Шприц, предварительно заполненный пероксидом водорода, с превосходным сохранением пероксида водорода благодаря силиконовому маслу, входящему в масляную композицию

Изобретение относится к области фармацевтики. Предложен предварительно заполненный шприц, имеющий цилиндр, выполненный из материала, имеющего высокую способность к разложению в отношении пероксида водорода, содержащий раствор пероксида водорода в нем и масляную композицию, нанесенную на внутреннюю стенку цилиндра, причем масляная композиция содержит силиконовое масло. Изобретение обеспечивает длительное хранение раствора пероксида водорода без потери стабильности за счет подавления разложения пероксида водорода. 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к предварительно заполненному раствором пероксида водорода шприцу с масляной композицией, содержащей силиконовое масло.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Раствор пероксида водорода используется в промышленности в качестве отбеливающего средства и в качестве дезинфицирующего средства в пищевой промышленности. Раствор пероксида водорода, содержащий от 2,5% до 3,5% (мас./об.) пероксида водорода, (известный в Японской фармакопее как "оксидол") используется для медицинских целей как дезинфицирующее средство.

[0003]

Такой раствор пероксида водорода может использоваться в качестве радиосенсибилизатора при его смешивании с раствором гиалуроновой кислоты или ее соли, такой как гиалуронат натрия, в заданном отношении для последующего введения указанной смеси в опухоль непосредственно перед терапевтической дозой облучения (Патентный документ 1). Разложение пероксида водорода ускоряется с повышением температуры раствора за счет его термического разложения. В непатентном документе 1 описан материал, подходящий для пероксида водорода.

ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ

[0004]

Патентный документ 1: WO2008/041514

НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ

[0005]

Непатентный документ 1: RYO KUSAKABE, "Production, Properties, and Handling of Hydrogen Peroxide", Japan TAPPI journal, Vol. 52, No. 5, May 1998.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0006]

Как описано в непатентном документе 1, существует несколько типов материалов контейнера для хранения, которые могут быть использованы для хранения раствора пероксида водорода, и, таким образом, существует несколько вариантов материалов для контейнера для хранения.

[0007]

Поскольку пероксид водорода быстро разлагается при извлечении из специального контейнера для хранения, который защищает его от света, он должен быть извлечен в соответствующем объеме или с соответствующим весом и затем смешан с раствором гиалуроната натрия непосредственно перед инъекцией, когда его используют в качестве сенсибилизатора излучения, как описано в патентном документе 1. Это накладывает дополнительную нагрузку на медицинский персонал, который лечит пациента. Либо больничная аптека должна извлечь раствор пероксида водорода и смешать его с гиалуронатом натрия, либо врач должен сделать это у постели пациента. В первом случае нагрузка ложится на персонал аптеки, и существует риск задержки доставки смеси для инъекции из аптеки к постели пациента. В последнем случае нагрузка ложится на медицинский персонал у постели пациента, который готовит пациента к лучевой терапии. В обоих случаях сложность извлечения препарата и смешивания растворов увеличивает риск ошибок, которые могут поставить под угрозу лечение или подвергнуть опасности самого пациента.

[0008]

Кроме того, если раствор пероксида водорода предварительно размещен в шприце из обычного стекла (например, боросиликатного стекла), стеклянный шприц расширяется во время хранения раствора пероксида водорода и его уплотняющая прокладка отодвигается. Это может препятствовать длительному хранению раствора пероксида водорода в таком стеклянном шприце.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ УКАЗАННЫХ ЗАДАЧ

[0009]

Автор настоящего изобретения провел интенсивные исследования и обнаружил, что масляная композиция, содержащая силиконовое масло, оказывает эффект стабилизации на хранение пероксида водорода, и, таким образом, осуществил настоящее изобретение. Для решения этой проблемы в настоящем изобретении предложен шприц, предварительно заполненный раствором пероксида водорода, включающий в себя масляную композицию для стабилизации хранения пероксида водорода.

[0010]

Одна задача настоящего изобретения состоит в обеспечении предварительно заполненного шприца, имеющего по меньшей мере цилиндр, выполненный из материала, имеющего высокую способность к разложению в отношении пероксида водорода, содержащий: раствор пероксида водорода в нем и масляную композицию, нанесенную на внутреннюю стенку цилиндра, причем масляная композиция содержит силиконовое масло.

[0011]

Путем использования масляной композиции может быть стабилизировано хранение пероксида водорода в растворе пероксида водорода. Таким образом, путем нанесения масляной композиции на внутреннюю стенку шприца раствор пероксида водорода, содержащийся в предварительно заполненном шприце, может храниться в течение долгого времени.

