Способ получения производных алканоламина

 

О П И С А Н И Е ЗО5646

ИЗОБРЕТЕНИЯ

СОМ 6омуокИХ

Социалистических

Респуолин

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента:4

Заявлено 18Х11.1969 (№ 1347116/23-4) МПК С 07с 91/06

С 07с 89j00

Приоритет 18ХП.1968, М 34255, 68, Великобритания

Опубликовано 04. т 1.1971. Б|оллетень J¹ 18

Комитет по делам изобретений н открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 547.435.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.1Х.1971

Автор изобретения

Иностранец

Лесли Гарольд Смит (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал кемикал индастриз лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА

15 где R—

ВRNCO 3 ОСНД

Изобретение относится к способу получения производных алканоламинов, которые являются ценными соединениями в производстве лекарственных препаратов.

Предлагаемый способ, используя известные реакции, позволяет получать новые не описанные в литературе соединения, которые обладают большей физиологической активностью, чем известные.

Предлагается способ получения производ- 1О ных алканоламина общей формулы

В Б. NGO " 0СН,СНОНСН,ЫК В

К водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода; водород; алкил, содержащий до б 20 атомов углерода, который можег быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксильной группой; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода; 25 водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода; алкил; оксиалкил; алкоксиалкил, содержащий до 10 атомов углерода; циклоалкил, содержащий до 8 ато- 30 мов углерода; алкенил, содержащий до 6 атомов углерода; арил или аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, каждый из KQTopbIx Может быть замещен в ароматическом ядре алкилом или алкоксилом, содержащим до 4 атомов углерода;

R — водород; галоген; радикал алканоламина или ароиламина, или алкансульфонамина, или арансульфонамида, содержащий до 10 атомов углерода; алкил, содержащий до 4 атомов углерода; алкенил или ацил, содержащий до б атомов углерода; нитрогруппа, тиоалкил, алкоксил или алкенилоксил, каждый из которых содержит до 5 атомов углерода, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R3, R4 и R" имеют указанные выше значе ния; Х вЂ” группа — СН вЂ” СН или — СНОНСН2У, " / где Y — галоген или фенол общей формулы

305646

HBNCO ОН

Температура плавлении, OC

Rl

Циклопентил

2-0кси-1,1-диметилэти ч и-Пропил

То же

146 †1 !

04--105

1-Метил-3-фенилпропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изопропил трет-Бу тил

114 — 116

114

124

128 †1

167 †1

132

» н-Бутил и-Пентил

Этил и-Толил

Этил

05 где R, R и К имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы UHR R или XCHgiUR R -, где R, R, Х имеют указанные выше значения, при температуре до 110 С или при кипении реакционной массы соответственно в среде органического растворителя, например этанола, с выделением целевого продукта известными приемами в чистом виде или в виде соли, или в виде сложных эфиров, или в виде продукта конденсации с альдегидом, содержащим до

4 атомов углерода.

В случае использования замещенного фенола указанной структуры в качестве исходного вещества процесс ведут в присутствии связывающего кислоту вещества, например едкого натр а.

Получаемые рацемические производные алкаполамина могут быть разделены на его оптически активные энантиморфы известным способом, например взаимодействием рацемического производного алканоламина с оптически активной кислотой, фракционной кристаллизацией диастереоизомерической смеси солей и удалением оптически активного алканоламина из данной соли путем обработки ее основанием.

Пример 3. Смесь 1,5 ч. 1-хлор-3-(2-нитро4-и-пропилкарбамоилфенокси) -2-пропанола и

10 ч. трет-бутиламина нагревают в герметически закрытом сосуде при 100 С в течение

12 час. Далее смесь охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с 25 ч. водного

1н. раствора соляной кислоты и 25 ч. простого эфира. Отделяют слой водного раствора кислоты и подщелачивают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия, а затем эту смесь экстрагируют 25 ч. этилацетата. Слой этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Из смеси 10 ч.

4

Пример 1. Смесь 0,75 ч. 1,2-эпокси-3- (4фенилкарбамоилфенокси) пропана, 20 ч. изопропиламина и 10 ч. этанола нагревают в герметически закрытом сосуде при 100 С в течение 10 час. Затем смесь охлаждают, выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок растворяют в 25 ч. водного 1н. раствора соляной кислоты. Смесь фильтруют и ф11льтрат подщелачивают 5 ч. водного 11н. раствора гидрата окиси натрия. Далее смесь фильтруют и твердый осадок промывают водой, высушивают и выкристаллизовываю- из этилметилкетона. Таким образом получа1от 1-изопропиламино-3-(4- фенилкарбамоилфепокси) - 2пропанол с т. пл. 184 — 185 С.

