Неоадъювантная терапия для рака мочевого пузыря

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к способу неоадъювантной терапии при мышечном инвазивном раке мочевого пузыря (MIBC) или немышечном инвазивном раке мочевого пузыря (NMIBC) с высоким риском прогрессирования рака мочевого пузыря у пациента, которому назначена цистэктомия, причем указанная терапия включает введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей сложный гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение синим светом внутренней части указанного мочевого пузыря, при этом промежуток времени между указанной неоадъювантной терапией и цистэктомией составляет от 0 до 6 недель. Технический результат заключается в обеспечении неоадъювантной терапии при MIBC или NMIBC с высоким риском прогрессирования рака мочевого пузыря у пациента, которому назначена цистэктомия, с применением композиции, содержащей HAL или его фармацевтически приемлемую соль. 14 з.п. ф-лы.

 

Данное изобретение относится к неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациентов с раком мочевого пузыря, которым планируют провести цистэктомию, и способу проведения такой неоадъювантной терапии.

Рак мочевого пузыря - девятый по распространенности диагноз рака во всем мире, с более чем 330000 новых случаев в год и более чем 130000 смертей в год. По состоянию на любой момент времени, 2,7 миллиона человек имеют в истории болезни рак мочевого пузыря.

Диагноз рак мочевого пузыря в конечном счете зависит от цистоскопического исследования мочевого пузыря (цистоскопия) и гистологической оценки резецированной ткани. Обычно цистоскопия выполняется в больнице, с использованием гибких инструментов. При первоначальном диагнозе рака мочевого пузыря, 70% случаев диагностированы как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) и примерно 30% в как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).

Если во время цистоскопии была обнаружена опухоль мочевого пузыря, пациент будет проходить трансуретральную резекцию (ТУР), то есть процедуру, в которой мочевой пузырь визуализируется через уретру, а опухоли и повреждения подвергаются резекции. В случае NMIBC такая резекция заключается в полном удалении опухоли, в то время как в случае MIBC такая резекция имеет паллиативный характер. Помимо резекции опухоли, ТУР также проводится для обеспечения правильного гистологического диагноза резецированных опухолей/опухолевых биопсий патологоанатом.

Для пациентов с MIBC стандартным лечением является радикальная цистэктомия, то есть удаление мочевого пузыря и смежных органов, то есть простаты и семенных пузырьков у мужчин, а также матки и придатков у женщин. Он также включает иссечение региональных лимфатических узлов. Цистэктомия также пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые подвержены высокому риску прогрессирования, то есть пациенты, имеющие множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли, высоко дифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS). Кроме того, цистэктомия пропагандируется у пациентов с NMIBC, которые получили иммунотерапию бациллы Кельмета-Герина (BCG), но там, где такое лечение не было не успешным.

Несмотря на то, что она является золотым стандартом для лечения MIBC и пропагандируется у пациентов с определенными типами NMIBC, радикальная цистэктомия обеспечивает только 5-летнюю выживаемость у около 50% пациентов. Чтобы улучшить эти неудовлетворительные результаты, использование неоадъювантной терапии, то есть терапии до/перед основной цистэктомией, было исследовано с 1980-х годов.

Неоадъювантная лучевая терапия была использована, но постановка диагноза рака после такой лучевой терапии занимает около 4-6 недель. Более того, задержка операции у пациентов с локальным запущенным раком мочевого пузыря больше чем на 90 дней показала, что происходит значительное увеличение внепузырного заболевания (81 против 52%). Неоадъювантная лучевая терапия не рекомендуется в соответствии с действующими европейскими рекомендациями по MIBC, поскольку нет данных для поддержки того, что неоадъювантная лучевая терапия для операбельного MIBC увеличивает выживаемость.

