Способ получения тиепин- или оксепин- производных

 

G ll ИСАИ И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

3I3355

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 25,Х1.1969 (№ 1382948,, 23-4) МПК С 07т1 41/08

Приоритет 27.1 I.1968, № 176 !4,;68, 29Х1969, № 16098j68, Швейцария

Комитет па делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР ДK 547 891 07(088 8) Опубликовано 31 VIII.1971. Бюллетень ¹ 26

Дата опубликования описания 7.1.1972

Авторы изобретения

Ииостра.щы

Ганс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

« N. Р. Гейги A I » (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕПИН- ИЛИ ОКСЕПИНПРОИЗВОДИ ЫХ

Bv HI

Н-С С Н !

Н Н

Предлагаемый способ основан на общеизвестной реакции обмена атома брома íа аминогруппу.

Предлагаемый способ получения тиепин- 10 или оксепин-производных общей формулы

Х вЂ” Н

ГН

XR в присутствии органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или приведением его в соль

20 известными приемами. Пригодными растворителями являются такие, которые инертны в реакционных условиях, например бензол или толуол, хлороформ. метанол пли этапол, диоксан или ацетон.

25 11сходное вещество, 2-метокси-10,1!-бисбромметилдибензо-(Ь. fj-тиепин получают по следу|ощему способу: из 8-метоксидпбензо(Ь, f) -тиешш-10 (11Н1-ои, который с метилиодидом в присутствии амида натрия дает

30 8-м етокси-11 - м етилди бензо - (Ь, f j - тиепинИзобретение относится к области получения новых тиепин- или оксепин-производных, которые обладают высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности. где Х вЂ” кислород или сера; Y — водород, хлор, метил-, метокси- или метилтио-группа, R — водород, низшая неразветвленная алкилгруппа с 1 — 6 С, изопропил- или аллилгруппа или их аддитивные соли, заключается в том, что соединения общей формулы где Х и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

10 (11Н) -он, подверга1от реакции обмена с метилиодндом в Ilpllc) Tcòûèè м»гш!я, получая 8-метокси-10,11-диметил-10,11 — дш идродибе!1зо- (Ь, f j -тиспин-10-ол, который и!шячением с разбавленной соляной кислотой и затем с гидроокlicblo калия Ilpll отщеплении воды переводят в 2-метокси-10,11-димет:!Лдибснзо-(Ь,I)-!Иепин. Полученное диметплсоединение бромируют при помощи iX-бромсукцинимида в пр cyTcTB;1и перекиси дибензои- 10 ла. Друп1е тиепин- или оксепин-производные можно получать аналогичным образом.

Пример 1. 25,0 г 10,11-оис-бромметилдибепзо-(b,fj-тиенина растворяют в 150 ял абсоииотиого бензола. 3TQT p»cTBoj) в течение )5

1 час прибавляют при 40 С по каплям к раст»ору 75,0 г мстиламина в 425 л!л метанола.

Реакционную смесь перемешивают еше в течение 2 час при 50 С и затем дистиллируют растворитель и избыточный метилаъпш. 20

К остатку прибавля1от 100 л!л воды. Получают суспеизию, которую экстрагируют эфиром. Зфирный раствор iipo!itbiB»IOT водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают.

Остаток, который выкристаллизовывают из 25 этанола, дает 2-метил-2,3-дигидро- (I Н) -дибензо-(2,3: 6,7)-тиепино - (4,5-с) - пиррол с т. Ил. 109 — 110 С.

12,5 г полученного основания растворяют в

25 !!л абсолютного ацетона и осторо)кно при- 30 бавляют 4,5 г метансульфоновой кислоты, вследствие чего выкристаллизовывается метансульфонат, который плавится после перекристаллизации из абсолютно!о этанола ири

238 †2 С. 35

Il р и м е р 2. Анало Eis!IO примеру 1 полу1»ют следующие конечные продукты: из 20,0 10,11 áèñ-бромметилдибензо-(b, Ц-! иешша и 17,5 г этиламина в 100 мл метано- 40 ла 2-этил-2,3-дигидро- (1Н) - ди-бензо- (2,3:

:6,7) -тиепипо- (4,5-с) -ниролл с т. пл. 83—

85 С (из петролейиого эфира); метансульфонат с т. пл. 220 — 223 С (из абсолютного этанола) и б) из 20,0 г 10,11-бис-бромметилди- 45 бензо-(Ь, f)-тиепина и 33,0 г бутиламина в

