Местно вводимый состав для борьбы с паразитами животных и их профилактики
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к противопаразитарным жидким составам. Противопаразитарный жидкий состав содержит фторсодержащее активное соединение формулы (I-Т3):
или его соли, N-оксиды или таутомерные формы и триэтилфосфат, при этом соединение формулы (I-Т3) содержит по меньшей мере один атом фтора на 200 единиц молекулярной массы. Противопаразитарный состав представляет собой гомогенный раствор. Противопаразитарный состав применяют для борьбы с паразитами животных, внутренними и внешними. Предлагаемый противопаразитарный состав подходит для местного введения животному, имеет хорошую кожную переносимость, эффективное продолжительное действие, не токсичен для животного. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
Настоящее изобретение относится к новым жидким составам, подходящим для местного введения животным, где составы содержат фторсодержащее соединение с противопаразитарной активностью, а также триэтилфосфат, и их применению для борьбы с паразитами животных и их профилактики.
Современные фторсодержащие соединения с противопаразитарной активностью (также упоминаемые в настоящей заявке как фторированные противопаразитарные средства), например, флураланер, афоксоланер, сароланер, лотиланер, фипронил, которые известны в течение относительно длительного времени, и активные соединения, описанные в WO 2015/067646 и WO 2015/067647, обладают хорошей инсектицидной и акарицидной эффективностью. Однако многие из этих активных соединений имеют очень низкую растворимость в растворителях, подходящих для местного введения животным. Чтобы избежать выпадение препарата из оболочки после введения, или чтобы избежать того, чтобы у животного оставалось влажное покрытие, активное соединение предпочтительно должно быть растворено в небольшом объеме, что означает, что в большинстве случаев желательны концентрации высокоактивного соединения в порядке 30% мас./об.
N-метил-2-пирролидон (NMP) является очень хорошим растворителем для множества органических соединений, а также используется для составов для наружного применения для капельного нанесения. Однако в результате переоценки Европейским химическим агентством ECHA (ECHA/RAC/RES-O-000000 5316-76-01/F) вопрос об использовании NMP для новых продуктов подвергается сомнению.
Карбонат пропилена и смеси карбоната пропилена и бензилового спирта установлены в качестве растворителей с хорошей совместимостью, подходящих для составов для наружного применения для капельного нанесения (см., например, WO9617520). Однако карбонат пропилена и смеси карбоната пропилена и бензилового спирта имеют недостаточную растворимость для фторированных активных соединений, упомянутых выше.
Триэтилфосфат до сих пор не был раскрыт в качестве растворителя для составов для наружного применения для капельного нанесения. В WO2016144678 описан триэтилфосфат в качестве жидкого разбавителя для масляных дисперсий, суспензий, эмульсий и растворов.
Соответственно задача настоящего изобретения состояла в обеспечении новых жидких лекарственных средств для местного применения животными с применением растворителя с достаточно высокой растворимостью для современных фторсодержащих противопаразитарных средств. Жидкий состав, применяемый для таких лекарственных средств, должен иметь следующие свойства:
1. хорошая кожная переносимость
2. низкая токсичность
3. высокое и продолжительное действие
4. высокая температура возгорания >35°C является предпочтительной.
Неожиданно было обнаружено, что триэтилфосфат обладает очень хорошей растворимостью для фторсодержащих противопаразитарных средств (Таблица 1). Триэтилфосфат обладает низкой токсичностью и отличной кожной переносимостью у крыс, собак и кошек. Температура возгорания 130°C достаточно высока для безопасного производства. Исследования с отобранными фторсодержащими противопаразитарными средствами в составах триэтилфосфата показывают хорошую и длительную активность против блох и различных клещей у собак и кошек.
| Таблица 1 (растворимости в % (мас./мас.)): | |||
| триэтилфосфат | карбонат пропилена | 83.3% карбоната пропилена 16.7% бензилового спирта | |
| соединение 2* | 40% | 4% | 14% |
| соединение 1* | 44% | 5% | 17% |
| тиголанер** | 52% | 26% | 20% |
| пирипрол | 49% | 21% | 28% |
| флуксаметамид | 20% | 3% | 6% |
| флураланер | 41% | 7% | 13% |
| фипронил | 36% | 11% | 5% |
| * определения соединения 1 и соединения 2: см. ниже. ** предложенное МНН (см. WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017) |
Вышеуказанная задача решается посредством:
Жидкого состава, содержащего фторсодержащее активное соединение, эффективное против паразитов, и триэтилфосфат.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению жидких составов, описанных в настоящем документе, для борьбы с паразитами, в частности эктопаразитами на животных.
