3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1h,8h-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрил в качестве антидота 2,4-д на подсолнечнике




Владельцы патента RU 2788768:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]-тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрилу формулы 1. Технический результат - 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]-тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрил в качестве антидота 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечник. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к новым синтетическим, химическим биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений формулы 1:

,

защищающим растения подсолнечника от фитотоксического действия гербицида 2,4-дихлорофеноксиуксусной кислоты (антидотам).

Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гербицидам группы 2,4-Д, и в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Д. И.Чкаников, М С Соколов. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот, М.:Наука, 1973, С.95].

Несмотря на интенсивные исследования по изысканию новых антидотов защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остаётся актуальной и нерешенной [Стрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриев И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника. Краснодар: Просвещение-Юг, 2014. С. 79].

Наиболее близким аналогом по структуре и свойствам заявляемого соединения является 3-амино-2-[N-(4-фторфенил)карбамидо]-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин формулы 2 [«Способ защиты вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д», пат. РФ № 2277333 от 10.06.2006 г, заявка № 2005103585 от 14.02.2005]:

Cоединение 2 (прототип) в полевых условиях в дозе 200 г/га на вегетирующих растениях подсолнечника проявляет антидотный эффект по отношению к 2,4-Д около 23 % и может применяться в качестве средства защиты подсолнечника. Однако, активность антидота 2 является недостаточно высокой, при этом доза 200 г/га достаточно высокая и может вызвать негативные экологические проблемы.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путём, для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов.

Это достигается применением 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрила 1 на повреждённых вегетирующих растениях подсолнечника.

При этом заявляемые соединения получают обработкой соединения 3 избытком водного раствора формальдегида в диметилформамиде при нагревании в соответствии со следующей схемой:

Получение аналогов соединений 1 описано в литературе [V. V. Dotsenko, S. Yu. Suikov, T. M. Pekhtereva, S. G. Krivokolysko. Mannich reaction in the synthesis of N, S-containing heterocycles. 16. Synthesis of derivatives of tetrahydropyrido[1,2-a][1,3,5]triazine and 5,6,12,13-tetrahydro-1H,8H-dipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]tetrazocine // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2013. – V. 49. – №. 7. – P. 1009-1023.]

Методика получения 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрила 1: в химический стакан объемом 25 мл помещают 1,72 ммоль 6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила, добавляют 8 мл ДМФА, 2,58 моль триэтиламина и нагревают до растворения. После растворения к смеси добавляют 1,5 мл формальдегида и кипятят при перемешивании в течение 5 минут. Раствор выдерживают при 25 °С в течение 48 часов, получившийся осадок бледно-жёлтого цвета отфильтровывают, промывают этанолом. Выход составил 87,5 %.

Пример 1. Оценка соединений 1 и 2 на антидотную активность на проростках подсолнечника.

Проросшие семена подсолнечника с длиной зародышевого корешка 2-4 мм помещали на 1 ч в раствор 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) в концентрации 10-3 % в расчёте получения 40-60 % ингибирования роста гипокотиле. После гербицидного воздействия проростки промывали водой и помещали в растворы испытываемых на антидотную активность веществ в концентрациях 10-2, 10-3, 10-4, 10-5 % (вариант гербицид+антидот). Спустя 1 ч семена промывали водой и раскладывали на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 штук, которые сворачивали в рулоны и помещали в стаканы с 50 мл воды. Дальнейшее проращивание семян проводили в термостате в течение 3 суток при температуре 28 °С. Температура растворов и промывной воды 28 °С.

Семена варианта «гербицид» (эталон сравнения) выдерживали 1 ч в растворе 2,4-Д в концентрации 10–3 % и 1 ч в воде.

Семена контрольного варианта 2 часа выдерживали в воде.

Повторность опыта трехкратная. В каждой повторности использовали по 20 штук семян. Защитный (антидотный) эффект определяли по увеличению длины гипокотиле и корня в варианте гербицид+антидот относительно названных величин в варианте «гербицид» (эталон) в процентах.

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена с использованием t-критерия Стъюдента при Р = 0,95. Результаты исследований приведены в таблице 1. Как видно из данных таблицы 1, применение на фоне воздействия гербицида предлагаемого в качестве антидота 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрила резко ослабляет токсическое действие гербицида.