Пр и мер 2. Смесь 1 ч. 1-хлор-3-(4-метилкарбамоилфенокси) -2-пропанола и 25 и. изопропиламина нагревают в герметически закрытом сосуде при 100 С в течение 10 час. Затем смесь охлаждают и выпаривают досуха при понижеш1ом давлении. Полученный твердый остаток двукратно экстрагируют 10 ч. (в каждой операции экстрагирования) горячего этилметилкетона. Соединенные вместе экстракты охлаждают и фильтруют, из ацетона выкристаллизовывают твердый осадок, Таким образом получают 1-изопропиламино-3- (4-метилкарбамоилфенокси) -2-пропанол с т. пл.

146 †1 С.

Повторяют описанный процесс, но в качестве исходных продуктов используют соответствующие хлоргидрин и амин, аналогичным образом получают соединения, описанные в следующей таблице.

Растворитель, используемый нри кристаллизации

Ацетон

Ацетон,петролейный эфир (т. кип.

60 — 80 С)

То же

Ацетон

То же

»

Эта нол

Ацетон ацетона и 10 ч. петролейного эфира (т. кип.

60 — 80 С) выкристаллизовывают осадок и получают 3- (2-нитро-4-и-пропилкарбамоилфенокси) -1-трет-бутилампно-2-пропанол с т, пл.

144 †1 С.

П р и и е р 4. Смесь 3 ч. 1-хлор-3-(2-хлор-4и-пропилкарбамоилфенокси)-2-пропанола, 5 ч. изопропиламина и 10 ч. этанола нагревают в герметически закрытом сосуде при 100 С в течение 10 час. Затем эту смесь охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении, полученный осадок растворяют в 50 ч. водного 2п. раствора соляной кислоты. Далее смесь фильтруют, фильтрат подщелачи30564о

5 вают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия. Эту смесь двукратно экстрагирую"

50 ч. этилацетата (в каждой операции экстрагирования), соединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Из смеси 20 ч. ацетона и 1 ч. этанола выкристаллизовывают осадок и получают 3-(2-хлор4-и-пропилкарбамоилфенокси) - 1-изопропиламино-2-пропанол с т. пл. 138 С.

Пример 5. Смесь 2,3 ч. 1,2-эпокси-3-(2фенилкарбамоил-4-пропионамидофенокси) пропана и 20 ч. изопропиламина выдерживают при комнатной температуре в течение 25 час и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток, смешанный с 25 ч. водного 1н. раствора соляной кислоты и 25 ч. простого эфира, взбалтывают и слой водного раствора кислоты отделяют, подщелачивают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют дважды порциями этилацетата по 25 ч. (в каждой экстракции). Смешанные экстракты высушивают и выпаривают досуха, полученный осадок растворяют в этаноле. Далее к смеси добавляют насыщенный раствор пикриновой кислоты в этаноле и смесь фильтруют. Из этанола выкристаллизовывается твердый продукт, являющийся полугидратом 1-изопропиламино-3-(2-фенилкарбамоил-4-пропионамидофенокси) - 2 - пропанолпикрата с т. пл. 200 С.

Пример 6. Смесь 1,5 ч. 1,2-эпокси-3-(4этилкарбамоил-2-и-пропилфенокси) пропана и

20 ч. изопропиламина выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении н осадок разбавляют смесью 25 ч. водного 1н. раствора соляной кислоты с 25 ч. простого эфира. Кислотный слой отделяют и подщелачивают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия, далее эту смесь экстрагируют 25 ч. этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Из этилацетата выкристаллизовывают осадок, являющийся 3- (4-этилкарбамоил-2-и-пропилфенокси) 1-изопропил амико-2пропанолом с т. пл. 116 С.

Пример 7. Повторяют процесс, описанный в примере 5, но в качестве исходного продукта вместо 1-хлор-3- (2-нитро-4-и-пропилкарбамоилфенокси) -2-пропанола используют

1-хлор-3-(2-хлор-4-и - пропилкарбамоилфенокси)-2-пропанол. Соль пикриновой кислоты получают аналогично способу, описанному в примере 5. Таким образом получают 3-(2-хлор4-и-пропилкарбамоилфенокси) - 1-трет-бутиламино-2-пропанолпикрат с т. пл. 142 С (выкристаллизованный из водного раствора этанола) .

Пр имер 8. Смесь 2,9 ч. 1-хлор-3-(2-хлор4-этилкарбамоилфенокси) -2-пропанола, 10 ч.

6 изопропиламина и 40 ч. и-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение

24 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток разбавляют 20 ч. водного 2н. раствора соляной кислоты и смесь экстрагируют 25 ч. простого эфира.