Соединения с противопаразитарной активностью (также упоминаются в настоящем документе как “противопаразитарные средства”) следует понимать, как означающие активные соединения против эндопаразитов или эктопаразитов или и того и другого. Для жидких составов, описанных в настоящем документе, предпочтение отдается использованию активных соединений, которые действуют против эктопаразитов.
В отношении активного соединения в контексте настоящего изобретения “фторсодержащее” (или фторированное) означает в частности, что активное соединение содержит в молекуле, на 200 единиц молекулярной массы, по меньшей мере один атом фтора, предпочтительно по меньшей мере один атом фтора на 160 единиц молекулярной массы, в частности по меньшей мере один атом фтора на 100 единиц молекулярной массы. Атомы фтора могут быть присоединены к различным радикалам, например, к ароматическому кольцу. Предпочтительно, активные соединения содержат в молекуле на 500 единиц молекулярной массы, по меньшей мере одну трифторметильную группу. Указанные выше цифры, такие как «на 200 единиц молекулярной массы», следует понимать, как диапазоны. «По меньшей мере один атом фтора на 200 единиц молекулярной массы» означает, что молекулы, имеющие молекулярную массу до 200 единиц, содержат один атом фтора; соответственно, молекулы, имеющие молекулярную массу от 200 до 400 единиц, содержат, по меньшей мере два атома фтора и т.д. Утверждения относительно вышеупомянутых предпочтительных вариантов осуществления фторсодержащих активных соединений, касающиеся присутствующих атомов фтора или трифторметильных групп, также должны быть поняты соответственным образом.
Согласно одному варианту осуществления, фторсодержащие соединения с противопаразитарной активностью имеют по меньшей мере одно 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2, идентичных или различных гетероатома, выбранных из N, O и S, предпочтительно из N т O.
Особенно необходимо упомянуть следующие фторсодержащие соединения с противопаразитарной активностью:
Замещенные бензамидные соединения, описанные в WO 2015067646 A1 или в WO 2015067647 A1, представленные в то же время:
Соединения общей формулы (I):
в котором
R1 представляет собой H, в каждом случае необязательно замещенный C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-циклоалкил, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкоксикарбонил, арил-(C1-C3)-алкил, гетероарил-(C1-C3)-алкил, или представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, предпочтительно H или предпочтительно C1-C2-алкил, более конкретно предпочтительно H или метил, в частности H,
фрагменты являются следующими:
A1 представляет собой CR2 или N,
A2 представляет собой CR3 или N,
A3 представляет собой CR4 или N,
A4 представляет собой CR5 или N,
B1 представляет собой CR6 или N,
B2 представляет собой CR7 или N,
B3 представляет собой CR8 или N,
B4 представляет собой CR9 или N, и
B5 представляет собой CR10 или N,
но не более чем три из фрагментов A1 - A4 представляют собой N, не более чем три из фрагментов B1 - B5 представляют собой N;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 каждый независимо друг от друга представляет собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, N-C1-C6-алкиламино, N,N-ди-C1-C6-алкиламино или N-C1-C3-алкокси-C1-C4-алкиламино или 1-пирролидинил;
если ни один из фрагментов A2 и A3 не представляет собой N, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота и/или 0 или 1 атом кислорода и/или 0 или 1 атом серы; или
если ни один из фрагментов A1 и A2 не представляет собой N, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота;
R8 представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, N-C1-C6-алкиламино или N,N-ди-C1-C6-алкиламино;
W представляет собой O или S,
Q представляет собой H, формил, гидроксил, амино или в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C5-гетероциклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C6-алкил, C6-,C10-C14-арил, C1-C5-гетероарил, C6-,C10-,C14-арил-(C1-C3)-алкил, C1-C5-гетероарил-(C1-C3)-алкил, N-C1-C4-алкиламино, N-C1-C4-алкилкарбониламино, или N,N-ди-C1-C4-алкиламино; или
представляет собой необязательно поли-V-замещенный ненасыщенный 6-членный карбоцикл; или
представляет собой необязательно поли-V-замещенное ненасыщенное 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где
V независимо один от другого представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C1-C4-алкенил, C1-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, или N,N-ди-(C1-C6-алкил)амино;
T представляет собой необязательно замещенную 5-ти членную гетероароматическую систему, содержащую не более чем 2 гетероатома (1 или 2 гетероатома), как например, четыре атома углерода и один (1) гетероатом, предпочтительно один (1) атом азота, один (1) атом кислорода и один (1) атом серы, или три атома углерода и два гетероатома, предпочтительно два атома азота, один (1) атом азота и один (1) атом кислорода, или один (1) атом азота и один (1) атом серы,
и соли, N-оксиды и таутомерные формы соединений формулы (I).
