофурана при 0°С, добавляли 481,1 г (1,5 моль, 1,5 экв) (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана и осуществляли реакцию при 0°С в течение 2 часов с получением смеси, содержащей (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутан- 1-ол;

[0071] S5: В смесь, содержащую (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ол, полученную на этапе S4, при 0°С добавляли 126,9 г (1 моль, 1 экв) оксалилхлорида, и реакцию осуществляли при 0°С в течение 30 минут, после реакции осуществляли экстракцию, используя дихлорметан, а органическую фазу отбирали и подвергали ротационному выпариванию для удаления растворителя с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана.

[0072] S6: добавляли 2 л тетрагидрофурана к (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутану, полученному на этапе S5, после растворения добавляли 80 г (2 моль, 2 экв) NaOH, и после растворения при перемешивании осуществляли реакцию при 60°С в течение 2 часов с получением смеси, содержащей S-деметилникотин.

[0073] S7: 170,3 г (1,2 моль, 1,2 экв) йодистого метила добавляли в смесь, содержащую S-деметилникотин, полученную на этапе S6, реакцию осуществляли при 25°С в течение 3 часов, рН системы довели до 6, используя 5 моль/л соляной кислоты, экстракцию осуществляли, используя дихлорметан, органическую фазу отбирали, добавляли Na₂SO₄ для осушения и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного S-никотина, и неочищенный S-никотин далее однократно очищали атмосферной перегонкой с получением S-никотина с выходом 53%, величиной энантиомерного избытка 98% и чистотой 95%.

[0074] Следует отметить, что каждая масса и удельная молярная масса в вариантах осуществления настоящего изобретения может быть выбрана в соответствии с размером сосуда, произведенного промышленным способом, при условии, что соотношение компонентов по каждому исходному веществу реакции является соответствующим.

[0075] Различие между вариантами 2 3 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S1 вид основного катализатора установлен, в частности, в соответствии с таблицей 1.

[0077] Различие между вариантами 4-5 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S1 количества расхода диэтилглутарата и NaH установлены, в частности, в соответствии с таблицей 2.

[0079] Различие между вариантами 6 7 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S2 5 количество расхода гидроксида аммония установлено, в частности, в соответствии с таблицей 3.

[0081] Различие между вариантами 8-9 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 количество расхода (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана установлено, в частности, в соответствии с таблицей 4.

[0083] Различие между вариантами 10-12 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 температура реакции установлена, в частности, в соответствии с таблицей 5.

[0085] Различие между вариантами 13-15 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S4 вид органического растворителя установлен, в частности, в соответствии с таблицей 6.

[0087] Различие между вариантами 16-17 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: в реакции S5 количество расхода оксалилхлорида установлено, в частности, в соответствии с таблицей 7.

[0089] Различие между вариантом 18 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: на этапе S1 метилникотинат был заменен эквимолярным этилникотинатом, и приготовленный S-никотин получен с выходом 52%, энантиомерным избытком 98% и чистотой 95%.

[0090] Различие между вариантом 19 осуществления изобретения и вариантом 1 осуществления изобретения заключается в том, что: на этапе S1 диэтилглутарат был заменен эквимолярным диметилглутаратом, и приготовленный S-никотин получен с выходом 54%, энантиомерным избытком 98% и чистотой 95%.

[0091] Частные варианты осуществления изобретения представляют собой лишь пояснение настоящего технологического решения и не предназначены для ограничения настоящего технологического решения. После прочтения настоящего описания специалисты в данной области техники могут вносить изменения в настоящие варианты осуществления изобретения по необходимости без какого бы то ни было изобретательского вклада, и такие модификации следует укладывать в рамки объема охраны настоящей заявки.

1. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата, характеризующийся включением следующих этапов:

S1: осуществления реакции конденсации никотината и глутарата в присутствии основного катализатора с получением 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты;

S2: осуществления реакции 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты с аминирующим реагентом с получением 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида;

S3: проведения реакции перегруппировки Гофмана для 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида в присутствии гипохлорита с получением 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона;

S4: добавления 4-амино-1-(3-пиридин-3-ил)бутанона и (+)-В-диизопинокамфеилхлорборана в органический растворитель и осуществления реакции при от -30 до 10°С с получением (S)-4-амино- 1-(пиридин-3-ил)бутано- 1-ола;

S5: осуществления реакции (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола с хлорирующим реагентом с получением (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)хлорбутана;

S6: осуществления реакции циклизации (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)-1-хлорбутана в присутствии основания с получением S-деметилникотина; и

S7: осуществления реакции S-деметилникотина с аминометилирующим реагентом с получением S-никотина.

2. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S1 молярное отношение никотината к глутарату, к основному катализатору составляет 1:(1-1,5):(1,2-2).

3. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S2 аминирующий реагент выбран из одного или нескольких из гидроксида аммония, формамида и ацетамида.

4. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 3, характеризующийся тем, что на этапе S2 молярное отношение 5-карбонил-5-(пиридин-3-ил)пентановой кислоты к гидроксиду аммония составляет 1:(2-4).

5. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S3 молярное отношение 5-оксо-5-(пиридин-3-ил)пентанамида к гипохлориту составляет 1:(1-2).

6. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S4 молярное отношение 4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутанона к (+)-В-диизопинокамфеилхлорборану составляет 1:(1,2-2).

7. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 6, характеризующийся тем, что на этапе S4 органический растворитель II представляет собой тетрагидрофуран.

8. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 6 или 7, характеризующийся тем, что температура реакции S4 составляет 0°С.

9. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 1, характеризующийся тем, что на этапе S5 хлорирующий реагент выбран из одного или нескольких из оксалилхлорида, тионилхлорида и треххлористого фосфора.

10. Способ получения для синтеза S-никотина из глутарата по п. 9, характеризующийся тем, что на этапе S5 молярное отношение (S)-4-амино-1-(пиридин-3-ил)бутан-1-ола к оксалилхлориду составляет 1:(1-1,5).

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы Iа или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, соединения, указанные в пп. 10, 11 формулы изобретения, фармацевтическую композицию и способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы.

Способ получения хирального синтетического никотина // 2780283

Изобретение относится к способу получения хирального синтетического никотина. Способ включает следующие стадии: стадию S1 конденсации сложного эфира никотиновой кислоты и γ-бутиролактона под действием щелочного конденсата в органическом растворителе I с получением первой смеси; стадию S2 осуществления реакции раскрытия цикла в первой смеси, полученной на стадии S1, путем добавления кислотного вещества с получением второй смеси; стадию S3 выделения 4-хлор-1-(3-пиридин)-1-бутанона из второй смеси, полученной на стадии S2, осуществления реакции с хиральным трет-бутансульфинамидом с получением хирального N-[-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида; стадию S4 осуществления реакции хирального N-(4-хлор-1-(пиридин-3-ил)бутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида с восстановителем, затем циклизацию под действием галогеноводорода с получением хирального деметилированного никотина и стадию S5 осуществления метилирования амина хирального деметилированного никотина с получением хирального никотина.

Производные пиррола, диазола, триазола или тетразола, подходящие для борьбы с членистоногими // 2777537

Настоящее изобретение относится к получению производных диазола и пиразола. Предложены соединения общей формулы (I’), где U выбран из -C(=W)-Q или –S(O)2-Q; R1представляет собой H, C1-C4-алкил; A1 - CR2; A2 - CR3; A3 - CR4; A4 - CR5; A5 – C; B1 - CR6; B2 - CR7; B3 - CR8; B4 - CR9; B5 - CR10; M1, M2, R2, R3, R5, R7 и R9 независимо друг от друга представляют собой H; R4 - Н, галоген, C1-C6-алкил; R6 и R10 выбраны из галогена, C1-C6-алкила или C1-C6-алкила, замещенного галогеном, C1-C6-алкокси или C1-C6-алкокси, замещенного галогеном; R8 - галогенированный C1-C6-алкил; W - O или S; Q - C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, необязательно независимо замещенный галогеном, циано или представляет собой фенил или пиридил, T выбран из , у которого связь с циклом (C-B1-B2-B3-B4-B5) отмечена звездочкой, а R11 представляет собой H.

Производные тетрагидробензо[d]азапена в качестве модуляторов as gpr120 // 2776801

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), где Ar представляет собой 6–членный арил, причем W отсутствует; m1 равен 1 и m2 равен 2 или m1 равен 2 и m2 равен 1; J представляет собой –C(R21R22)–; n1=0 и Х отсутствует, Y представляет собой –C(R41R42)–, Z представляет собой –C(R51R52)–, и n2 и n3 независимо представляют собой 1; R41 и R51 могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C3)циклоалкильного кольца; R1, R2, R11, R12, R21, R22 означают водород; R41, R42, R51 и R52 означают водород или (C1–C3)алкил; A представляет собой –CO2H; G представляет собой 6–членный арил; G замещен один или два раза B, причем B представляет собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O– и М представляет собой (C1–C6)алкил, (C3–C4)циклоалкил, фтор(C1–C3)алкил или 6–членную арильную группу, и, когда G замещен двумя заместителями, каждый заместитель выбран независимо.