150 !!л метанола 2-бутил-2,3-дигидро- (1Н) -дибснзо-(2,3:6,7)-тнепино - (4,5-с) - пиррол с т. пл. 69 — 70 С (из петролеш,ого эфира). Свободное основание переводят iipEI помощи эта- 50 полbHой кислоты (соляной) в гидрохлорид с т, пл. 220 — 224 С (из абсолютного эфира— этанола); из 12,2 г 10,11-оис-бромметилдибензо-(b,1)тиепипа и 30,3 г гексиламина в 100 !!л мета- 55 иола 2-гексил-2,3-дигидро- (I Н) -дибснзо- (2,3:

:6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол, продукт — сырен; метансульфонат с т. пл. 158 — 187 С (из ацетона); из 13,2 г 10,11-бис-бромметилдибепзо-(Ь, f)- 60 тиешша и 19,7 г изоиропиламиня в 100 !!л метанола 2-изопропил-2,3-дигидро - (1Н) -дибензо- (2,3;6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол, продукт— сырец; метансульфонат с т. пл. 282 — 284 С (из абсолютного этанола); 65 из 20 г 10,11-сис-брохлетилдибензо-(Ь, Ц;иеии;1» и 28,5 г»лл:.,1»)я1И!я " 100 л!.г метанола 2-»ллил-23-дш.идро;шбгп)зо - (23:67)тиепино- (4,5-с) -пирро,"., продукт — сырец; IcT»ícóëbô0í»T с т, нл. 2.)5 — 258 " С (!!ç абсо;потного этанола).

Пример 3. 21,5 " 2-хлор-10,11-бис-бро»itcтилдибеизо- (u, Ц -тисш!1«а р;:.створяют в 100.!!л абсолютного бензола и в тс;сине 1 час при;)аВл5пот 1.0 наг!.15Iм I!pll 40 С к p»cTBQI)i 35,0 г метил»мина B 200,!!л !iicT::I I» i! III!i. Рссз UE!011ную смесь перемешивают с1цс в течеп:! 2 час ири 50 С и затем дистиллируют растворитель

II 3130 ЫТОЧНЫЙ МСТИЛ»МИИ. ",, OCT»TIIi IIPEIλBляют 100 ял воды и иолу 1сlll!ую сусиснзшо экстр»гиру1от эфиром. Эфири).1!! раствор llpo .IЫВспОТ Водой, C t I)Iñ1T нс)д I;! 1)бонсiTO;I к»ЛII51 и выпарив»ют. Ост»ток, который перекр:lсталлизовызают из этаиоля, д;:..т 2-х!ет!!л-5хлор-2,3-дигидро-(j Н) -д:.1б 11»0 - (2,3:6,7)- ltcпино- (4,5-с) -пиррол с т. ил. 123 — 124" С

Полученное основ»иис переводят в метансульфонат ири помощ:1 мстаисульфоновой кислоты, т. Ил. 251 — 254 С 11:3 абсол)отиого этанола).

Пример с1. Анатол!, шо !!римеру 3» 14.0 г

2-хлор-10,1!-бис - бромметилдибензо - (Ь, fjтиешша il 23,0 г этиламш.,»3 140 л.t метанола иог!уча!От 2-этил-5-хлор-2,3-д:.!гидро - (1Н)дибензо- (2,3: 6,7) -тиспипо- (4,5-с) -пир рол с т. пл. 71 — 74=С (из петролейног0 эфира); мстансульфонат с т. Ил. 261 — 26-1 С (из абсолютного этяно".à) .

Из 20 г 2-.,;10р-10,11-0!Ic-бромметил-дибс 1:o-(b, ij-тие1шна ii 26 г; лл. !Ламина в 90 с!1л метанола 2-аллил-5-хлор-2,3-д:!гидро - (11-1)-(иб< изо- (2 5 6,т. ) ":ici! !!i! o - (-1 о-c) .IEIp) o

II I)0+i KT — сырец, ме! »Ис 1 л »фон сlТ С Т. 1!л.

235 — 237"С (из ябсол!от«ого эта! ола 1.