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia)
в которой
фрагменты D1, D2 каждая независимо друг от друга представляет собой C-R11 или гетероатом, выбранный из N и O;
фрагменты D3 и D4 независимо друг от друга представляют собой C или представляют собой гетероатом, выбранный из N (другими словами: фрагменты D3 и D4 независимо друг от друга представляют собой C или N);
где не более чем один (1) или два фрагменты, выбранные из D1, D2, D3 и D4, представляют собой гетероатом, где один (1) или два фрагменты, выбранные из D1, D2, D3 и D4, представляют собой гетероатом, выбранный из N или O в случае D1 и D2, или N в случае D3 и D4;
представляет собой ароматическую систему; и
R1, A1, A2, A3, A4, B1, B2, B3, B4, B5, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, W, Q, V и T имеют значения, как определено в настоящем документе, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N;
и солям, N-оксидам и таутомерным формам соединений формулы (I).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia')
в которой
R1, R11, Q, W, A1, A2, A3, A4, B1, B2, B4 и B5 каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N;
D1 и D2 каждая независимо друг от друга представляет собой C-R11 или гетероатом, предпочтительно C-R11 или гетероатом, выбранный из N, O или S, более предпочтительно C-R11 или гетероатом, выбранный из N или O;
фрагменты D3 и D4 независимо друг от друга представляют собой C или гетероатом, выбранный из N;
где не более чем один (1) или два фрагмента, выбранные из D1, D2, D3 и D4, представляют собой гетероатом, где один (1) или два фрагмента, выбранные из D1, D2, D3 и D4, представляют собой гетероатом, выбранный из N или O в случае D1 и D2, или N в случае D3 и D4;
представляет собой ароматическую систему
и R8 имеет значение, как определено в настоящей заявке, предпочтительно представляет собой перфторированный C1-C4-алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia'')
в которой
D1 представляет собой C-R11 или гетероатом, выбранный из N или O;
D2 представляет собой C-R11 или гетероатом, выбранный из N или O;
D3 представляет собой C или N;
D4 представляет собой C или N;
D5 представляет собой C-R11 или N;
где не более чем один (1) или два фрагмента, выбранные из D1, D2, D3, D4 и D5, представляют собой гетероатом;
представляет собой ароматическую систему; и
R1 представляет собой H, в каждом случае необязательно замещенный C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-циклоалкил, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкоксикарбонил, арил-(C1-C3)-алкил или гетероарил-(C1-C3)-алкил, или представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, особенно предпочтительно H;
фрагменты являются следующими:
A1 представляет собой CR2 или N,
A2 представляет собой CR3 или N,
A3 представляет собой CR4 или N,
A4 представляет собой CR5 или N,
B1 представляет собой CR6 или N,
B2 представляет собой CR7 или N,
B3 представляет собой CR8 или N,
B4 представляет собой CR9 или N, и
B5 представляет собой CR10 или N,
но не более чем три из фрагментов A1 - A4 представляют собой N, не более чем три из фрагментов B1 - B5 одновременно представляют собой N;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, N-C1-C6-алкиламино или N,N-ди-C1-C6-алкиламино;
если ни один из фрагментов A2 и A3 не представляет собой N, R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота и/или 0 или 1 атом кислорода и/или 0 или 1 атом серы, или
если ни один из фрагментов A1 и A2 не представляет собой N, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота;
R8 представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, N-C1-C6-алкиламино или N,N-ди-C1-C6-алкиламино;
R11 независимо один от другого представляет собой H, галоген, циано, нитро, амино или необязательно замещенный C1-C6-алкил, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, предпочтительно H;
W представляет собой O или S,
Q представляет собой H, формил, гидроксил, амино или в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C5-гетероциклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C6-алкил, C6-,C10-C14-арил, C1-C5-гетероарил, C6-,C10-,C14-арил-(C1-C3)-алкил, C1-C5-гетероарил-(C1-C3)-алкил, N-C1-C4-алкиламино, N-C1-C4-алкилкарбониламино, или N,N-ди-C1-C4-алкиламино; или
представляет собой необязательно поли-V-замещенный ненасыщенный 6-членный карбоцикл; или
представляет собой необязательно поли-V-замещенное ненасыщенное 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где
V независимо один от другого представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C1-C4-алкенил, C1-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, или N,N-ди-(C1-C6-алкил)амино;
и солям, N-оксидам и таутомерным формам соединений формулы (Ia'').