Кислотный слой отделяют и подщелачивают водным 11н. раствором гидрата окиси натрия.

Смесь двукратно экстрагируют порциями этилацетата по 25 ч. в каждой экстракции.

Смешанные эфирные экстракты высушиваюг над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Из этилацетата выкристаллизовывают осадок и получают 3- (2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси)1-изопропиламино-2-пропанол с т. пл. 136—

138 С.

П р и м ер 9. Смесь 3,25 ч. 1-хлор-3-(2-хлор4-и-гексилкарбамоилфенокси) -2 - пропанола, 10 ч. трет-бутиламина и 30 ч. и-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение

18 час. Затем смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, полученный осадок разбавляют 25 ч. водного 2н. раствора соляной кислоты и смесь двукратно экстрагируют порциями простого эфира по 25 ч. в каждой экстракции. Отделяют кислотный слой и подщелачивают его водным 11н. раствором гидрата окиси натрия, а затем смесь двукратно экстрагируют порциями этилацетата по 25 ч. в каждой экстр акции. Смешанные эфирные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают хроматографическим методом толстого слоя с использованием силикагелевой пластины. Вещество, имеющее величину R, равную 0,5, экстрагируют из пластины метанолом и метанольный раствор выпаривается досуха при пониженном давлении. Получают 1-бутиламино3- (2-хлор-4-и-гексилкарбамоил) - 2 -пропанол в виде маслянистого продукта.

Повторяют процесс, описанный выше, но в качестве исходных веществ используют соответствующий амин и 1-хлор-3-арилокси-2-прон анол.

Пр имер 10. Смесь 1,0 ч. N-этил-3-хлор-4оксибензамида, 0,4 ч. гидрата окиси натрия, 2 ч. воды, 0,67 ч. 3-хлор-1-изопропиламино-2пропанолгидрохлорида и 12,5 ч. этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 «ас. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок р азбавляют смесью 25 ч. этилацетата и 25 ч. воды. Отделяют фазу этилацетата, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый осадок выкристаллизовывают из этилацетата и получают 3- (2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси)1-изопропиламино-2-пропанол с т. пл. 136—

138 С.

Пример 11. Смесь 0,5 ч. 3- (2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси) -1-изопропиламино - 2-про305646

10 в кко -ося,х

Предмет изобретения

ЯRNC0 ОН

Составитель Л, Крючкова

1 едактор О. Кузнецова Техред А, А. Камышцикова Корректор 3. И, Тарасова

Заказ 2342/17 Изд. № 929 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Минис1ров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2

7 панола, 4 ч. водного 36 /о-ного (вес./об.) раствора формальдегида и 25 ч. этанола нагревают с обратным холодильником в течение

6 час. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, осадок растворгпот в 10 ч. этанола и добавляют избыток насыщенного этаполового раствора пикриновой кислоты. Смесь фильтруют и из водного раствора этанола выкристаллизовывают осадок. Получают 5- (2хлор-4-этилкарбамоилфеноксиметил) — 3 - изопропилоксазолидиндипикарт с т. пл. 86 С.

Способ получения производных алканоламина общей формулы

R К NC0 -0СН,СНОНСН,ХНR

8 где R — водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R - — водород; алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который может быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксильной группой; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода;

R — водород; алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R — алкил; оксиалкил; алкоксиалкил, содержащий до 10 атомов углерода; циклоалкил, содержащий до 8 атомов углерода; алкенил, содержащий до 6 атомов углерода; арил или аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен в ароматическом ядре алкилом или алкоксилом, содержащим до 4 атомов углерода;

R — водород; галоген; радикал алканоламина или ароиламина, или алкансульфонамина, или арансульфонамида, содержащий до 10 атомов углерода; алкил, содержащий до 4 атомов углерода; алкенил или ацил, содержащий до 6 атомов углерода; нитрогруппа, тиоалкил, алкоксил или алкенилоксил, каждый из которых содержит до 5 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы

15 где R3, R и R5 имеют указанные выше значения;

Х вЂ” группа — СН вЂ” СН2 или — СНОНСН27, где Y — галоген или фенол общей формулы

25 где R3 R4 и R5 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 1х1НК К или Х вЂ” СН21х К К, 30 где R, К и Х имеют указанные выше значения, при температуре до 110 С или при кипении реакционной массы соответственно в среде органического растворителя, например этано35 ла, с выделением целевого продукта известными приемами в чистом виде или в виде соли, или в виде сложных эфиров, или в виде продукта конденсации с альдегидом, содержащим до 4 атомов углерода.

40 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае использования замещенного фенола указанной в и. 1 структуры в качестве исходного продукта процесс ведут в присутствии связывающего кислоту вещества, например

45 едкого натра.