Способ получения сложного эфира бис-(«-хлорфеиокси)- уксусной кислоты12

 

О А- - -И- И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респувлии .

К йАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

МПК С 07d 31(00

Заявлено 10«%1967 (¹ 1155012/23-4)

Приоритет 12.%1966; 29Х11.1966, 05.XI I.1966;

13.II.1967, № 549475, 568759, 598970, 615321, США.

Комитет по делам изобретений и атнрмтий при Совете Министров

СССР

УДК 547.458.82.07 (088.8) Опубликовано 21 VI.1971. Бюллетень ¹ 20

Дата опубликования описания 15.Х.1971

Автор изобретения

Иностранец

Рудольф Г. Гриот (швейцарец, про>кивающий в Соединенных Штатах Америки) Иностранная фирма

«Сандос А. Г«» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА

БИС-(и-ХЛОРФЕНОКСИ)-УКСУСНОИ КИСЛОТЫ

С1 —.- P- 0 (}1 )п — К,, Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предлагается способ получения соединений общей структуры где К обозначает 2-диметиламино-2-метил-пропил-1-группу или остатки с общими структурами

Р, ооозпачает пирролидипо-, пиперидино-, „орфолино-, анилино-, диалкиламино- или N-алк:ьлани";.ö;íîãðóïïó, где- алкил обозначает, смотря ".о обстоятельствам, ал .ильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или остаток с общей структурой

Pg обозначает алкпльную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 10 атомов углерода, 10 фенилгруппу, пропаргилгруппу илп P-(n-хлорфеноксп)-этилгруппу и n — целое число от 2 до 4 пли их солеи, полученных присоединением кислот, а также четвертичных соединений аммония.

15 Пример 1. Сложный бис- (n-хлорфепокси) -уксусно+ппперпдиноэтиловый эфир.

А. Сложный оис-(n-хлорфенокси)-ухсусНоМетиловый эфир. К смеси, состоящей пз 9,5 г гпдрида натрия (56%-ная суспензия в мине20 ральном масле) и 250 мл диметилового ацетамида, придают медленно раствор из 25,6 г

4-хлорфенола в 200 лл диметилового ацетамида и полученную смесь перемешивают 1 час прп 20 С. К прозрачному раствору прибавля25 ют 14,3 г дпхлоруксусномет лоно"o эфира в

200 лл диметплоього ацетамида и каталитичсское количество иодистого калия. Реакционíyio смесь перемешивают 17 час при 20 С и зете;I выливают ее в 1 л ледяной воды. После

3О экстракции изопроппловым эфиром отделяют

307567 органическую фазу, промывают 1 н. холодным водным раствором гидроокиси натрия, отделяют еще раз и сушат пад сульфатом магния.

После испарения растворителя получается бурое масло, ко",îðîå кристаллизуется при стоянии. После перекристаллизации остатка из метанола получают сложный бис-(и-хлорфенокси)-уксуснометиловый эфир с т. пл. 54,5—

55,5 С.

Б. Сложный бис- (n-хлорфенокси) -уксусно-рпиперидинозтиловый эфир. 10 г Р-гидроксиэтилпиперидина, 50 лг метоксида натрия и

10 л л толуола перемешивают с 10 г сложного бис- (и-хлорфенокси) - уксуснометилового эфира. Полученную смесь разогревают так медленно, что дистилляция происходит очень медленно на колонне Бигре. По достижении

110 С в верхней части колонны реакционную смесь охлаждают до 65 С и затем выпаривают в ротационном выпарном аппарате при температуре между 65 — 70 С под вакуумом (12 лл рт. ст.). Полученный сырой продукт обрабатывают избытком 20 /О-ного водного раствора винной кислоты, при этом образуется татрат сложного бис- (и-хлорфенокси) -уксусно-р-пиперидиноэтилового эфира. Татрат промывают 50 c,И холодной воды и затем выделяют основание при помощи 2 и. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Г и д р о х л о р и д. Получают гидрохлорид, высушивая экстракт дихлорметапа над сульфатом магния, испаряя раствор и нейтрализуя остаток 10 /о-ным раствором хлороводорода в изопропиловом спирте. После перекристаллизации из ацетона — диэтилового эфира получается чистый, гигроскопический сложный бис- (и-хлорфенокси) — уксусно-13 - пиперидиноэтиловый эфир — гидрохлорид с т. разл. 80 С.