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia‘‘) представляют собой соединения формулы (I-T3)
в которой R1, A1, A2, A3, A4, R11, B1, B2, B4, B5, R8, Q и W каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T2)
в которой R1, A1, A2, A3, A4, R11, B1, B2, B4, B5, R8, Q и W каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T4)
в которой R1, A1, A2, A3, A4, R11, B1, B2, B4, B5, R8, Q и W каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T22)
в которой R1, A1, A2, A3, A4, R11, B1, B2, B4, B5, R8, Q и W каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T23)
в которой R1, A1, A2, A3, A4, R11, B1, B2, B4, B5, R8, Q и W каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A1, A2, A3, A4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B3, B4 и B5, представляет собой N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R11 представляет собой H, и W представляет собой O.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R11 представляет собой H, и W представляет собой O, и B3 представляет собой C-R8, R8 представляет собой галоген-замещенный C1-C3-алкил (предпочтительно пергалогенированный C1-C3-алкил, более предпочтительно перфторированный C1-C3-алкил) или галоген-замещенный C1-C3-алкокси (предпочтительно пергалогенированный C1-C3-алкокси, более предпочтительно перфторированный C1-C3-алкокси).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где A1 - A4 и B1 - B5 фрагменты являются следующими:
A1 представляет собой C-H,
A2 представляет собой CR3 или N,
A3 представляет собой CR4,
A4 представляет собой C-H,
B1 представляет собой CR6 или N,
B2 представляет собой C-H,
B3 представляет собой CR8,
B4 представляет собой C-H и
B5 представляет собой CR10 или N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R1 представляет собой H.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где Q представляет собой фторзамещенный C1-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, необязательно циано- или фторзамещенный C3-C4-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, бензил, пиридин-2-илметил, метилсульфонил или 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R8 представляет собой галоген или галоген-замещенный C1-C4-алкил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R11 представляет собой H.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R6, R7, R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, C1-C4-алкокси, N-алкоксииминоалкил, C1-C4-алкилсульфанил, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, N-C1-C4-алкиламино, N,N-ди-C1-C4-алкиламино.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, C1-C4-алкокси, N-C1-C4-алкоксиимино-C1-C4-алкил, C1-C4-алкилсульфанил, C1-C4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, N-C1-C4-алкиламино или N,N-ди-C1-C4-алкиламино.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где A1 - A4 и B1 - B5 фрагменты являются следующими:
A1 представляет собой C-H,
A2 представляет собой CR3 или N,
A3 представляет собой CR4,
A4 представляет собой C-H,
B1 представляет собой CR6 или N,
B2 представляет собой C-H,
B3 представляет собой CR8,
B4 представляет собой C-H и
B5 представляет собой CR10 или N.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R1 представляет собой H.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R1 представляет собой метил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где Q представляет собой фтор-замещенный или карбонамид(-C(=O)N(R)2, где R независимо один от другого представляет собой H, C1-C3-алкил или галоген-замещенный C1-C3-алкил)-замещенный C1-C4-алкил, необязательно циано- или фтор-замещенный C3-C4-циклоалкил, C4-C6-гетероциклоалкил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, бензил, пиридин-2-илметил, метилсульфонил или 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где Q представляет собой 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-цианоциклопропил, транс-2-фторциклопропил, или цис-2-фторциклопропил, оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, бензил, пиридин-2-илметил, метилсульфонил или 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R8 представляет собой галоген или галоген-замещенный C1-C4-алкил.
Следующие предпочтительные примеры могут быть указаны:
2-хлор-N-циклопропил-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамид:
2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамид:
2-хлор-N-циклопропил-5-[4-[2,6-диметил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]пиразол-1-ил]бензамид:
2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[4-[2,6-дихлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]пиразол-1-ил]бензамид:
2-хлор-5-[3-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]изоксазол-5-ил]-N-циклопропилбензамид:
2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[3-[2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]изоксазол-5-ил]бензамид:
2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[1-[2,6-дихлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]пиррол-3-ил]бензамид:
2-хлор-5-[3-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]пиррол-1-ил]-N-циклопропилбензамид:
2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамид (Соединение 1):
2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамид (Соединение 2):
Другими соединениями с противопаразитарной активностью, которые могут быть упомянуты являются: Соединения, имеющие предложенный МНН тиголанер (см. также WO 2014/122083):
Другие соединения с противопаразитарной активностью представляют собой соединения из класса арилизоксазолины, причем в качестве предпочтительных примеров могут быть упомянуты: флураланер (WO 2005085216), афоксоланер (WO 2009126668), сароланер (WO 2012120399), лотиланер (WO 2010070068) или флуксаметамид.
Другие соединения с противопаразитарной активностью представляют собой соединения из класса арилпиразолы, в частности пирипрол или фипронил. Состав согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой раствор.
