Способ получения салициланилида
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
294323
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
МПК С 07с 103/22
С 07с 103/04
Заявлено 05.VI.1967 (№ 1160673/1269497/23-4) Приоритет 07 т/П.1966, № 555694, США
i 9.VIII.1966, ¹ 573474, CLUA
28.IV.1966, № 634442, США
Опубликовано 26.1.1971. Бюллетень ¹ 6
Номитет ло делам изооретений и открытий ори Совете Министров
СССР
УДК 547.587.11(088.8) Дата опубликования описания 25Л .1971
Авторы изобретения
Иностранцы
Артур Аллан Патчет и Дзйл Рихард Хофф (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Мерк энд Компани Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ САЛИЦИЛАНИЛИДА
I(С вЂ” Он
+n г
СА О 1=т! — iB ц Ю
10 хп Хп1
1 -- В" гт, р х„ x„
Изобретение относится к области получения новых химических соединений — салициланилидов, которые могут быть использованы в медицине.
Салициланилиды общей формулы где А — Н или ацил, У вЂ” Н, ОН, галоидалкил, например CF3, низший алкил, например, метил, этил, пропил, алкоксигруппа, например метокси-, этокси-, пропокси- или нитрогруппа;
Х и Хт — галоген, алкил, галоидалкил, алкокси-, нитро-, циано-, галоидалкокси-, галоидалкилтио-, окси-, амино-, алкиламиноили алканоиламиногруппа;
Q — кислород, сера, тионил, сульфонил, алкилен, например метилен, этилен и т. п., алкиленоксигруппа, например метиленоксигруппа, карбонил или карбоксамид; R — Н, низший алкил или остаток алкановой кислоты, например муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и т. п., при условии, что цикл D присоединяется к мета- или пара-положению цикла В, предпочтительнее к пара-положению; n=0 — 3, получают при взаимодействии салициловой кислоты общей формулы
ОА О где У, А и п имеют вышеуказанные значения, с амином общей формулы где Х, Хт, Q, R и п имеют вышеуказанные значения, в присутствии ускорителя реакции, например третичного алкилпирофосфита, диалкилгалогенфосфита, алкилдигалогенфосфита, 20 диалкилгалогенфосфата, арилдигалогенфосфата, диарилгалогенфосфата, дигалогенированной фосфорной кислоты, хлорокиси фосфора, треххлористого фосфора, с последующим выделением целевого продукта известным прне25 мом.
Наибольший интерес представляют соединсния, в которых R — Н, Q — кислород или сера и среди заместителей в ядрах В и D имеется по крайней мере один атом галоге30 на или СГа, особенно фенокси- и фенилтиоса294323
Способ получения формулы
nА с т;.
40 с-м
Ур
60 лициланилиды, а также те, у которых У— галоген, нитро- или оксигруппа.
Пример 1. Смесь 25,4 г (0,1 люль)
3-хлор-4- (р-хлорфенокси) -анилина и 25,8 г (0,1 моль) тетраэтилпирофосфита в 220 мл диэтилфосфита нагревают 1,5 час на паровой бане, добавляют 26,2 г (0,1 моль) 3-нитро-5бромсалициловой кислоты и нагревают 2 «ас.
Затем реакционную смесь охлаждают и осаждают твердый продукт, добавляя 1 л воды. После перекристаллизации из смеси ацетона с метанолом получают чистый 3-нитро5-бром-3 -хлор-4 - (p-хлорфенокси) - салицилапилид, т. пл. 149 — 150 С.
Пример 2. К раствору 25,4 г (0,1 моль)
3-хлор-4-(р-хлорфенокси) - анилина в 150 мл о-дихлорбензола добавляют при охлаждении
10,1 г (0,1 моль) триэтиламина, а затем 5,11г (0,03 моль) хлорокиси фосфора, перемешивают 20 мин при 20 — 25 С и добавляют
29,6 г (0,1 моль) 3,5-дибромсалициловой кислоты. После нагревания полученного раствора с обратным холодильником в течение 3 час реакционную смесь охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат над сернокислым натрием. Отделив осушитель, осаждают твердый продукт при добавлении и-гексана. После перекристаллизации из бензола получают
3,5-дибром-3 -хлор-4 - (р-хлорфенокси)-салициланилид, т. пл. 173 †1 С.