Неоадъювантная химиотерапия имеет много преимуществ, в том числе, то что химиотерапия получается в самый ранний момент времени, когда ожидается, что бремя микрометастатических заболеваний будет низким; то что переносимость химиотерапии должна быть лучше перед цистэктомией, а не после; и то что гипотетически пациенты с микрометастатическим заболеванием могут реагировать на неоадъювантную терапию и выявлять благоприятный патологический статус, определяемый главным образом отрицательным статусом лимфатических узлов и отрицательными хирургическими полями. Показано, что неоадъювантная цисплатинсодержащая химиотерапия значительно улучшает выживаемость (5% абсолютное улучшение выживаемости через 5 лет). Однако, как указано выше, отсроченная цистэктомия может поставить под угрозу результат у пациентов, которые не чувствительны к химиотерапии, и обычно дооперационная анемия и невропатия чаще встречаются у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию до цистэктомии. В текущих европейских рекомендациях по MIBC говорится, что «… неоадъювантная химиотерапия имеет свои ограничения в отношении выбора пациента, текущего развития хирургической техники и современных комбинаций химиотерапии». Следовательно, есть место для улучшения неоадъювантной терапии для больных раком мочевого пузыря, которым запланирована цистэктомия.

Поэтому мы полагаем, что пациент с раком мочевого пузыря, которому назначена цистэктомия, получит неоадъювантную терапию, включающую введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря светом.

При лечении рака мочевого пузыря введение в мочевой пузырь пациента композиции, содержащей HAL или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря синим светом может быть использована для улучшения визуализации рака мочевого пузыря во время цистоскопии и/или ТУР. В качестве стандартной процедуры, цистоскопия и ТУР выполняются с использованием белого света. Однако, поскольку использование белого света может привести к пропущенным повреждениям, которые присутствуют, но не видны, в таких процедурах часто используется фотодинамическая диагностика (ФДД). ФДД включает в себя введение фотосенсибилизатора или его предшественника (т.е. «фотосенсибилизирующего агента») в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник проникает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в активный фотосенсибилизатор. При облучении интересующей области светом подходящей длины волны, фотосенсибилизатор возбуждается и после релаксации в основное состояние происходит флуоресценция.

В качестве таких фотосенсибилизирующих агентов используют гексиловый 5-ALA эфир (гексаминолевулинат, HAL) и его соли. HAL предпочтительно проникает в быстро пролиферирующие клетки, например, опухолевые клетки, где он превращается в порфирины, которые являются фотосенсибилизаторами и флуоресцентными соединениями. При последующем освещении синим светом порфирины излучают красный свет и, таким образом, обеспечивают специфическую и точную визуализацию опухоли. Hexvix® (Photocure ASA, Норвегия, и Ipsen SA, Франция) является коммерчески доступным одобренным лекарством, которое включает HAL и используется в ФДД при цистоскопии и процедурах ТУР.

У пациентов с NMIBC HAL-контролируемая цистоскопия и ТУР улучшили случаи обнаружения как очаговых поражений папиллярных опухолей, так и плоских карцином in-situ (CIS), последние из которых трудно обнаружить только с помощью белого света. HAL-контролируемая ТУР рака мочевого пузыря у пациентов с NMIBC еще больше снизила размер остаточной опухоли после таких процедур и привела к более высоким показателям безрецидивной выживаемости (RFS) и длительным интервалам RFS по сравнению с ТУР только с бельм светом (см. Rink et al. M., Eur Urol 15 4 (64), 2013, 624). Существующие европейские руководящие принципы для NMIBC и консенсусные заявления нескольких групп экспертов рекомендуют использовать HAL-контролируемую ТУР в различных условиях лечения NMIBC, а некоторые даже рекомендуют использовать ее у всех пациентов с NMIBC при первоначальной ТУР (см. Witjes JA, et al., Eur Urol 1(66), 2014, 863).

Кроме того, у пациентов с MIBC HAL-контролируемые ТУР влияют на выживаемость: 268 последовательных пациентов, у которых была проведена цистэктомия, были ретроспективно исследованы, на то проходили ли пациенты перед цистэктомией HAL-контролируемую ТУР, или проводилась ли ТУР только с белым светом. Анализ Каплана-Мейера использовался для оценки безрецидивной выживаемости (RFS) и общей выживаемости (OS). 3-летняя RFS составляла 69,8% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 58,2% у пациентов с ТУР только с белым светом. 3-летняя OS составила 65,0% у пациентов с HAL-контролируемой ТУР и 56,6%. Эти результаты указывают на то, что HAL-контролируемая ТУР связана с улучшением RFS после цистэктомии у пациентов с MIBC (см. Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, Unmoderated Posters, UP. 046).