Содержание активного соединения в составе зависит от рассматриваемого активного соединения и устанавливается таким образом, чтобы хорошая эффективность достигалась вместе с хорошей совместимостью. Как правило, содержание активного соединения составляет от 1 до 60% (мас./мас.), предпочтительно от 10 до 50% (мас./мас.), в частности предпочтительно от 20 до 40% (мас./мас.). Согласно другому варианту осуществления, в случае высокоэффективных активных соединений, содержание может составлять от 1 до 30% (мас./мас.), предпочтительно от 1 до 20% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 5 до 10% (мас./мас.).
Состав, как правило, содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 30% (мас./мас.), особенно предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, более конкретно предпочтительно по меньшей мере 60 мас.% триэтилфосфата. Соответственно, количества триэтилфосфата, как правило, составляют от 10 до 95% (мас./мас.), предпочтительно от 15 до 90% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 50 до 80% (мас./мас.). Если используют смеси растворителей (подходящие сорастворители: см. ниже), в соответствии с другим вариантом осуществления содержание триэтилфосфата также может быть ниже, например, от 5 до 50% (мас./мас.), предпочтительно от 10 до 40% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 15 до 35% (мас./мас.).
Согласно одному варианту осуществления состав содержит триэтилфосфат в качестве единственного растворителя.
В других формах применения, в дополнение к триэтилфосфату, присутствует по меньшей мере один дополнительный сорастворитель, подходящий для ветеринарного применения. Сорастворитель должен быть смешиваемым с триэтилфосфатом в выбранном количестве и не должен оказывать никакого вредного воздействия на кожную переносимость и токсичность. Предпочтительно, он не должен снижать растворимость и должен улучшать косметические свойства.
Следующие могут быть упомянуты в качестве предпочтительных сорастворителей: 1-метокси-2-пропил ацетат, 2-метокси-1,3-диоксолан, 1-метокси-2-бутанол, 3,4-гександион, 2-гептанон, 2,3-пентадион, 3-гексанон, ацетон, лаурокапрам, этил ацетат, 1-додецил-2-пирролидинон, 2-пентанона, 3-пентанон, 3-метил-2-бутанон, циклогексанон, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, лимонен, триглицериды средней длины, этилолеат, триэтилцитрат, этиленгликоль, 6-метил-2,4-гептандион, 2-метокси-1-пропанол, трет-бутанол, 1-бутанол, тетрагликоль, изопропанол, 2-амино-6-метилгептан, диметиловый простой эфир изосорбида, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, солкетал, диэтилкарбонат, 3,5-гептандион, 2,3-гептандион, этанол, 2-феноксиэтанол, диэтилфталат, трибутил 2-ацетилцитрат, 2,6-диметилпиридин, трис-(2-этилгексил) фосфат, 4-метил-2-пентанон, ацетат моноэтилового простого эфира пропиленгликоля, октилдодеканол, 6-метил-3,5-гептандиен-2-он. Следующие могут быть упомянуты в качестве особенно предпочтительных сорастворителей: 2-бутанон, 2-пирролидон, 4-метилпент-3-ен-2-он, эпсилон-капролактон, гамма-гексалактон, 1-метокси-2-пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диэтил-м-толуамид, бензиловый спирт, карбонат пропилена, диметиловый простой эфир изосорбида, 2-гептанон, N-метилкапролактам, гамма-бутиролактон, 1-октил-2-пирролидон.
В составах согласно настоящему изобретению возможно использовать отдельные сорастворители или два или более сорастворителей в комбинации.
Как правило, доля сорастворителя или смеси сорастворителей составляет от 1 до 85% мас./мас., предпочтительно от 20 до 80% мас./мас., особенно предпочтительно от 30 до 75% мас./мас. Согласно одному варианту осуществления, доля сорастворителя выше чем доля триэтилфосфата; в этом случае, доля сорастворителя, как правило, составляет от 40 до 85% мас./мас., предпочтительно от 50 до 80% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 60 до 80% (мас./мас.).
Согласно другому варианту осуществления, доля сорастворителя ниже чем доля триэтилфосфата; в этом случае, доля сорастворителя, как правило, составляет от 1 до 40% мас./мас., предпочтительно от 5 до 35% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 10 до 30% (мас./мас.).
Описанные составы также могут содержать комбинации активных соединений для улучшения активности посредством синергизма или для расширения спектра активности.
Составы могут необязательно содержать другие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства и добавки, например, поверхностно-активные вещества, антиоксидантны и консерванты.
Подходящими поверхностно-активными веществами являются, например, полисорбаты (Tween®), сложный эфир сорбитана (Span®), полиоксиэтиленстеарат (Myrj®, Brij®, Cremophor®), моно- или дистеарат глицерина, полоксамеры (Pluronic F68), олеоил макрогол-6 глицериды (Labrafil®) и другие. Поверхностно-активные вещества обычно используются при концентрациях до 5% (мас./мас.), в частности от 0,5 до 5% (мас./мас.).
