Способ получения низкоалкил-2-0-(р-

 

О П И С А Н И Е 298II7

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетскик

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 15Л.1968 (№ 1209761/23-4) МПК С 07g 3/00

Приоритет 16,1.1967, №,. 564 !67 и

25.IX.1967, № 13372/67, Швейцария

Опубликовано 11.11 1971. Бюллетень № 10

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.455.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 12Х.1971

Автор изобретения

Иностранец

Альберто Росси (Швейцария) Иностранная фирма

«ЦИБА АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ Н ИЗКОАЛ К ИЛ-2-0(P-КАРБОКСИП РОП ИОН ИЛ)-3,5,6-ТРИ-О-БЕНЗИЛ-1тГЛЮКОФУРАНОЗИДОВ (-с,о

СН20

ОН

О- С вЂ” СБ — СБ — СООБ и

Изобретение касается способа получения где К вЂ” низший алкил.

Синтезированные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Они показывают противовоспалительное действие, которое можно доказать опытами на крысах, и анти аллергическими свойствами, которые могут быть доказаны на морских свинках. Особенно явно эти свойства проявляются у этил-2-0-(P-карбоксипропионил)3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозида, который в виде натриевой соли обнаруживает на крысах ясно выраженное противовоспалительное влияние при применении в дозах от

0,1 до 0,3 г)кг, Соли щелочных металлов новых соединений обладают хорошей растворимостью в воде. новых соединений углеводов общей формулы

Соединения формулы 1 могут быть получены по общеизвестным методам, предпочтительно путем реакции обмена низкоалкил3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозида со сво5 бодной гидроксильной группой в положении

2 с ацилирующим агентом, вводящим р-карбоксипропионил-остаток, например с ангидридом янтарной кислоты, в присутствии катализатора, например пиридина, при нагрева10 нии желательно дс1 70 С.

Продукты выделяют в свободной форме или в форме их солей с металлами или органическими основаниями. Синтезированные соединения можно выделить как в виде сме15 си аномеров или как чистые аномеры.

Пример 1. К раствору 28,8 г этил-3,5,6три-0-бензил-D-ra o@ypaaosepa в 75 мл

208117 абсолютного пиридина прибавляют 6,6 г мелкоразмельченпого ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании без доступа влаги 24 час при 70 С. К полученному после упаривания при 55 С при пониженном давлении остатку прибавляют 30 мл ледяной воды и взбалтывают в течение 45 мин, затем экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают пять раз 50 мл охлажденной льдом

5 и. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды, просушивают над сульфатом натрия, концентрируют до 70 мл и взбалтывают с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды.

После отгонки эфира при пониженном давлении в ротационном испарителе остаток разбавляют 700 мл воды и фильтруют через препарат из диатомовой земли. Прозрачный раствор подкисляют ледяным раствором 2 н. соляной кислоты до рН 2,5, затем экстрагируют выпавшее масло эфиром. Эфирные экстракты просушивают над сульфатом натрия и упаривают при помощи водоструйного насоса, а затем — в глубоком вакууме. Получают этил-2-0-(P-карбоксипропионил)-3,5,6три-О-бензил-D-глюкофур анозид.

Для получения соли натрия кислоту растворяют в эфире и взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия. После испарения эфира при пониженном давлении водный раствор фильтруют и лиофилизируют. Получают натриевую соль как густотекучее масло.

При тонкослойной хроматограмме на силикагеле в системе и-бутанол:уксусная кислота: вода (150 об. ч.: 15: 42 об, ч.), подкрашенной 50 -ной этанольной серной кислотой, вещество обнаруживает R< 0,68, При кратком стоянии раствора свободного соединения с избыточным раствором 1 н. водноэтанольного едкого натра эфир количественно омыляется.

Полученный этил-3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид разделяют в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (PF 254 фирмы

Мерк, Дармштадт) в системе хлороформ:

: этилацетат (85: 15), индикатор серная кислота. Для а-аномера Rf 0,56, (а) "р=+21 (c=l в хлороформе), для р-аномера Rg 0,27; (n) "р = — 56 (c = l в хлороформе) .