Частота остаточной опухоли и обнаружение всех опухолевых поражений в мочевом пузыре во время ТУР, проведенной у пациентов с MIBC, не является проблемой, так как мочевой пузырь удаляется полностью. Следовательно, ТУР у пациентов с MIBC обычно выполняется только с белым светом, и нет рекомендаций по использованию HAL-контроля при такой ТУР.

Очевидно, что ввиду его текущего использования в лечении рака мочевого пузыря, удивительно, что HAL можно использовать в качестве неоадъювантной терапии для пациентов с раком мочевого пузыря, которым планируют провести цистэктомию.

HAL имеет несколько преимуществ по сравнению с неоадъювантной лучевой терапией или химиотерапией, упомянутой выше, где тошнота, рвота, усталость, анемия, повреждение эпителиальных поверхностей, дискомфорт в кишечнике/стресс желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, нейротоксичность, отек, депрессия иммунной системы и бесплодие хорошо известные и распространенные побочные эффекты. В противоположность этому, большинство зарегистрированных побочных реакций на HAL (в форме Hexvix®) были кратковременными и умеренными или умеренными по интенсивности. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями клинических исследований с Hexvix® были спазмы мочевого пузыря, которые регистрировались у 2,4% пациентов, дизурия (1,8%), боль в мочевом пузыре (1,7%) и гематурия (1,7%).

Кроме того, HAL имеет очень благоприятный метаболический профиль по сравнению с неоадъювантной химиотерапией, например, цисплатином. HAL вмешивается в биосинтетический путь гема организма и приводит к накоплению фотоактивных порфиринов, в частности, протопорфирина IX (PpIX), последний промежуточный продукт в синтезе гема. Так как такие фотоактивные порфирины представляют собой соединения, которые естественным образом образуются в организме, в организме существует «естественный процесс» для деградации (метаболизма) и выведения деградированного гема.

Следовательно, в первом аспекте изобретение обеспечивает неоадъювантную терапию рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, указанная терапия включает введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части мочевого пузыря светом.

В альтернативном первом аспекте, изобретение обеспечивает композицию, содержащую гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, терапия включает введение указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.

Рак мочевого пузыря в контексте изобретения представляет собой либо мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC), либо не мышечный инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC). В последнем случае, NMIBC представляет собой группу с высоким риском прогрессирования, включая множественные рецидивирующие высокодифференцированные опухоли или высокодифференцированные опухоли Т1 или высокодифференцированные опухоли с одновременной карциномой in-situ (CIS).

Термин «неоадъювантная терапия» означает введение терапевтического агента до/перед основным лечением болезни. В контексте изобретения, основным лечением является цистэктомия, и заболевание представляет собой рак мочевого пузыря, то есть MIBC или NMIBC.

Термин «5-ALA» обозначает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксопентановую кислоту.

Термин «гексиловый 5-ALA эфир» (HAL) обозначает n-гексиламинолевулинат, то есть n-гексил 5-амино-4-оксо-пентаноат.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соль, пригодную для использования в сухом фармацевтическом продукте, и которая удовлетворяет требованиям, касающимся, например, безопасности, биодоступности и переносимости (см., например, РН Stahl et al. (Eds.)) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).

Синтез гексилового 5-ALA эфира известен в данной области техники и может быть получен как описано, например, в WO 96/28412, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Вкратце, гексиловый 5-ALA эфир может быть получен реакцией 5-ALA с гексанолом в присутствии катализатора, например кислоты. Кроме того, гидрохлорид гексилового 5-ALA-эфира является коммерчески доступным, например, в форме Hexvix® (Photocure ASA и Ipsen Pharma SA) или Cysview® (Photocure Inc.).