Подходящими антиоксидантами являются, например, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), витамин E и другие, которые могут быть использованы при концентрациях до 4% (мас./мас.), в частности от 0,5 до 4%(мас./мас.).
Пенетранты могут применяться, например, если желательно, чтобы проникновение активного соединения (соединений) в кожу или через кожу было улучшено. Пенетрантами являются, например, спирты (например, этанол, изопропанола, бензиловый спирт, изостеариловый спирт, среди прочего), азациклоалканоны (например, лаурокапрам, среди прочего), диоксоланы (например, 2-нонил-1,3-диоксолан), жирные кислоты и производные (например, лауриновая кислота, олеиновая кислота, гептановая кислота, пальмитиновая кислота, линолевая кислота, изопропилмиристат), сложные эфиры (например, метил, этил, бутилацетат, метилвалериат и пальминитат, сложные эфиры жирных кислот с более длинной цепью от изопропилмиристата (C17) до изоцетилстеарата (C34)], мочевина и производные мочевины, пирролидоны (например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон, 2-пирролидон-5-карбоновая кислота), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, лимонен, 1,8-цинеол, неролидол), гликолевые простые эфиры (например, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля [Transcutol®]). Пенетранты могут применяться при концентрациях от 1 до 60% (мас./мас.), например, от 1 до 30% (мас./мас.), от 1 до 20% (мас./мас.), от 10 до 50% (мас./мас.), от 20 до 40% (мас./мас.) или от 40 до 60% (мас./мас.).
Для получения активное соединение или активные соединения растворяют в растворителе или смеси растворителей при комнатной температуре или при повышенной температуре. Если состав содержит различные растворители, активное соединение или активные соединения могут быть первоначально растворены в одном растворителе или в частичной смеси различных растворителей, причем предпочтительно растворитель/смесь растворителей имеет лучшие свойства растворения.
Описанные в настоящем документе составы предназначены для применения против паразитов в/на животных, в частности эктопаразитов или эндопаразитов. Термин «эндопаразит» включает в частности, гельминты и простейшие, такие как кокцидии. Эктопаразитами, как правило, и предпочтительно являются членистоногие, в частности насекомые или акариды. Естественно, спектр активности составов зависит от присутствующего активного соединения или смеси активных соединений.
На самом деле составы согласно настоящему изобретению являются подходящими для борьбы с паразитами, которые встречаются в животноводстве и скотоводстве, у домашних животных, животных для разведения, животных в зоопарке, лабораторных животных, экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов.
Сельскохозяйственный скот включает, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, северные олени, лани и особенно крупный рогатый скот и свиньи; или домашнюю птицу, такую как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята.
Домашние животные включают, например, млекопитающие, такие как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки и, в частности, собаки, кошки, птицы, которые содержатся в клетках; рептилии, амфибии или аквариумные рыбки.
Согласно конкретному способу осуществления соединения формулы (I) вводят млекопитающим.
Согласно другому конкретному способу осуществления соединения формулы (I) вводят птицам, а именно птицам, которые содержатся в клетках, или особенно домашней птице.
Согласно одному варианту осуществления составы согласно настоящему изобретению являются подходящими для использования на домашних животных, в частности млекопитающих, предпочтительно собак или кошек.
Применение соединений формулы (I) для борьбы с паразитами животных предназначено для уменьшения или предотвращения заболеваний, случаев смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц и тому подобного), так, что обеспечивается более экономичное и простое содержание животных, и достигается лучшее благополучие животных.
Что касается области здоровья животных, термин «контроль» или «борьба» в контексте настоящего изобретения означает, что при использовании составов в соответствии с настоящим изобретением инцидентность конкретного паразита у животного, зараженного такими паразитами, может быть уменьшена до безвредной степени. Более конкретно, «борьба» в контексте настоящего изобретения означает, что соединения формулы (I) убивают соответствующего паразита, ингибируют его рост или ингибируют его размножение.
Составы согласно настоящему изобретению предназначены для местного применения, где местное применение следует понимать, как наружное нанесение составов на кожу подлежащего лечению животного, т.е. дермального. Примеры включают:
Наружное применение для капельного нанесения включает нанесение относительно небольших количеств составов (например, от 0.1 до 20 мл, предпочтительно от 0.2 до 10 мл, в частности от 0.3 до 5 мл) на ограниченные области кожи, как правило, на шею или голову животного.
Нанесение наливом подобно наружному применению для капельного нанесения. Однако применяют более большие количества состава (например, от 5 до 100 мл, в частности от 8 до 50 мл).