[0012]

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в обеспечении масляной композиции, содержащей силиконовое масло, причем указанная масляная композиция предназначена для стабилизации хранения пероксида водорода и его применения.

[0013]

Путем использования указанной масляной композиции может быть обеспечена стабилизация хранения пероксида водорода в растворе пероксида водорода и хранение указанного раствора пероксида водорода в течение длительного времени независимо от материала контейнера или шприца, в котором хранится раствор пероксида водорода.

ТЕХНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014]

Согласно настоящему изобретению может быть обеспечен предварительно заполненный шприц, способный хранить раствор пероксида водорода в течение длительного периода времени до использования в качестве радиосенсибилизатора.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0015]

На ФИГ. 1 показан схематический вид предварительно заполненного шприца, содержащего раствор пероксида водорода, согласно варианту реализации настоящего изобретения.

На ФИГ. 2 показан график остаточных содержаний пероксида водорода для каждого материала контейнера согласно в приведенном примере.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016]

Определение

Для удобства в настоящем документе собраны определенные термины, используемые в контексте настоящего изобретения. Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют одно и то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится это изобретение. Грамматические средства выражения единственного числа используются в настоящем документе также и для включения ссылок на множественное число, если контекст ясно не указывает иное.

[0017]

Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, задающие широкий объем охраны настоящего изобретения, являются приближениями, числовые значения, указанные в конкретных примерах, описываются настолько точно, насколько возможно. Однако любое числовое значение неотъемлемо содержит определенные ошибки, неизбежно возникающие в результате стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих опытных измерениях. Кроме того, используемый в настоящей заявке термин "примерно" в целом означает «в пределах 10%, 5%, 1% или 0,5% от данного значения или диапазона». В качестве альтернативы, термин "примерно" означает «в пределах допустимой стандартной ошибки среднего значения, рассматриваемого специалистом в данной области техники».

[0018]

Масляная композиция

В настоящем варианте реализации масляная композиция содержит силиконовое масло для стабилизации хранения пероксида водорода. Указанная масляная композиция может быть использована в качестве агента для стабилизации хранения пероксида водорода. Указанная масляная композиция может содержать фармацевтически приемлемый компонент (такой как стерилизованная вода) в дополнение к силиконовому маслу. Указанная масляная композиция может быть нанесена на внутреннюю поверхность контейнера или шприца. Указанная масляная композиция может подавлять разложение пероксида водорода материалом, имеющим высокую способность к разложению пероксида водорода (например, стеклом, пластиком, имеющим высокую способность к разложению пероксида водорода, таким как полиэтилентерефталат и нержавеющая сталь). Таким образом, контейнер или шприц могут быть выполнены из материала, имеющего высокую способность к разложению пероксида водорода.

[0019]

Силиконовое масло может иметь кинематическую вязкость от 20 сСт до 40 000 сСт, предпочтительно от 500 сСт до 30 000 сСт, более предпочтительно от 800 сСт до 20 000 сСт и еще более предпочтительно от 1000 сСт до 15 000 сСт при 25°C.

[0020]

Кинематическая вязкость силиконового масла при 25°C может быть измерена в соответствии с JIS Z8803.

[0021]

Предпочтительно в качестве силиконового масла может быть использован линейный силикон, представленный следующей формулой (1).

[0022]

[0023]

В приведенной выше формуле (1) R независимо представляет органическую функциональную группу, не содержащую функциональную группу, участвующую в реакции гидросилилирования, такую как алкенильная группа или силановая (SiH) группа, одновалентная углеводородная группа или гидроксильная группа. R могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. x представляет собой целое число от 10 до 1200. R предпочтительно представляет собой алкильную группу или арильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу или фенильную группу.

[0024]

Линейный силикон, представленный вышеуказанной формулой (1), включает в себя полидиорганосилоксан, оба конца которого блокированы триорганосилильными группами, которые предпочтительно представляют собой полидиалкилсилоксан, полидиарилсилоксан, полиалкиларилсилоксан или их сополимер, более предпочтительно полидиметилсилоксан или полиметилфенилсилоксан, кроме того, предпочтительно полидиметилсилоксан, в котором все R представляют собой метильные группы.

