Патент ссср 293344
ОП И САНИ Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента «¹â€”
Заявлено 22.Х1.1967 (№ 1198872/23-4),ЧПК С 07с 167/42
Приоритет
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 15.1.1971. Бюллетень № 5
УД 1х 547.689.6.07
Дата опубликования описания 26.III.1971
Авторы изобретения
Иностранцы
Михаель Хюбнер, Курт Понзо.пьд, Зигфрид Шварц и Ханс- Иоахим Зиманн (Германская Дсмократи !сская 1 сспублика) Иностранное предприятие
«Феб Иенафарм» (Германская Демократиче< кая Геспублика) Заявитель
СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ СТЕРОИДНЫХ
СОЕДИНЕНИЙ
Известен способ разделения рацемических стероидных соединений, содер кащих ацплированные гидроксильные группы, взаимодействием их с D- или I -меитоксиацетилхлоридом с последующим разделением и гидролизом полученных диастереомерных сложных эфиров.
Для упрощения процесса предложен способ разделения рацемических стероидных соединений, содержащих по крайней мере одну ацилированную гидроксильную группу, заключающийся в том, что рацемический стероидный спирт, содержащий хотя бы одн" ацилоксигруипу, подвергают взаимодействию с оптически активным производным вшшой кислоты формулы
НООС вЂ” СНОК! — СНОК! — СООТГ, где R! — ацильиый, 1хх — алкильный, циклоалкильный, аралкильный или арильньш остатки, и полученные при этом диастереомерные эфиры разделяют фракционированной кристаллизацией и последующей гидролитической обработкой их кислотой или щелочью.
Пример 1. 14,7 г ь!1 -3-метокси-17 р-окси1, 3, 5 (10) -экстратриена при иеремешивании растворяют в 59 !!л сухого метилеихлорида и
7,4 !!л пиридина. В этот раствор в течение
30 !!ич по капле добавляют 20,9 г (я-R, t3-R)а, 13-диацетокси-(3-карбометоксипроии!и!лх10рида в 89 !!«т сухого метилеихлорида при пер5 воиачальном о. лаждении с помощ! !о водяной ванны и оставляют стоять при исремешивании р. течение последующих 60 !!!!н 11pll комнатной температуре. Затем при по !сшив!!нии добавляют 30 !!л 2% ной соляной кислоты, отделя10 !ст метилеихлоридиую фазу и промыва.от ее насыщенным раствором бикарбоната натрия !! водой до нейтральной реакции. После сушки над сульфатом натрия раствор уиаривают.
Полученный в резулыате реакции слабоок15 рашеиный остаток изв.!ока!от метанолом и обрабатывают ак!ч!виым углем при кипячснии с обратным холодно!ып!коз!. После фильтрации отделяют почти бесцветньш раствор.
Пр!! Ох 7«!ждеHll!! вь!! .pl!ста;!лизовываетcя
20 1-3-мстокси-17!3 (сс-R, (3-1х) -а.;з-дпацетокс!Р-карбометокси) -прогишокси-1, 3, 5 (10) -эстратриен (1); т. пл. 158 — 161 С; (а) D . 35,5 (С = 1,26, СНСIа)
После упариваш!я маточного раствора пего
25 выстаивания при комнатной температуре выкристаллизовывается D-3-метокси-17(3- ((а-R, 293344
Составитель Н. Пивницкая
Редактор Л. Г. Герасимова Техред Л, Я. Левина Корректор T. А. Уманец
Заказ 539! 18 11здат. ¹ 250 1 яра ж 473 Подписное
Ц11ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совезе Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5
Типография, пр. Сапунова, 2
3- R) -а,Р-дпацетокси + карбометокси) пропионокси-l, 3, 5 (10)-эстратриен (2); т. пл. !
25 — 127=С; (а)n+ 25,5 (С = 1 90 СНСlз).
2,0 г соединения 1 растворяют в 200 лл метанола при кипении. К этому раствору добавляют 1 г обезвоженного поташа, растворенного в IO,IIë воды, и кипятят 30 лин с обратным холодилышком. После этого реакционную массу разбавляют насыщенным раствором поваренной соли и экстрагируют хлороформом.
Объединенные экстракты хлороформа промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и упарпвают. Путем перекрпсталлизации остатка из ацетона — и-гексана получают
1 -3-метокси-17Р-окси- l, 3, 5 (10) -эстратриеп; т. пл. 118 — 122 С (а) n — 76 (С = 1,25;
С2Н5ОН), Путем омыления соединения 2 при равных условиях получают D-3-метокси-17р-окси-l, 3, 5 (10) -эстратрисн; с. пл. 118 — 122 С; (с.) n
+ 76 С (С = 1,41; CgII5OH).
Пример 2. 12 г LD-17р-окси-4-эстреп-3 при помешивании растворяют в 120 лл сухого хлороформа и 16, 4 лл пирпдина. В этот p3cI вор добавляют при начальном охлаждении водяной баней в течение 10 ли(н llo частям
46,08 г (-R, P -К) -n,,р-диацетокси- f -карбометоксппропионилхлорида и затем реакционную смесь прп помешивании оставляют на
60 лин при комнатной температуре. Послс этого при помешивании добавляют 40 ял
2%-ной соляной кислоты и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре 15 пик.
Далее отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу еще раз хлороформом.
Органические фазы объединяют и последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбопата натрия и еще раз водой.
После сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняют. Слабоокрашенный остаток растворяется в эфире, Затем раствор упаривают с добавлением небольшого количества петролейного эфира.
При охлаждении выкристаллизовывается
D-17Р- (кК, 3-R) -а, f5-диацетокси-р-карбоме5 токси) -пропионокси-4-эстрен-3-он (3); т. пл.
120 — 122" С; (а)о + 26 С (С = 1,04; СНСlз);
Х„авс 241 ллк; log Е 4,29 (метанол).
I -17Р- (n.-К, Р-R) -c.,р-диацетокси-р-карбометокси) -пропионокси-4-эстрен-3-он при обыч10 ных условиях не обнаруживает тенденции к кристаллизации.
2 г соединения 3 растворяют в 200 л1л метанола при кипечии. К нему добавляют раствор
1,0 г обезвожепного поташа в 10 лл воды и
15 кипятят 30 лин с обратным холодильником.
Затем смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают. Путем перекристаллизации остатка из эфира получают D-17р-оксн20 4-эстрен-3-он; т. пл. 123 — 125"С; (сс)п + 54 С (С = 1,00; 7.Даве 240 лд1к; log Е 4,23 (метанол).
Предмет изобретения
Способ разделения рацемических стероидных соединений, содержащих по крайней мере одну ацилпрованную оксигруппу, взаимодействием указанного рацемического соедине30 ния с оптически активным ацилирующим агентом с последующим разделением полученных при этом диастереомерных эфиров с помощью фракционированной кристаллизации и затем гидролизом, отлииа ощийся тем, что, с цель|о
35 упрощения процесса, в качестве ацилирующего агента берут оптически активное производное вшшой кислоты общей формулы
НООС вЂ” СНОК1 — СНОК1 — COORS, 40 где RI — ацильный, R2 — алкильный, циклоалкильный, аралкильный или арильный остатки.