Пример 3. К раствору 25,4 г (0,1 моль)
4-хлор-3- (р-хлорфенокси) -анилина в 200 мл о-дихлорбензола при температуре 0 — 50 С добавляют одновременно 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина и 8,2 г (0,05 моль) этилдихлорфосфата. Понижают температуру смеси постепенно до 25 С, выдерживают смесь 2 час, а затем добавляют 29,6 г (0,1 моль) 3-5-дибромсалициловой кислоты. Реакционную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником при 180 С, затем в вакууме удаляют растворитель, осаждают продукт и ри добавлении бензола. После фильтрования и сушки получают чистый 3,5-дибром-4 -хлор-3 - (р-хлорфенокси)-салициланилид, т. пл. 168 — 169 С.
Салициланилид можно получить, применяя вместо диэтилхлорфосфата этилдихлор ф осф.
Пример 4. К раствору 25,4 г (0,1 моль)
3-хлор-4-(р-хлорфенокси) — анилина в 450 мл бензола добавляют при осаждении 17,5 г (0,1 моль) бутилдихлорфосфита и 20,2 г (0,2 моль) триэтиламина. Смесь перемешивают 2 час при 25 С, затем охлаждают до 10 С, отделяют осадок галоидгидрата триэтпламина. Затем к раствору имидофосфита добавляют 26,2 г (0,1 люль) 3-нитро-5-бромсалициловой кислоты, нагревают 5 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и кристаллизуют продукт при добавлении 2 объемов этанола, Продукт отделяют и после сушки получают чистый 3-нитро5-бром-3 -хлор-4 - (р-хлорфенокси) — салициланилид, т. пл. 148 — 149 С.
Пример 5. К раствору 25,4 г (0,1 моль) 3-хлор-4-(p-хлорфенокси)-анилина в 180 мл ксилола при 0 — 5 С добавляют 7,4 г (0,05 моль) этилдихлорфосфита, нагревают с обратным холодильником в течение 2 — 3 час или до прекращения выделения хлористого водорода. Затем добавляют 29,6 г (0,1 моль)
3,5-дибромсалициловой кислоты и нагревают еще 4 час с обратным холодильником. Потом раствор концентрируют до объема 60 мл и кристаллизуют, добавляя 50 мл н-гексана.
После перекристаллизации из бензола получают чистый 3,5-дибром-3 -хлор-4 -(р-хлорфенокси)-салициланилид, т. пл. 172 †1 С.
Пример 6. 5,6 г (0,06 моль) треххлористого фосфора добавляют при 20 С к раствору 32,5 г (0,13 моль) 3-хлор-4-(p-хлорфенокси) -анилина в 400 мл хлорбензола, выдерживают 10 мин, затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 час или до прекращения выделения хлористого водорода.
После охлаждения раствора до 20 С, отделения нерастворимого продукта и концентрирования раствора в вакууме получают сырой фосфоразопромежуточный продукт, к раствору 5 г (9,4 моль) которого в 50 мл хлорбензола добавляют 5,54 г (18,7 моль) 3,5-дибромсалициловой кислоты. Смесь нагревают
2,5 час при 110 С, затем фильтруют и концентрируют до объема, равного 40 мл.
Продукт кристаллизуется при охлаждении.
После отделения и промывки холодным хлорбензолом и петролейным эфиром получают чистый 3,5-дибром-3 -хлор-4 - (р-хлорфенокси)— салициланилид, т, пл. 170 — 173 С.
Предмет изобретения салициланилида общей где Л вЂ” водород или ацил;
Y — водород, гидроксил, галоидалкил, низший алкил, алкокси- или нитрогруппа;
Х и X> — галоген, алкил, галоидалкил, алкокси-, нитро-, циано-, галоидалкокси-, галоидалкилтио-, окси-, амино-, алкиламино- или алканоиламиногруппа;
Q — кислород, сера, тионил, сульфонил, алкилен, алкиленоксигруппа, карбонил или карбоксамид;
R — водород, низший алкил или остаток кислоты жирного ряда при условии, что цикл
D присоединен к мета- или пара-положению цикла В; а=0 — 3, отличающийся тем, что салициловую кислоту общей формулы
ОА О
294323
Редактор Шарганова Техред А. А. Камышникова Корректор О. И. Волкова
Заказ 164777 Изд. ¹ 439 Тираж 473 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
5 где У, А и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где Х, Х, g, R и и имеют вышеуказанные значения, в присутствии ускорителя реакции типа третичного алкилпирофосфита, диалкилгалогенфосфита, алкилдигалогенфосфита, диалкилгалогенфосфата, арилдигалогенфосфата, диарилгалогенфосфата, дигалогени ров анной фосфорной кислоты, хлорокиси фосфора, треххлористого фосфора, с последующим выделением целевого продукта известным прие10 мом.