Соединение 1 снижало отрицательное действие 2,4-Д на гипокотили проростков подсолнечника на 20-47 % при использовании в основном в трёх и более концентрациях, в то время как соединение 2 (аналог по структуре) проявил антидотный эффект 3-18 %.

Соединение 1 снижало ингибирующее действие 2,4-Д на корни проростков на 39-55 % также при использовании в трех и более концентрациях, соединение 2 (прототип) проявлял антидотный эффект на уровне 10 %.

Таблица 1

Антидотная активность соединений 1 и 2 к 2,4-Д на проростках подсолнечника сорта Мастер.

Препарат Концентрация, % Длина гипокотиле Длина корня
мм К 2,4-Д,% мм К 2,4-Д,%
Контроль 0 72 120
2,4-Д 10-3 40 38
2,4-Д+
соединение 1		 10-2
10-3
10-4
10-5		 59
48
56
54		 147*
120*
140*
135*		 58
53
59
59		 152*
139*
155*
155*
2,4-Д+
соединение 2 (прототип)		 10-2
10-3
10-4
10-5		 41
42
35
35		 103*
103*
118
105		 42
42
41
41		 110*
110*
108
108

*Различия между вариантами достоверны при Р=0,95.

Пример 2. Оценка соединений 1 и 2 на антидотную активность на растениях подсолнечника в условиях полевого опыта.

Оценку антидотной активности заявляемых соединений 1 и прототипа (соединение 2) осуществляли на экспериментальном поле Федерального научного центра биологической защиты растений. Испытания проводили по следующей методике. В полевых условиях растения подсолнечника сорта Мастер в фазу 10-16 листьев обрабатывали водным раствором 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в дозе 18 г/га и через 3 суток наносили раствор антидота в дозе 100 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 300 л/га.

В опыте предусмотрены следующие варианты:

- контроль – необработанные растения;

- «2,4-Д (гербицид)» (эталон) – растения обработанные гербицидом;

- «2,4 Д + антидот» – растения обработанные гербицидом и антидотом.

Опыты проводили на делянках площадью 2,8 м2, повторность пятикратная. Уборку урожая подсолнечника проводили в момент полного созревания семян.

Антидотный эффект определяли по абсолютной величине прибавки урожая к гербицидному эталону и в процентах по формуле (1):

Ах = × 100 (1),

где

Ах – антидотный эффект, %;

А – урожай в варианте антидот + гербицид;

Э – урожай в варианте эталон (гербицид).

Полученные данные статистически обработаны с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты испытаний представлены в таблице 2.

Таблица 2

Антидотная активность 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрила 1 и прототипа (соединение 2) в отношении 2,4-Д на подсолнечнике

Антидот Доза антидота, г/га Варианты опыта
2,4-Д
(гербицид)		 2,4-Д + антидот
Урожайность
ц/га		 Урожайность
ц/га		 Антидотная активность
ц/га %
Соединение 1 100 14,6 23,8 9,2 63,0*
Соединение 2
(прототип)		 100 14,6 18,0 3,4 23,0*
Контроль – 28,0 – – –

Различия между вариантами достоверны при Р = 0.90

Таким образом, использование заявляемого 3,10-диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e][1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрила 1 в качестве антидота позволяет обеспечить антидотный эффект на уровне 60 % против 23 % у прототипа, а также расширить ассортимент известных антидотов.

3,10-Диметил-1,8-диоксо-5,6,12,13-тетрагидро-1H,8H-дипиридо[1,2-a:1',2'-e] [1,3,5,7]тетразоцин-2,4,9,11-тетракарбонитрил формулы 1

,

проявляющий антидотную активность по отношению к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте на подсолнечнике.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначено для лечения или облегчения рака с BRCA-дефицитом. Представлен способ лечения или облегчения рака с BRCA-дефицитом у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III).

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в п. 1 формулы изобретения, и фармацевтическую композицию на их основе.