Гексиловый 5-ALA эфир для использования в вариантах осуществления изобретения предпочтительно находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты, соли ALA-сложных эфиров и последние кислоты описаны в WO 2005/092838 Photocure ASA, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Предпочтительной кислотой является соляная кислота, НС1. Синтетические процедуры для образования соли являются общепринятыми в данной области техники и, например, описаны в WO 2005/092838.

Концентрация HAL в композиции для использования в изобретении обычно находится в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL, предпочтительно от 0,15 до 3,5%, и наиболее предпочтительно 0,17% (например, соответствует 0,2% HAL гидрохлорида).

Композиция для использования в изобретении может содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы. Композиция для использования в изобретении предпочтительно представляет собой полутвердою композицию или жидкую композицию. Термин «полутвердый» означает физическое состояние, которое не является ни твердым, ни жидким. Полутвердые вещества (или квази-твердые вещества) в некоторых отношениях аналогичны твердому веществу, например, полутвердый материал может поддерживать свой собственный вес и сохранять свою форму, но также обладает некоторыми свойствами жидкостей, такими как соответствие формы чему-то, применяющему к нему давление, или способность течь под давлением. Полутвердые вещества характеризуются трехмерной структурой, достаточной для придания твердоподобных характеристик ненарушенной системе, но легко разбиваются и преобразуются под действием силы. Полутвердые вещества имеют жесткость и вязкость, промежуточную между твердым и жидким. Предпочтительные полутвердые композиции представляют собой пены, гели и лосьоны, предпочтительно гели с низкой вязкостью и лосьоны. Однако предпочтительными являются жидкие композиции, особенно жидкие композиции, которые являются растворами или суспензиями HAL в жидком носителе.

Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительными жидкими носителями являются водные буферы.

Композиция для использования в изобретении может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая эмульгаторы, мукоадгезивы, поверхностно-проникающие агенты или хелатирующие агенты (см., например, WO 2010/142457).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в изобретении представляет собой жидкую композицию, содержащую жидкий носитель, более предпочтительно воду или водный раствор и наиболее предпочтительно водный буфер, предпочтительно фосфатный буфер. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в изобретении содержит в качестве жидкого носителя водный фосфатный буфер, более предпочтительно фосфатный буфер, содержащий дегидрат динатрий фосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования по изобретению представляет собой Hexvix®, то есть растворение гидрохлорида гексилового эфира 5-ALA (2 мг/мл; 2%) в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, HAL или его фармацевтически приемлемая соль предоставляются в лиофилизированной форме, и воссоздаются в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере до использования.

Если композиция для использования в изобретении представляет собой жидкую композицию, содержащую воду, рН указанной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 7,5, более предпочтительно рН в диапазоне от 5,7 до 7,2.

Количество композиции, которая вводится в мочевой пузырь, может варьироваться в зависимости от объема и размера мочевого пузыря пациента. Как правило, и, как это наблюдается при использовании Hexvix®, подходит и достаточен объем около 50 мл композиции.

Композицию для использования в изобретении предпочтительно вводят в пустой мочевой пузырь через катетер, предпочтительно катетер, который является частью цистоскопа, и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов, более предпочтительно около 30 минут до около 2 часов, наиболее предпочтительно не менее 1 часа, например, 1 час. Если пациент не может удерживать композицию в течение 1 часа, по крайней мере 1 час следует перейти от инсталляции композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней части мочевого пузыря светом.

Для облучения внутренней части мочевого пузыря светом, можно использовать любую длину волны света, которая равна подходящей для возбуждения гексилового эфира 5-ALA. Предпочтительным является белый свет, то есть видимый свет с длиной волны от около 350 до 700 нм и/или синий свет, то есть длины волн от около 360 нм до около 450 нм и/или красный свет, т.е. длины волн от около 600 до 670 нм. Термин «и/или» означает, что, например, внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого или синего света, или белого света и синего света, последовательно и не в одно и то же время. Особенно предпочтительным является белый свет и/или синий свет, более предпочтительный белый свет, за которым следует синий свет. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения, внутренняя часть мочевого пузыря сначала подвергается воздействию белого света, а затем последовательно подвергается воздействию синего света.