Пример 2. Сложный бис-(n-хлорфенокси) -уксусно-р-анилиноэтилэфпр.

10 г Р-анилиноэтапола, 50 лг метоксида натрия и 10 л л толуола смешивают с 10 г бис(и-хлорфенокси) — уксуснометилового эфира.

Полученную с.iIecb разогревают так медленно, что дистилляция через колонну Бигре про Icxoдит очень медленно. После достижения 110 С в верхней части колонны Вигре охлаждают реакционную смесь до 65 С и выпаривают ее в ротационном выпарном аппарате при температуре 65 — 70 С (12 лл рт. ст.). Полученный сырой продукт хроматографируют силикагелем, причем для извлечения применяют бензол. После выпаривания бензола получают сложный бис-(n-хлорфенокси)-уксусно - Р-анилиноэтилэфир с т. пл. 91 — 96 С.

Пример 3. Сложный бис-(n-хлорфенокси) -уксуснометилового эфира, 50 г (0,435 моль) 1- (P-оксиэтил) -пирролидина и

200 мл бензола придают при перемешивапии

1 г метоксида натрия. В течение 1 час нагревают полученную смесь до 100 С, затем охлаждают до 15 — 20 С и прибавляют 500 мл бензола и 500 мл воды. Экстрагируют всдную фазу при помощи 500 л л

65 бензола, соединяют органические фазы, промывают два раза, употребляя по 500 лил воды, и выпаривают в ротационном выпарном аппарате. Растворяют остаток в 200 мл изопропанола. охлаждают полученный при этом раствор до 5 С и доводят его при перемешивании с 11 /о-ным раствором хлороводорода в изопропаноле до рН 1. Фильтруют полученную смесь и держат фильтрат в течение 17 час при температуре — 5 С, Фильтруют выпавший при этом осадок и размешивают при подогреванпи с обратным холодильником с 50 л л лигроина.

Затем фильтруют и размешивают остаток фильтрации при 20 С с 100 г тетрахлорметана. После фильтрации получается в остатке сложный бис- (и-хлорфенокси) -уксусно-P-пирролидиноэтилэфир гидрохлорид с т. пл. 115—

130 С.

Пример 4. Сложный бис- (n-хлорфенокси)-уксусно - P-(N-этиланилино) - этиловый эфир.

К смеси из 163 г (0,5 моль) бис- (и-хлорфенокси) -уксуснометилового эфира, 83 г (0,5 яоль) N-этил-N-фенилэтаноламина и

1000 лл толуола придают при перемешивании

2 г метоксида натрия. Полученную смесь нагрева:от еще 1 .ас до 120 С и затем охлаждают <о 20 С. После прибавления 500 ял бензола и 500 лл воды размешивают еще 15 мин, затем отделяют органическую фазу, промывают два раза по 500 мл воды и выпаривают в ротационном выпарном аппарате под вакуумом (!00 мя рт. ст.). Растворяют остаток B

500 лл изопропанола, охлаждают полученный раствор до 5 С и фильтруют его. Промывают остаток фильтрации 200 лл холодного изопропанола и затем растворяют его в 500 л л изопропанола. При кипячении с обратным холодильником обрабатывают полученный раствор

10 лин 10 г древесного угля. Затем охлаждают, фильтруют и выдерживают фильтрат две недели при постоянных условиях при комнатной температуре, причем выпадает кристаллигеский осадок. Декаптируют органический растворитель, размалывают кристаллический осадок в ступке и размешивают г:ри комнатной температуре с 500 ял пзопропанола.

После фильтрации полученной смеси и промывки твердых компонентов при помощи

200 ял изопропапола получают сложный бис(п-хлор фенокси) -уксусно - р- (N-этиланилино)этиловый эфир с т. пл. 56 — 60 С.

Пример 5. Сложный бис-(и-хлорфенокси)-уксусно-1-метил-пиперидил-4-эфир.

К смеси из 65 г (0,157 яоль) бис-(n-хлорфенокси) -малоноводиэтилового эфира, 36 г (0,314 моль) 1-метил-4-оксипиперидина и

300 лл толуола придают при перемешивании

1 г метоксида натрия. Дистиллируют полученный продукт при атмосферном давлении, пока температура дистиллируемой смеси не достигает 120 С, и затем охлаждают до 50 С.