Пример 2. К раствору 10,12 г изобутил3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозида в 40 мл абсолютного пиридина прибавляют 2,8 г мелкораспыленного ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании и без доступа влаги при 70 С в течение 38 час. 3атем отгоняют основное количество пиридина при пониженном давлении и 60 С, остаток взбалтывают с 40 мл ледяной воды в продолжение 10 мин. Затем декантируют воду, р астворяют масло в 150 мл эфира и экстрагируют эфирный раствор пять раз 50 мл охлажденного льдом раствора 2 н. соляной кислоты и пять раз 50 мл воды. Эфирный раствор просушивают над сульфатом натрия и упа4 ривают при пониженном давлении. Получают изобутил-2-0 -(P - карбоксипропионил) - 3,5,6три-О- бензил - D - глюкофуранозид — густое масло.

Для получения натриевой соли кислоту растворяют в эфире, взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия, эфир испаряют при пониженном давлении и затем лиофилизируют.

10 Выделяют натриевую соль — густотекучее масло. Из натриевой соли можно приготовить

3 /о-ный водный раствор.

При кратковременном стоянии раствора свободного соединения с избытком 1 н. вод15 ного этанольного раствора щелочи эфир количественно омыляется. Полученный изобутил-3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид обнаруживает в тонкослойной хроматограмме на силикагеле в системе хлороформ: этилаце20 тат (85: 15) для а-аномера R< 0,64 и для р-аномера Rr 0,30.

Исходное вещество можно приготовить следующим образом.

Раствор 250 г 1,2-0-изопропилиден-3,5,625 три-О-бензил-а-D-глюкофуранозы в 5000 мл

1 н. раствора сухой соляной кислоты в изобутановле оставляют стоять 24,час при комнатной температуре. После охлаждения до

Π— 5 С нейтрализуют 10 н. раствором щело30 чи, отгоняют главное количество изобутанола при пониженном давлении в ротационном испарителе при 50 — 60 С и экстрагируют остаток хлороформом, Промытый водой и просушенный над сульфатом натрия хлоро35 формный раствор упаривают при пониженном давлении и выдерживают в глубоком вакууме. Полученный остаток подвергают молекулярной перегонке под глубоким вакуумом. Получают изобутил-3,5,6-три-О-бен.

40 зил-D-глюкофуранозид — густотекучее масло при 240 — 245 С (0,01 мм рт. ст.); (а) "р=:

= — 3431 (c= 1 в хлороформе).

Пример 3. В результате реакции обмена

3,8 г этил-3,5,6-три-О-бензил-а-D-глюкофур

45 анозида в 25 мл пиридина с 0,87 г ангидрида янтарной кислоты в течение 40 час при тем. пературе до 70 С по описанному в примере 1. методу получают этил-2-0- (P-карбоксипро. пионил) -3,5,6-три-О-бензил-а-D- глюкофурано50 зид.

Из натриевой соли этой кислоты можно приготовить 10О/о,-ный водный раствор.

При кратком стоянии раствора свободного соединения с избытком 1 н. водноэтанольно

55 го раствора гидроокиси натрия эфир омыляется количественно. Полученный этил-3,5,6три-О-бензил-а-D-глюкофуранозид показывает в тонкослойной хроматограмме; на силикагеле (RF 254 фирмы Дерк; Дармштадт), в си60 стеме хлороформ: этиловый эфир уксусной кислоты (85: 15) при индикаторе серная кис лота Rr 0,56, (а) р=+21 (c=l с хлороформе).

Пример 4, В результате реакции обмена

65 9,6 г этил-3,5,6-три-О-бензил-а-D-глюкофур40

55 анозида в 25 мл пиридина с 2,2 г ангидрида янтарной кислоты в течение 20 час при температуре до 70 С по описанному в примере 1 методу получают этил-2-О-(P-карбоксипропионил)-3,5,6-три-О-бензил-я-D - глюкофуранозид. Из натриевой соли этой кислоты можно приготовить 10 /о-ный водный раствор.