В предпочтительном первом варианте осуществления изобретения, неоадъювантная терапия по изобретению включает: а) введение Hexvix®, то есть растворения гидрохлорида гексилового 5-ALA-эфира (2 мг/мл, 0,2%) в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, в мочевой пузырь пациента, которому запланирована цистэктомия, предпочтительно в объеме 50 мл и b) облучение внутренней части мочевого пузыря белым светом, а затем последовательно синим светом.

В альтернативном предпочтительном первом варианте осуществления изобретение обеспечивает Hexvix®, т.е. растворение гидрохлорида гексилового 5-ALA-эфира (2 мг/мл, 0,2%) в водном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду, для использования в неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, терапия включает: а) введение Hexvix® в мочевой пузырь указанного пациента и b) облучение внутренней части указанного мочевого пузыря белым светом, а затем последовательно синим светом.

Для того, чтобы облучать внутреннюю часть мочевого пузыря светом, предпочтительными считаются цистоскопические источники света, которые позволяют как облучать как белым, так и синим светом внутренней части мочевого пузыря. Такие цистоскопы коммерчески доступны, например, от Karl Storz (система фотодинамической диагностики D-Light С (PDD)), Olympus или Richard Wolf). Для облучения красным светом такое оборудование может быть модифицировано подходящими фильтрами. Такие цистоскопические источники света могут быть жесткими или гибкими.

Доза света, получаемая при облучении внутренней части мочевого пузыря с использованием белого и синего света, может варьироваться, но предпочтительно составляет от 0,01 до 100 Дж/см², более предпочтительно от 0,03 до 40 Дж/см² и наиболее предпочтительно от 0,1 до 3 Дж/см². Для цистоскопического источника света с выходом в диапазоне 47-82 мВт такая доза света обеспечивается через около 10-30 минут (рассчитанная на основе площади поверхности 300 см² для мочевого пузыря человека).

Время между неоадъювантной терапией по изобретению, то есть введением в мочевой пузырь композиции, содержащей HAL, и облучением внутренней части указанного мочевого пузыря светом и цистэктомией могут варьироваться, но предпочтительно составляет от 0 до 6 недель, например от нуля до 1, 2, 3,4, 5 или 6 недель, и более предпочтительно от 0 до 3 недель, например 1 или 2 недели. «Ноль» означает, что цистэктомия выполняется непосредственно после завершения облучения светом, предусмотренного в неоадъювантном способе по изобретению. Это имеет то преимущество, что пациент один раз анестезируется.

Неоадъювантную терапию по изобретению можно проводить один или несколько раз до цистэктомии, то есть проводить два или более раз, например, 3, 4, 5 или 6 раз, с периодом между лечением, например, от 4 дней до 4 недель, например, 1, 2 или 3 недели.

Неоадъювантная терапия по изобретению может быть проведена ранее, одновременно или после других неоадъювантных терапий, включая неоадъювантную лучевую терапию, неоадъювантную химиотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, с цисплатиома, метотрексатом, винбластином, валурубицином, адриамицином, митомицином С или их комбинациями, и неоадъювантную иммунотерапию (внутрипузырная инсталляция или системное введение), например, BCG.

Предпочтительная неоадъювантная иммунотерапия, которая может быть проведена ранее, одновременно или после неоадъювантной терапии по изобретению, включает использование антител против PD-L1. Анти-PD-L1 является исследуемым моноклональным антителом, предназначенным для взаимодействия с белком называемым PD-L1. Анти-PD-L1 нацеливается на PD-L1, экспрессированным на раковых клетках и опухоль-инфильтрующих иммунных клетках, предотвращая их связывание с PD-1 и В7.1 на поверхности Т-клеток. Ингибируя PD-L1, анти-PD-L1 может обеспечивать активацию Т-клеток, восстанавливая их способность к эффективному обнаружению и атаке раковых клеток, например, раковых клеток рака мочевого пузыря.