В данном случае активное соединение может действовать системно, т.е. эффективное количество активного соединения проникает в кожу и распределяется в организме животного кровеносной системой.
Несистемное действие также возможно: только незначительные количества активного соединения проникают в кожу, если вообще проникают. Вместо этого активное соединение распространяется по поверхности животного, где оно оказывает свое действие. Очевидно, что несистемное введение не подходит для составов против эндопаразитов.
Примеры:
Пример 1:
| 2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(метокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3пиридинкарбоксамид (соединение 1) | 30.0 г |
| триэтилфосфат | 87.1 г |
| 117.1 г = 100 мл |
Пример 2:
| соединение 1 | 30.0 г |
| 1-метокси-2-пропанол | 47.4 г |
| DMSO | 15.8 г |
| триэтилфосфат | 15.8 г |
| 109.0 г = 100 мл |
Пример 3:
| 2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамид (соединение 2) | 30.0 г |
| триэтилфосфат | 85.6 г |
| 115.6 г = 100 мл |
Пример 4:
| фипронил | 30.0 г |
| триэтилфосфат | 70.0 г |
| 100.0 г |
Пример 5:
| флураланер | 30.0 г |
| триэтилфосфат | 70.0 г |
| 100.0 г |
In-vivo данные по эффективности для биологического примера (кошки, собаки)
Для проверки эффективности веществ, действующих на эктопаразитов, кошек и собак экспериментально заселяли (заражали) блохами и клещами. При оценке эффективности данные обработанных животных сравнивали с данными необработанных контрольных животных.
За заражение на каждое отдельное животное наносили 40-50 клещей и около 100 блох.
День обработки считается днем 0; соответственно, первая неделя считается неделей 0 (дни 0-6). Соответственно, неделя 1 соответствует дням 7-13, а неделя 8 соответствует дням 56-62 после обработки.
Блох оставляли на собаке или кошке на 24 или 48 (± 4 ч) часов. По истечении этого времени блох снимали с животного с помощью гребешка от блох. Снятых при расчесывании блохи собирали и подсчитывали. При подсчете блох делили на живых и мертвых блох. я подсчета количества паразитов учитывали только живых блох.
Клещей оставляли на собаке или кошке на 48 (± 4 ч) часов. По истечении этого времени клещи вручную снимаются с животного, необязательно с помощью пинцета. Удаленных клещей собирали и подсчитывали. При подсчете клещей их делили на свободных живых клещей, прикрепленных живых клещей, свободных мертвых клещей и прикрепленных мертвых клещей. Для подсчета количества паразитов учитывали только прикрепленных живых клещей.
Эффективность против рассматриваемого паразита рассчитывается по формуле ниже:
% эффективности = (N2-N1) /N2 X 100.
N1 = среднее геометрическое количества паразитов в обработанной группе (количество паразитов: живые блохи или живые прикрепленные клещи)
N2 = среднее геометрическое количества паразитов в необработанной группе. (количество паразитов: живые блохи или живые прикрепленные клещи)
В экспериментах на животных с собаками и кошками при дозировке 0,1 мл на кг массы тела (30% мас./об. раствор соответствует 30 мг на кг) примеры в приведенной ниже таблице показали эффективность по меньшей мере 8 недель против блох (Ctenocephalides) и клещей (Dermacentor, Rhipicephalus и Ixodes). Подробности см. в таблице 2 ниже:
| Таблица 2 | |||||
| Вид животного | Состав | Данные по эффективности против эктопаразитов | |||
| блохи | Собачий клещ | Бурый собачий клещ | Клещ иксодовый собачий | ||
| собака | Пример 3 | 9 недель (100%) количество 24 (±4) ч |
9 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
9 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
8 недель (92%) количество 48 ч (±4) ч |
| собака | Пример 1 | 8 недель (100%) количество 24 (±4) ч |
10 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
10 недель (99%) количество 48 ч (±4) ч |
8 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
| собака | Пример 2 | 8 недель (100%) количество 24 (±4) ч |
10 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
10 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
8 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
| кошка | Пример 1 | 8 недель (100%) количество 24 (±4) ч |
8 недель (100%) количество 48 ч (±4) ч |
Не исследовано | Не исследовано |
1. Противопаразитарный жидкий состав, содержащий фторсодержащее активное соединение формулы (I-Т3):
в которой
R1 представляет собой H, в каждом случае необязательно замещенный C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7-циклоалкил, C1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкоксикарбонил, арил-(C1-C3)-алкил, гетероарил-(C1-C3)-алкил, или представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, предпочтительно H или предпочтительно C1-C2-алкил, более конкретно предпочтительно H или метил, в частности H,