Пример 5. К раствору 10 г н-пропил-3,5,6три-О-бензил-D-глюкофуранозида в 40 мл абсолютного пиридина прибавляют 2,24 г мелкораспыленного ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании в течение 28 час. Затем отгоняют главное количество пиридина при пониженном давлении при 55 С и взбалтывают остаток 45 мин с

40 мл ледяной воды. Затем декантируют воду, растворяют масло в эфире и взбалтывают пять раз холодной 2 н. соляной кислотой и водой. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают под пониженным давлением при 40 С. Остаток растирают, дважды добавляя по 50 мл петролейного эфира, растворитель декантируют и выдерживают масло под глубоким вакуумом.

Получают и-пропил-2-0- (P-карбоксипропионил) -3,5,6-три-О-бензил-D - глюкофуранозид— густотекучее масло.

Для приготовления натриевой соли кислоту растворяют в эфире, взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия. После испарения эфира при пониженном давлении лиофилизируют водный раствор. Получают натриевую соль в виде густотекучего масла. Из лиофилизата можно приготовить прозрачный 6 /о-ный водный раствор.

При коротком стоянии раствора свободного соединения с избытком 1 н. водноэтанольного раствора гидроокиси натрия омыляется эфир количественно. Полученный и-пропил3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид разделяют в тонкослойной хроматограмме; система хлороформ: этилацетат (85: 15), силикагель (RF 254 фирмы Мерк, Дармштадт), индикатор серная кислота. Для а-аномера R<

0,57, для р-аномера R< 0,26.

П р и мер 6. К раствору 10 г н-бутил-3,5,6три-О-бензил-D-глюкофуранозида в 40 мл абсолютного пиридина прибавляют 2,2 г мелкораспыленного ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании без доступа влаги 75 час при 70 С. Затем отгоняют главную часть пиридина при 50 С при пониженном давлении. Полученный остаток взбалтывают 10 мин с 45 мл ледяной воды, декантируют водный слой и растворяют масло в

15О мл эфира. Эфирный раствор промывают пять раз 50 мл охлажденной льдом 5 н. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают н-бутил-2-0($-карбоксипропионил)-3,5,6-три-0-бензил - Dглюкофуранозид.

Для получения натриевой соли и-бутил-2-0(P-карбоксипропионил)-3,5,6-три-0-бензил - Dглюкофуранозида кислоту растворяют в эфире и взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия. После испарения эфира лиофилизируют водный раствор, причем натриевая соль выпадает как густотекучее масло. Из лиофилизата можно приготовить прозрачный 3,2 /о -ный водный раствор, Исходное вещество можно получить следующим образом.

Раствор 70 г 1,2,0-изопропилиден-3,5,6-триО-бензил-а-D-глюкофуранозы в 1800 мл 1 н. раствора соляной кислоты в и-бутаноле оставляют стоять в течение 22 час при комнатной температуре, затем охлаждают до О—

5 С, нейтрализуют 10 н. водным раствором едкого натра, После отгонки главной части и-бутанола при пониженном давлении экстрагируют хлороформом; хлороформный раствор промывают раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Освобожденный от остаточного растворителя под глубоким вакуумом при 40 С остаток является н-бутил-3,5,6-три-О-бензил-D -глюкофуранозидом, который перегоняется под глубоким вакуумом в дистилляторе для молекулярной дистилляции при 240 — 250 С (0,01 мм рт. ст.); (а) "D — 36=11 (с = 1 в хлороформе).

Предмет изобретения

1. Способ получения низкоалкил-2-0- (P-карбоксипропионил)-3,5,6-три-О-бензил - D-глюкофуранозидов, отличающийся тем, что низкоалкил-3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид с незамещен ной гидроксильной группой в положении 2 подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, вводящим р-карбоксипропионил-остаток, например с ангидридом янтарной кислоты, в присутствии катализатора, например пиридина, при нагревании с последующим выделением продукта в свободной форме или в виде соли известнымн приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нагревание ведут до 70 С.