Другая предпочтительная неоадъювантная иммунотерапия, которая может быть проведена ранее, одновременно или после неоадъювантной терапии по изобретению, включает использование антител против PD-1. Анти-PD-1 представляет собой исследуемое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), который присутствует в высоких уровнях у многих типов рака, например, рака мочевого пузыря. С помощью конкурирующего блокирования взаимодействия с рецепторами PD-1, считается, что анти-PD-1, таким образом, восстанавливает противораковые Т-клеточные ответы.

Таким образом, антитела против PD-L1 и антитела против PD-1 нацелены на разные компоненты одного и того же механизма взаимодействия между иммунными клетками (в частности, Т-клетками киллерами) и раковыми клетками, но имеют аналогичный терапевтический эффект: анти-PD-L1 антитела нацелены на PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), экспрессируемый на раковых клетках, тогда как антитела против PD-1 нацелены на другую половину этого механизма, PD-1 (рецептор программируемой смерти-1), который экспрессируется на Т-клетках киллерах.

Во втором аспекте, изобретение обеспечивает неоадъювантную терапию рака мочевого пузыря у пациента, которому запланирована цистэктомия, указанная терапия включает а) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом, и b) введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.

В альтернативном втором аспекте, изобретение обеспечивает а) композицию, содержащую гексиловый 5-ALA-эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и b) композицию, содержащую антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, каждая из которых предназначена для использования в неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, указанная неоадъювантная терапия включает введение а) в мочевой пузырь указанного пациента и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом и введение b) в мочевой пузырь указанного пациента.

Варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления второго аспекта изобретения - это те, которые описаны в контексте первого аспекта изобретения.

Предпочтительными антителами против PD-L1 являются антитела Roche, предпочтительно MPDL3280A. Указанные предпочтительные антитела против PD-L1-описаны в WO 2010/077634, WO 20 2013/019906 и WO 2013/181452, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

Предпочтительными антителами против PD-1 являются антитела Merck, предпочтительно пембролизумаб (Кейтруда). Такие предпочтительные антитела против PD-1 описаны в WO 2008/156712, WO 2009/114335 и WO 2013/079174, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

Другими предпочтительными антителами против PD-1 являются антитела Bristol-Myers Squibb, предпочтительно ниволумаб (Опдиво). Такие предпочтительные антитела против PD-1 описаны в WO 2004/004771, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Неоадъювантную терапию согласно изобретению можно проводить до, последовательно или после неоадъювантной терапии антителами против PD-L1 и/или антителами против PD-1.

Такие антитела могут быть составлены и введены, как описано в WO 2010/077634, WO 2013/019906 и WO 2013/181452 (для антител против PD-L1) или в WO 2004/004771, WO 2008/156712, WO 2009/114335 и WO 2013/079174 (для антител против PD-1), то есть составлены в составе, который подходит для парентерального (например, подкожного) или внутривенного введения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, такие антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 составляются для введения в мочевой пузырь, предпочтительно в виде жидкой композиции. Предпочтительные жидкие композиции представляют собой растворы или суспензии антител против PD-L1 и/или антител против PD-1, то есть более предпочтительно содержат антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 в жидком носителе. Предпочтительными жидкими носителями являются вода или водные растворы, наиболее предпочтительно водные буферы.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 обеспечиваются в лиофилизированной форме и восстанавливаются в жидком носителе, предпочтительно в воде или водном растворе, наиболее предпочтительно в водном буфере, до использования.

Если жидкая композиция содержит воду, рН указанной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 7,5.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция для использования в неоадъювантной терапии по изобретению содержит терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1. Такое терапевтически эффективное количество можно вводить одним или более введениями в мочевой пузырь. Для целей настоящего изобретения терапевтически эффективное количество антител против PD-L1 и/или антител против PD-1 представляет собой количество, достаточное для осуществления терапевтического лечения вместе с по меньшей мере основным лечением, то есть цистэктомией. Другие неоадъювантные терапии могут быть проведены совместно с неоадъювантной терапией по изобретению, например, неоадъювантная лучевая терапия, неоадъювантная химиотерапия или неоадъювантная иммунотерапия.