Изобретение относится к соединению формулы (II), где R1 представляет 18F; R2 представляет Н. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы (II), значения радикалов которые указаны в формуле изобретения, применению немеченного соединения формулы (II) в качестве аналитического стандарта, а также к способу получения меченого соединения формулы (II), набору для получения радиофармацевтического препарата, способу сбора данных для диагностики расстройства, ассоциированного с агрегатами белка тау, для определения предрасположенности к расстройству, ассоциированному с агрегатами белка тау, для мониторинга остаточного проявления расстройства у пациента, страдающего расстройством, ассоциированным с агрегатами белка тау, и для прогнозирования реактивности пациента, страдающего расстройством, ассоциированным с агрегатами белка тау.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности и включает полициклическое производное карбамоилпиридона, представленное ниже, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, их применение, фармацевтическую композицию и способ лечения на их основе. Технический результат - полициклическое производное карбамоилпиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении 5'-кэп-зависимой эндонуклеазы.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают агонистической активностью в отношении GLP-1 рецептора и могут найти применение при лечении связанных с ним заболеваний. В формуле I А представляет собой A1 или A2, каждый R1 независимо представляет собой галоген или -CN; m равно 0, 1, 2 или 3; Х-L представляет собой N-CH2, CHCH2 или циклопропил; Y представляет собой CH или N; ZA1 представляет собой CH, CR2 или N; ZA2 представляет собой CH, CR2 или N; ZA3 представляет собой CH, CR2 или N; при условии, что ZA2 и ZA3 одновременно не являются N, а также дополнительно при условии, что один из ZA2 и ZA3 представляет собой N, когда Х-L представляет собой N-CH2; каждый R2 представляет собой F; каждый R3 независимо представляет собой -C1-3алкил; q равно 0, 1 или 2; R4 представляет собой -C1-3алкил, -C0-3алкилен-R5 или -C1-3алкилен-R6, где указанный алкил может быть замещенным, как допускает валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F, и 0-1 заместителем, выбранным из -C0-1алкилен-ORO; R5 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, где указанный гетероциклоалкил может быть замещенным 0-1 оксо (=O); R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, независимо выбранных из N и O, где указанный гетероарил может быть замещенным 0-2 заместителями, как допускает валентность, независимо выбранными из 0-2 -C1-3алкилов; каждый RO независимо представляет собой H или -C1-3алкил; каждый из Z1, Z2 и Z3 представляет собой -CRZ или один из Z1, Z2 и Z3 представляет собой N, а два другие представляют собой -CRZ; и каждый RZ независимо представляет собой H.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению общей формулы (I) или его энантиомеру, диастереомеру, рацемату и их смеси, где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-C4 алкила, замещенного или незамещенного C6-C10 арила; и при этом R1 и R2 не являются одновременно водородом или R1 и R2 и соседний -(CH2)n-O и связанные атомы углерода вместе образуют незамещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо представляет собой тиофен; каждый R3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C6-C10 арила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероциклического кольца, которое выбрано из тиофена, фурана и пиррола, незамещенного бензила, -SO2R9; R5 выбран из группы, состоящей из водорода или галогена; R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C1-C2 алкила, незамещенного C1-C2 алкокси, -ОSO2R9; R8 представляет собой водород; R9 и R10 независимо представляют собой водород, незамещенный C1-C6 алкил или незамещенный C6 циклоалкил, C6-C10 арил, незамещенный или замещенный 1 галогеном, бензил; причем если оба из R3 и R4 представляют собой водород, то по меньшей мере один из R1, R2, R6, R7 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного C6-C10 арила; где “замещенный” означает, что один, два или три атома водорода в группе замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C2 алкила, незамещенного или замещенного тремя галогенами, C1 алкокси, гидрокси, циано, незамещенного 5-членного гетероциклического кольца, выбранного из пиразола, -NR9R10, -SO2R9, -OSO2R9, -COOR9 и -OCOR9; n представляет собой 1.

Изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения рака, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и дополнительный терапевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и олапариба; где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака кожи, а также к способу лечения или облегчения рака у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации.