фрагменты являются следующими:
A1 представляет собой CR2 или N,
A2 представляет собой CR3 или N,
A3 представляет собой CR4 или N,
A4 представляет собой CR5 или N,
B1 представляет собой CR6 или N,
B2 представляет собой CR7 или N,
B4 представляет собой CR9 или N, и
B5 представляет собой CR10 или N,
но не более чем один фрагмент, выбранный из A1, A2, A3, A4, представляет собой N, не более чем один фрагмент, выбранный из B1, B2, B4 и B5, представляет собой N;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 каждый независимо друг от друга представляет собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, N-C1-C6-алкиламино, N,N-ди-C1-C6-алкиламино или N-C1-C3-алкокси-C1-C4-алкиламино или 1-пирролидинил;
если ни один из фрагментов A2 и A3 не представляет собой N, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота и/или 0 или 1 атом кислорода и/или 0 или 1 атом серы; или
если ни один из фрагментов A1 и A2 не представляет собой N, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота;
R8 представляет собой перфторированный C1-C3-алкил или перфторированный C1-C3-алкокси;
R11 представляет собой водород;
W представляет собой O,
Q представляет собой H, формил, гидроксил, амино, или в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C5-гетероциклоалкил, C1-C4-алкокси, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C6-алкил, C6-,C10-C14-арил, C1-C5-гетероарил, C6-,C10-,C14-арил-(C1-C3)-алкил, C1-C5-гетероарил-(C1-C3)-алкил, N-C1-C4-алкиламино, N-C1-C4-алкилкарбониламино, или N,N-ди-C1-C4-алкиламино; или
представляет собой необязательно поли-V-замещенный ненасыщенный 6-членный карбоцикл; или
представляет собой необязательно поли-V-замещенное ненасыщенное 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где
V независимо один от другого представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C1-C6-алкил, C1-C4-алкенил, C1-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, N-C1-C6-алкоксиимино-C1-C3-алкил, C1-C6-алкилсульфанил, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, или N,N-ди-(C1-C6-алкил)амино;
или соли, N-оксиды или таутомерные формы соединений формулы (I-Т3),
при этом соединение формулы (I-Т3) содержит по меньшей мере один атом фтора на 200 единиц молекулярной массы,
и триэтилфосфат, где состав представляет собой гомогенный раствор.
2. Жидкий состав по п.1, где фторсодержащее активное соединение содержит по меньшей мере один атом фтора на 160 единиц, предпочтительно на 100 единиц молекулярной массы.
3. Жидкий состав по п.1, где фторсодержащее активное соединение содержит по меньшей мере одну трифторметильную группу на 500 единиц молекулярной массы.
4. Жидкий состав по п.1, где фторсодержащее активное соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-хлор-N-циклопропил-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамида, 2-хлор-N-(1-цианоциклопропил-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамида, 2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамида (соединение 1), 2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамида (соединение 2).
5. Жидкий состав по п.1, имеющий содержание активного вещества от 1 до 60% (мас./мас.).
6. Жидкий состав по п.1, содержащий по меньшей мере 10% (мас./мас.) триэтилфосфата.
7. Жидкий состав по п.6, содержащий от 10 до 95% (мас./мас.) триэтилфосфата.
8. Жидкий состав по п.1, содержащий сорастворитель.
9. Жидкий состав по п.8, содержащий сорастворитель, выбранный из: 1-метокси-2-пропилацетата, 2-метокси-1,3-диоксолана, 1-метокси-2-бутанола, 3,4-гександиона, 2-гептанона, 2,3-пентадиона, 3-гексанона, ацетона, лаурокапрама, этилацетата, 1-додецил-2-пирролидинона, 2-пентанона, 3-пентанона, 3-метил-2-бутанона, циклогексанона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, триацетина, лимонена, триглицеридов средней длины, этилолеата, триэтилцитрата, этиленгликоля, 6-метил-2,4-гептандиона, 2-метокси-1-пропанола, трет-бутанола, 1-бутанола, тетрагликоля, изопропанола, 2-амино-6-метилгептана, диметилового простого эфира изосорбида, моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля, солкеталя, диэтилкарбоната, 3,5-гептандиона, 2,3-гептандиона, этанола, 2-феноксиэтанола, диэтилфталата, трибутил 2-ацетилцитрата, 2,6-диметилпиридина, трис-(2-этилгексил) фосфата, 4-метил-2-пентанона, ацетата моноэтилового простого эфира пропиленгликоля, октилдодеканола, 6-метил-3,5-гептандиен-2-она.
10. Жидкий состав по п.8, содержащий от 1 до 85% (мас./мас.) сорастворителя.
11. Применение жидкого состава по любому из пп.1-10 для борьбы с паразитами в/на животных.