[0025]

Шприц

На ФИГ. 1 схематически показан шприц (1), предварительно заполненный раствором (50) пероксида водорода, согласно одному варианту реализации настоящего изобретения. В настоящем варианте реализации шприц (10), в частности цилиндр (20) шприца (10), имеет в целом цилиндрическую форму. В настоящем варианте реализации шприц (10) имеет расположенную на его одном конце установочную часть (30) для иглы, из которой выпускается раствор (50) пероксида водорода. В настоящем варианте реализации шприц (10) имеет расположенное на его другом конце отверстие (80) для штока (70) плунжера. В настоящем варианте реализации шприц (10) имеет фланец (90), обеспеченный вокруг отверстия (80). В предварительно заполненном шприце (1), показанном на ФИГ. 1, на внутреннюю стенку шприца (10) нанесено силиконовое масло. Для предотвращения утечки заполняющего шприц раствора (50) пероксида водорода предварительно заполненный шприц (1), показанный на ФИГ. 1, имеет колпачок (40), обеспеченный на его установочной части (30) для иглы, и шток (70) плунжера, вставленный в отверстие (80), причем шток (70) плунжера имеет уплотняющую прокладку (60).

[0026]

В настоящем варианте реализации под шприцем для раствора пероксида водорода подразумевается шприц, имеющий низкую способность к разложению пероксида водорода в растворе пероксида водорода. В настоящем варианте реализации под раствором пероксида водорода подразумевают раствор, в котором растворитель (например, вода) содержит пероксид водорода и, в случае необходимости, добавки (например, фосфорную кислоту и фенацетин). В настоящем варианте реализации шприц может быть изготовлен из однокомпонентного материала или может быть выполнен из множества материалов (включая многослойную структуру, такую как покрытие). В случае шприца, изготовленного из однокомпонентного материала, весь шприц выполнен из материала, имеющего высокую способность к разложению пероксида водорода (например, стекла, пластика, имеющего высокую способность к разложению пероксида водорода, такого как полиэтилентерефталат, и нержавеющей стали). В случае шприца, выполненного из множества материалов, за исключением части, в которой внутренняя стенка шприца выполнена из стекла, остальные части могут быть выполнены из материала, имеющего высокую или низкую способность к разложению пероксида водорода. Однако все части внутренней стенки шприца должны быть выполнены из материала, обладающего высокой способностью к разложению пероксида водорода. Таким образом, основные части, такие как внутренняя поверхность цилиндра шприца, должны быть выполнены из материала, обладающего высокой способностью к разложению пероксида водорода. Иными словами, части, которые могут входить в контакт с раствором пероксида водорода, такие как шток плунжера, люэровский наконечник, колпачок и уплотняющая прокладка, должны быть выполнены из материала, обладающего высокой способностью к разложению пероксида водорода. В настоящем варианте реализации шприц может быть предназначен для радиосенсибилизатора.

[0027]

Способность к разложению пероксида водорода может быть определена из отношения концентрации пероксида водорода в растворе пероксида водорода после начала хранения к концентрации пероксида водорода в растворе пероксида водорода перед началом хранения в конкретных температурных условиях (остаточное содержание пероксида водорода). Хранение осуществляется в герметичном состоянии. Температурные условия не ограничены, но могут составлять 35°C, 37°C, 40°C или 60°C. Срок хранения не ограничен, но может составлять одну неделю, две недели, три недели или четыре недели и больше. Концентрация пероксида водорода в растворе пероксида водорода перед началом хранения может быть любой, например, может находиться в диапазоне от 0,01% до 40% (мас./об.). Согласно одному варианту реализации способность к разложению пероксида водорода у пластика ниже, чем у стекла. Остаточное содержание пероксида водорода в пластиковой емкости может составлять 70% или больше, предпочтительно 75% или больше, более предпочтительно 78% или больше, еще более предпочтительно 80% или больше в условиях, в которых раствор, содержащий от 2,5% до 3,5% (мас./об.) пероксида водорода, герметично хранится при температуре 60°C в течение 4 недель. Количество пероксида водорода в растворе пероксида водорода может быть определено титрованием раствором перманганата калия в соответствии с методом определения оксидола, описанным в Японской фармакопее.

[0028]

В настоящем варианте реализации шприц представлен в виде шприца, предварительно заполненного раствором пероксида водорода. Шприц, предварительно заполненный раствором пероксида водорода, содержит уплотняющую прокладку, выполненную с возможностью скольжения. Кроме того, установочная часть иглы шприца, предварительно заполненного раствором пероксида водорода, герметично закрыта, например, колпачком или тому подобным средством.

[0029]

В настоящем варианте реализации концентрация пероксида водорода в растворе пероксида водорода в предварительно заполненном шприце составляет, например: 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,5; 1; 5; 10; 15; 20; 25; 30; 35 или 40%, или может находиться в диапазоне между любыми двумя из числовых значений, представленных в настоящем документе, например, от 0,01% до 40% (мас./об.), предпочтительно от 0,05% до 30% (мас./об.).