Изобретение относится к азатрициклическому соединению формулы I Формула (I),где представляет собой двойную связь; один из X и Y выбран из N и другой из CR10; Z представляет собой N; каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбран из H, галогена, C1-8алкокси; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5-членное замещенное C1-4алкилом или галогеном или незамещенное гетероарильное кольцо, при этом 5-членное гетероарильное кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; R6 представляет собой C1-8алкил, фенил, пиридил, C3-8циклоалкил, C5-6 гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из N и O; R6 необязательно замещен R7; R7 представляет собой гидроксил, галоген, C1-8алкил, C1-8алкокси, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкил, замещенный С1-4алкилом, C5-10гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, замещенный С1-4алкилом, C1-4алкилен-OH, -NR11R12, -оксо, -(CO)-C1-4алкилом, -(CO)-NR11R12, C1-4галогеналкилом, C3-6циклоалкилом, C3-6циклоалкил-OH, С4-6гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода, или С4-6гетероциклил-С1-4алкилом, содержащим 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из N и O, C5-6гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C6гетероциклический карбонил, содержащий 1-2 гетероатома азота в цикле, замещенный С1-4алкилом, -NR11R12, -NR11-C1-8алкилен-NR11R12, -C1-4алкилен-C5-6гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-4алкилен-C5-6гетероциклил-С1-4алкил, содержащий 1-2 гетероатома азота в цикле, -C1-8алкокси-C5-6гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода, или в случае, где R6 представляет собой фенил, R7 представляет собой незамещенное C5-6гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце, конденсированное с R6; R10 представляет собой H, амино, C1-6алкил, C3-8циклоалкил; R10 необязательно замещен R8; R8 представляет собой C1-8алкил, C4-6гетероцикло-C1-6алкокси, замещенный -(CO)-C2-8алкенилом, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода в цикле, фенил, замещенный -NH-(CO)-C2-4алкенилом или -NH-(CO)-C1-4алкилом, C3-8циклоалкил, C5-6гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; моно-, би- или спиро-C5-10гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; замещенный C1-4алкилом, C1-4алкил(CO)-, C2-4алкенил-C(O), C1-4алкил (CO)-NH-, C2-4алкенил-C(O)-NH-группы или -(CO)-C2-8алкенил-CN, моно-, би- или спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, -S(O2)C4-6гетероциклил-(CO)-C2-4алкенил, -NR11R12, замещенный C4-6 гетероциклил-(CO)-C2-4 алкенилом, содержащий 1-2 гетероатома азота в цикле, или -NR11R12; каждый из R11 и R12 независимо представляет собой H, C1-8алкил, которое выполняет функцию ингибитора рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), а также фармацевтической композиции на его основе, и применению при лечении заболеваний, опосредованных FGFR.

Изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему структуру или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, необязательно замещенный двумя -F; R1 представляет собой C4-5 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя -F, -CF3; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1–6 алкила и C1–6 галогеналкила; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому присоединены R2 и R3, образуют C3 циклоалкил или C4-6 гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1–6 алкила; каждый из R6, R7, R8 и R9 представляет собой водород; R10 представляет собой водород; R11 представляет собой водород или C1–6 алкил; и R12 представляет собой водород или C1–3 алкил, которые представляют собой модуляторы эстрогенового рецептора альфа.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), формула (I),или его таутомерным формам, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. В формуле 1: ---- отсутствует или представляет собой простую связь, X выбран из –O- или –N-, n равно 0-6, R1 представляет собой C1-6 алкил, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атома водорода, C1-6 алкила, атома галогена, OH, R2 и R3 независимо выбраны из атома водорода, гидрокси-группы, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси-группы или C1-6 галогеналкокси-группы, R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогеналкила, C3-8 циклоалкила, C3-8 циклоалкил(C1-6 алкила), C6 арила, или алкоксиалкила, где C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкил(C1-6 алкил), C6 арил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы, цикл A представляет собой C1-6 гетероарил c гетероатомами, выбранными из N, O, S, Z выбран из –CH2OR5, -COOR5, –CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6 или -O-CO-NR5R6, R5, R6 и R7 независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C6 арила, C3-8 циклоалкила и C1-6 алкила, где в случае, когда R5, R6 и R7 замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.
Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности к микробным препаратам для защиты растений. Гербицидная композиция для сельскохозяйственных культур содержит смесь культуральной жидкости гриба Fusarium oxysporum, культуральной жидкости Streptomyces spp после их фильтрации и культуральной жидкости бактерий Lactococcus и Lactobacillus в соотношении 1:1:1, при этом концентрация микроорганизмов в культуральной жидкости составляет не менее 108 КОЕ/мл.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-06-08 2023-01-24T13:20:31
Наверх