После добавления 300 л л бензола охлаждают остаток в колбе до 20 С и разбавляют300мл воды. Отделяют органическую фазу и экстра307567

СН- СООВ

С1 0

-Г, Ь

45

С1 — " -O COOP" б

С г

C1 " 0 СООа"

55 гируют водную фазу 300 мл бензола. Затем соединяют органические фазы, промывают два раза по 300 мл воды и выпаривают в ротационном выпарном аппарате под вакуумом (100 мм рт. ст.). Перекристаллизовывают полученный остаток из 200 мл изопропанола и фильтруют полученный кристаллический материал при 5 С. После промывки 100 мл изопропанола и 50 мл петролейного эфира получают сложный бис- (и-хлорфенокси) -уксусно-1метилпиперидил-4-эфир с т. пл. 93 — 95 С.

П р и г о т о в л е н и е сложного бис- (n-хлорфенокси) - уксусно - P - пиперидиноэтилового эфира без инертного органического растворителя.

20 г р-оксиэтилпиперидина, 50 мг метокси натрия и 10 г сложного бис-(и-хлорфенокси)уксуснометилового эфира вместе нагревают в дистилляционной колбе медленно до температуры бани 140 С, так что дистилляция на колонне Вигре происходит очень медленно. Когда температура у головки колонны достигнег

110 С, реакционную смесь охлаждают до 65 С и затем выпаривают при температуре 65—

70 С в ротационном испарителе при (12 мм рт. ст.). Полученный сырой продукт обрабатывают избытком 20 /О-ного водного раствора винной кислоты, причем образовывается тартрат сложного бис- (n-хлорфенокси) -уксусно-Рпиперидиноэтилового эфира. Тартрат промывают 50 см холодной воды, затем основание освобождают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном.

П р и г о т о в л е н и е сложного бис- (и-хлорфенокси) -уксусно - 1-метилпиперидил-4-эфира без инертного органического растворителя.

Смесь, состоящую из 65 г сложного бис-(ихлорфенокси) - малоноводиэтилового эфира, 1 г метокисинатрия и 72 г 1-метил-4-оксипиперидина нагревают в дистилляционной колбе, пока температура смеси не достигнет 120 С.

Затем охлаждают до 50 С, прибавляют 300 мл бензола и к охлажденному. до 20 С остатку в колбе прибавляют 300 мл воды. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют с 300 мл бензола. Затем органические фазы объединяют, дважды промывают 300 мл воды каждый раз и отпаривают в ротационном испарителе в вакууме (100 мм рт. ст.).

Полученный остаток перекристаллизовывают из 200 мл изопропанола и кристаллический материал отфильтровывают при 5 С. После промывания 100 мл изопропанола и 50 мл петролейного эфира получают сложный бис(п-хлорфенокси) - уксусно-1 - метил - пиперидил-4-эфир; т. пл. 93 — 95 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения сложного эфира бис(п-хлорфенокси) -уксусной кислоты общей дрор мулы где К обозначает 2-диметиламино-2-метилпропил-1-группу

Гсн (CHã) R H C СНР

СН2

1 1 I

Н2С

К

НаС \ СН б

Я вЂ” пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, анилино-, диалкиламино- или N-алкиланилиногруппа, где алкил обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, нли остаток с общей структурой

К вЂ” алкильная группа, содержащая от 1 до 4

35 атомов углерода, аралкильная группа, содержащая от 7 до 10 атомов углерода, фенилгруппа, пропаргилгруппа или P- (n-хлорфенокси)-этильная группа, и — целое число от 2 до 4, отличающийся тем, что соединения об40 щей формулы где R" — алкильная гру.ппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, подвергают взаимодей60 ствию со спиртом общей структуры ROH (IV), где R имеет вышеуказанное значение, и полученный при этом продукт выделяют в виде свободного основания или переводят в соль или его четвертичные аммониевые соеди

65 нения известным методом.

307567 отличающийся тем, что

П подверга1от взаимоформулы IV при темпеотличаю иийся тем, что

III подвергают взаимоСоставитель Езерска

Редактор Л. Г, Герасимова Текред Л. Л. Евдонов

Корректоры: И. М. Шматова и T. А. Китаева

Заказ 2523 16 Изд. ¹ 1080 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2. Способ по п, 1, соединение формулы действию со cIIIIpTOivI ратуре 80 †1 С.

3. Способ по п. 1, соединение формулы действию со спиртом формулы IV при темперагуре 110 †1 C.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии инертного органического растворителя.