[0030]

Нанесение

Масляная композиция согласно настоящему варианту реализации может быть нанесена с помощью спрея или тому подобного средства. После нанесения масляная композиция может быть растворена в подходящем растворителе. При нанесении масляную композицию можно наносить на внутреннюю стенку шприца в количестве от 0,02 до 0,2 мг/см² путем распыления. После нанесения на внутреннюю стенку шприца масляная композиция может быть сделана равномерной по толщине с помощью устройства, такого как скребок, или путем размягчения силиконового масла в масляной композиции путем термообработки (например, обработки в автоклаве).

ПРИМЕР

[0031]

Испытание на стабильность раствора пероксида водорода

Испытание на стабильность раствора пероксида водорода было выполнено с использованием стеклянного контейнера, покрытого силиконовым маслом, и стеклянного контейнера, не покрытого силиконовым маслом. Силиконовое масло было приобретено у компании Dow Corning (название продукта: Dow Corning 360 Medical Fluid (12500 сСт)). Раствор пероксида водорода добавляли в каждый контейнер, герметизировали и затем хранили при температуре 60°C в течение 4 недель. После хранения были измерены остаточные содержания пероксида водорода в растворах пероксида водорода. В качестве раствора пероксида водорода использовался препарат Oxydol "KENEI" (содержащий от 2,5% до 3,5% (мас./об.) пероксида водорода, фосфорную кислоту и фенацетин), изготовленный компанией Kenei Pharmaceutical Co., Ltd. Количество пероксида водорода в растворе пероксида водорода было определено титрованием раствором перманганата калия в соответствии с методом определения оксидола, описанным в Японской фармакопее. Результаты показаны на ФИГ. 2.

[0032]

В случае стеклянного контейнера, не покрытого силиконовым маслом, остаточная доля пероксида водорода составляла около 70%. Остаточная доля для стеклянного контейнера, покрытого силиконовым маслом, составляла 78% или более. В результате, стеклянный контейнер, покрытый силиконовым маслом, лучше препятствовал разложению пероксида водорода, чем стеклянный контейнер, не покрытый силиконовым маслом.

Список элементов

[0033]

1 Предварительно заполненный шприц

10 Шприцы

20 Цилиндр

30 Установочная часть для иглы

40 Колпачок

50 Раствор пероксида водорода

60 Уплотняющая прокладка

70 Шток плунжера

80 Отверстие

90 Фланец

1. Предварительно заполненный шприц, имеющий по меньшей мере цилиндр, выполненный из материала, имеющего высокую способность к разложению в отношении пероксида водорода, содержащий:

раствор пероксида водорода в нем и

масляную композицию, нанесенную на внутреннюю стенку цилиндра, причем масляная композиция содержит силиконовое масло.

2. Предварительно заполненный шприц по п. 1, в котором силиконовое масло представляет собой линейный силикон, представленный следующей формулой (1):

при этом в приведенной выше формуле (1)

R независимо представляет органическую функциональную группу, не содержащую функциональную группу, участвующую в реакции гидросилилирования, одновалентную углеводородную группу или гидроксильную группу,

R могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга, и

x представляет целое число от 10 до 1200.

3. Предварительно заполненный шприц по п. 2, где R независимо представляет алкильную группу или арильную группу.

4. Предварительно заполненный шприц по п. 3, где R независимо представляет метильную группу, этильную группу или фенильную группу.

5. Предварительно заполненный шприц по любому из пп. 2-4, в котором линейный силикон, представленный вышеуказанной формулой (1), является полидиорганосилоксаном, оба конца которого блокированы триорганосилильными группами.

6. Предварительно заполненный шприц по п. 5, в котором полидиорганосилоксаном является полидиалкилсилоксан, полидиарилсилоксан, полиалкиларилсилоксан или их сополимер.

7. Предварительно заполненный шприц по п. 6, в котором полидиорганосилоксаном является полидиметилсилоксан или полиметилфенилсилоксан.

8. Предварительно заполненный шприц по п. 7, в котором полидиорганосилоксаном является полидиметилсилоксан и все R представляют метильные группы.

9. Шприц по любому из пп. 1-8, в котором концентрация пероксида водорода в растворе пероксида водорода находится в диапазоне от 0,01% до 40% (мас./об.).

10. Шприц по любому из пп. 1-9, в котором материалом является стекло.

11. Шприц по любому из пп. 1-10, причем указанный шприц используют для радиосенсибилизатора.