После цистэктомии пациент может получать адъювантную химиотерапию с, например, цисплатином, метотрексатом, винбластином, адриамицином, гемцитабином, доксорубицином, эпирубицином, циклофосфамидом или их комбинациями. Альтернативно или дополнительно к этому, пациент может получать адъювантную иммунотерапию, например, антителами против PD-L1.

В третьем аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую а) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и b) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1 для использования в неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, указанная неоадъювантная терапия включает в себя введение композиции в мочевой пузырь указанного пациента и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.

В альтернативном третьем аспекте, изобретение обеспечивает неоадъювантную терапию рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, указанная терапия включает введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей а) гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и b) антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.

Варианты осуществления изобретения и предпочтительные варианты осуществления третьего аспекта изобретения - это те, которые описаны в контексте первого и второго аспектов изобретения.

Различные варианты осуществления изобретения заключаются в следующем:

Вариант 1 осуществления изобретения: Композиция, содержащая гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому назначена цистэктомия, терапия включает введение указанной композиции в мочевой пузырь указанного пациента и облучение внутренней часи указанного мочевого пузыря светом.

Вариант 2 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).

Вариант 3 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 1 осуществления изобретения, в котором рак мочевого пузыря представляет собой немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC).

Вариант 4 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 3 осуществления изобретения, в котором рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC с высоким риском прогрессирования.

Вариант 5 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция содержит фармацевтически приемлемую соль HAL.

Вариант 6 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 5 осуществления изобретения, в котором композиция содержит гидрохлорид соли HAL.

Вариант 7 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция содержит HAL в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL.

Вариант 8 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой полутвердою композицию или жидкую композицию.

Вариант 9 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую жидкий носитель, предпочтительно воду, водный раствор или водный буфер, предпочтительно фосфатный буфер.

Вариант 10 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любыму из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую гидрохлорид гексилового 5-ALA-эфира, в концентрации 0,2% в водном фосфатном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.

Вариант 11 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.

Вариант 12 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором по меньшей мере через 1 час следует перейти от введения композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней части мочевого пузыря светом.

Вариант 13 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря облучается белым светом и/или синим светом и/или красным светом.

Вариант 14 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 13 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с последующим синим светом.

Вариант 15 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором время между указанной неоадъювантной терапией и цистэктомией составляет от нуля до 6 недель.

Вариант 16 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанная неоадъювантная терапия проводится до, одновременно или после других неоадъювантных терапий.

Вариант 17 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанная композиция дополнительно содержит антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.

Вариант 18 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 17 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1.

Вариант 19 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 17 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-1.

Вариант 20 осуществления изобретения: Композиция для использования согласно варианту 17 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1 и антитела против PD-1.

Вариант 21 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия рака мочевого пузыря у пациента с раком мочевого пузыря, которому запланирована цистэктомия, причем указанная терапия включает введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение внутренней части указанного мочевого пузыря светом.

Вариант 22 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 21 осуществления изобретения, в котором рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC).

Вариант 23 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 21 осуществления изобретения, в котором рак мочевого пузыря представляет собой немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC).

Вариант 24 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 23 осуществления изобретения, в котором рак мочевого пузыря представляет собой NMIBC с высоким риском прогрессирования.

Вариант 25 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция содержит фармацевтически приемлемую соль HAL.

Вариант 26 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 25 осуществления изобретения, в котором композиция содержит гидрохлорид соли HAL.

Вариант 27 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция содержит HAL в диапазоне от 0,1 до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентной концентрации фармацевтически приемлемой соли HAL.

Вариант 28 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой полутвердою композицию или жидкую композицию.

Вариант 29 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую жидкий носитель, предпочтительно воду, водный раствор или водный буфер, предпочтительно фосфатный буфер.