Замещенные имидазохинолины в качестве агонистов tlr7 // 2776748

Изобретение относится к производным имидазохинолина, имеющим общую формулу (I), фармацевтическим композициям, применению и способу лечения рака, который можно лечить путем агонизации рецептора TLR7. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в качестве агонистов толл-подобного рецептора, в частности в качестве агонистов TLR7.

Фармацевтические соединения // 2776482

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где значения радикалов R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z указаны в формуле изобретения; или соединение . Также изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона.

Лактамное соединение в качестве агониста рецептора fxr // 2776052

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где m выбрано из 0 или 1; L1 выбран из одинарной связи и -СН2-; R1 выбран из -СООН или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1 или 2 R: фенил, 5-9-членный гетероарил, С3-6циклоалкил или С6циклоалкенил; R2 выбран из Н или выбран из С1-3алкила; R3 выбран из Н или выбран из С1-3алкила или R2 и R3 связаны вместе с образованием 3-5-членного циклоалкила; R4 выбран из фенила и 6-членного гетероарила, которые возможно замещены 1 или 2 R; R5 представляет собой С3-6циклоалкил; структурная единица представляет собой каждый R независимо выбран из F, Cl, Br, I, ОН, CN, СООН или CONH2 или выбран из следующих групп, которые возможно замещены 1, 2 или 3 R': С1-6алкил или С1-6гетероалкил; каждый R' независимо выбран из галогена или СООН; "гетеро" в 5-9-членном гетероариле, 6-членном гетероариле и С1-6гетероалкиле относится к гетероатому или гетероатомной группе, выбранным из -О-, -S-, -N- или -С(=O)O-; в любой из вышеуказанных ситуаций количество гетероатомов или гетероатомных групп соответствующим образом независимо выбрано из 1 или 2.

Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение // 2775673

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) значение радикалов такое, как указано в формуле изобретения.

Хинолиновые производные для лечения инфекций, вызванных гельминтами // 2774960

Настоящее изобретение охватывает хинолиновые соединения общей формулы (I): (I),в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q имеют значения, как определено в настоящей заявке, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, применяемые для получения указанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтической композиции для лечения, контроля и/или профилактики заболеваний, в частности гельминтных инфекций.

Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение // 2773288

Изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, выбранную из формул I-a, I-b, I-f, I-g и I-h, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении кальпаинов CAPN1, CAPN2 и CAPN9. В указанных формулах A2 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и одинарной связи; A4 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n- и т.д., где каждый R представляет собой -H; A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и необязательно замещенного C3-10 карбоциклила и т.д.; A5 представляет собой C1-4 алкил; A6 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, C1-4 алкила и C2-4 алкенила; A7 представляет собой одинарную связь; R1 выбран из группы, состоящей из H и -CONR2R3; каждый R2 и R3 независимо выбран из -H, необязательно замещенного C1-4 алкила, 2-5-членного полиэтиленгликоля, C3-7 карбоциклила и необязательно замещенного C6-10 арил(C1-C6)алкила; R6 представляет собой -H; каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; каждый из A и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-a, B и D представляют собой C(R4); когда соединение имеет структуру формулы I-b, B выбран из группы, состоящей из C(R4) и N, и D представляет собой C(R4); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C1-C3 алкокси; когда соединение имеет структуру формулы I-f, Y выбран из группы, состоящей из NR5, O, S и SO2, и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-g или формулы I-h, Y выбран из группы, состоящей из NR5 и S, и X представляет собой C(R4), или Y выбран из O и SO2 и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R5 выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и C3-7 карбоциклила.

Курительное изделие с нагреванием без горения, способ его применения и курительная система с нагреванием без горения // 2777356

Изобретение относится к курительному изделию с нагреванием без горения, способу применения данного курительного изделия и курительной системе с нагреванием без горения. Курительное изделие с нагреванием без горения содержит табачный наполнитель, содержащий табак и аэрозолеобразующее вещество; и фильтр, расположенный ниже по потоку относительно табачного наполнителя.