Вариант 30 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую гидрохлорид гексилового 5-ALA-эфира, в концентрации 0,2% в водном фосфатном буфере, содержащем дегидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.

Вариант 31 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предыдущих вариантов осуществления изобретения, в котором композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.

Вариант 32 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором по крайней мере через 1 час следует перейти от введения композиции в мочевой пузырь к началу облучения внутренней части мочевого пузыря светом.

Вариант 33 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря облучается белым светом и/или синим светом и/или красным светом.

Вариант 34 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 33 осуществления изобретения, в котором внутренняя часть мочевого пузыря подвергается воздействию белого света с последующим синим светом.

Вариант 35 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором время между указанной неоадъювантной терапией и цистэктомией составляет от нуля до 6 недель.

Вариант 36 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанная неоадъювантная терапия проводится до, одновременно или после других неоадъювантных терапий.

Вариант 37 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, в котором указанная композиция дополнительно содержит антитела против PD-L1 и/или антитела против PD-1.

Вариант 38 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 37 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1.

Вариант 39 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 37 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-1.

Вариант 40 осуществления изобретения: Неоадъювантная терапия согласно варианту 37 осуществления изобретения, в котором указанная композиция содержит антитела против PD-L1 и антитела против PD-1.

1. Способ неоадъювантной терапии при мышечном инвазивном раке мочевого пузыря (MIBC) или немышечном инвазивном раке мочевого пузыря (NMIBC) с высоким риском прогрессирования рака мочевого пузыря у пациента, которому назначена цистэктомия, причем указанная терапия включает введение в мочевой пузырь указанного пациента композиции, содержащей сложный гексиловый 5-ALA эфир (HAL) или его фармацевтически приемлемую соль, и облучение синим светом внутренней части указанного мочевого пузыря, при этом промежуток времени между указанной неоадъювантной терапией и цистэктомией составляет от 0 до 6 недель.

2. Способ неоадъювантной терапии по п. 1, отличающийся тем, что композиция содержит фармацевтически приемлемую соль HAL.

3. Способ неоадъювантной терапии по п. 2, отличающийся тем, что композиция содержит гидрохлоридную соль HAL.

4. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что композиция содержит HAL в диапазоне от 0,1 мас. % до 5 мас. % от общей массы композиции или эквивалентную концентрацию фармацевтически приемлемой соли HAL.

5. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что композиция представляет собой полутвердою композицию или жидкую композицию.

6. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую жидкий носитель, предпочтительно воду, водный раствор или водный буфер, предпочтительно фосфатный буфер.

7. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую гидрохлорид сложного гексилового 5-ALA эфира при концентрации 0,2 % в водном фосфатном буфере, содержащем дигидрат динатрийфосфата, дигидрофосфат калия, хлорид натрия, соляную кислоту, гидроксид натрия и воду.

8. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что композицию вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют в мочевом пузыре от около 20 минут до около 3 часов.

9. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что временной промежуток между введением композиции в мочевой пузырь и началом облучения светом внутренней части мочевого пузыря составляет, по меньшей мере, один час.

10. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что внутреннюю часть мочевого пузыря подвергают воздействию синего света следующим за воздействием белым светом.

11. Способ неоадъювантной терапии по п. 10, отличающийся тем, что внутреннюю часть мочевого пузыря облучают светом из цистоскопа.

12. Способ неоадъювантной терапии по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что указанная неоадъювантная терапия проводится до, одновременно или после других неоадъювантных терапий.

13. Способ неоадъювантной терапии по п. 11, отличающийся тем, что цистоскоп имеет выходную мощность в диапазоне от 47 мВт до 82 мВт и доза света при облучении составляет от 0,01 Дж/см² до 100 Дж/см².

14. Способ неоадъювантной терапии по п. 13, отличающийся тем, что доза света составляет от 0,03 Дж/см² до 40 Дж/см².

15. Способ неоадъювантной терапии по п. 13, отличающийся тем, что доза света составляет от 0,1 Дж/см² до 3 Дж/см².