П р I ii е р 5. 21,3 г 2-метокси-10,11-бис-бромМстнлдибснэо- (Ь, f) -ТИСПИНс! 1|tlCT!30p51!OT В

200 л!л абсолютного бензо5н! !. Ирибявл5пот но каплям -., тс !снис 1 !IQc лри 10=С к раствоpi 35,0 г метиламшгя в 200 г г;iс"! »1!од». Рс 1КЦИОИII ÷io СМЕСЬ 1!СPCМСШ1!В 110 СЯС 13 ТС ICиие 2 час l!pil 50 С и д icTI;ллируют ряствори3сль li избыточ11ьш метила;3пп!. К остатку прибавляют 100 л!л воды:I полi чс шу о сус)1ензшо экстрагиру1от эфиром. Зфириы!! раствор

i,ромывают водой. сушат 1„!д к»рбсига!ом и.— лия и выпар11ва!от. Остаток, которьш псрскристаллизовывают пз бензина, даст 2-мст, л5-метокси -2,3-дигидро - (11 ) -д!Oclioo - (2,3:

6,7) -тиепино-(4,5-с) -ииррол с т пл !27—

129 С.

Получешюс основание псрсьодят при помощи мстансульфоновой к11слоты в метаисугифонат с т. !!i«223 — 226 С (из абсолютного этаиола) .

П р и м с р 6 Ан-.логи|и!о нр..:меру 5 из 11,0г

2-метокси-10,11-бис-броммс) "лд: бснзо - (b, fjИЕ1ШНа ПО»!Ус!5ПОт СЛЕДУЮЩИЙ КОНЕЧНЫЙ ПРОдукт: с 22,0 г этилям!И1я в 130 .; . метанола

2-этил-5 - метокси-2,3-дигидро - (1I I) -дибепзо(2,3: 6,7) -тизпино-(4,5-с) - пирро I (продукт—

313355

65 сырец); метансульфонат с т. пл. 209 — 213 С (из изопропилэтанола) .

Из 21 г 2-метокси-10,11-бис-бромметилдибензо-(b, Ц-тиепина и 28,5 г лллплампна в

100 мл метанола 2-аллил-5-метокси-2,3 - дигидродибензо - (2,3: 6,7) - тиеппно - (4,5-с)пиррол (продукт — сырец) .

Пример 7. 15 г 2-метил-10,11-бис-бромметилдибензо-(Ь, f)-тиепина растворяют в 50 лгл абсолютного бензола и прибавляют по каплям в течение 1 час при 40 С к раствору 22 г метиламина в 130 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при

50 С и потом дистиллируют растворитель и избыточный метиламин. К остатку прибавляют 70 мл воды и полученную суспензшо экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 2,5-диметпл-2,3-дигидро - (1Н) -дибензо- (2,3: 6,7) - тиепино — (4,5с)-пиррол, представляет собой викозное масло; 9 г полученного сырого основания растворяют в 40 мл абсолютного ацетона и к этому раствору осторожно прибавляют 3,1 г метансульфоновой кислоты, причем выкристаллизовывается метансульфопат, который плавится по перекристаллизации из изопропапола при

240 — 242 С.

Пример 8. Аналогично примеру 7 получают: из 15 г 2-метил-10,11-бис-бромметилдибепзо-(b, Ц)-тиепина из 33 г этиламипа в 145 лл метанола 2-этил-5-метил-2,3-дигидро - (1Н)дибензо-(2,3:6,7) - тиепино- (4,5-с) - пиррол, продукт — сырец; метансульфонат с т. пл. 218—

221 С (из изопропанола) . Из 20,5 г 2-метил10,11-бис-бромметилдибензо - (Ь, f) — тпепина и 28,5 г аллиламина в 100 мл метанола 2-аллил-5 - метил-2; 3-дигидро - (1Н) - дибензо(2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол продукт— сырец; метансульфонат с т. пл. 223 †2 С (из абсолготного этанола).

Пример 9. 3,95 г 2-метплтио-10,11-бисбромметилдибензо- (Ь, Ц-тиепина растворяют в 20 мл абсолютного бензола и прибавляют по каплям в течение 30 мггн при 40 С к раствору 10 г этиламина в 65 мл метанола. Перемешивают реакционную смесь еще в течение

2 час при 50 С и затем дистиллируют растворитель и избыточный этиламин. К остатку прибавляют воду и полученную суспепзшо экстрагируют эфиром. Эфирный раствор Ilpoмывают водой, сушат над карбонатом калия и концентрируют до небольшего объема, вследствие чего выкристаллизовывается 2этил-5-метилтио - 2,3-дигидро - (1Н) -дибензо(2,3: 6,7) -тиепин- (4,5- с) -пиррол с т. пл.

111 — 113 С (при перекристаллизации из бензина; 1,9 г полученного основания растворяют в 10 мл абсолютного ацетона и прибавляют 0,56 г метансульфоновой кислоты, вследствие чего выкристаллизовывается метансульфонат, который при перекристаллизацни пз абсолютного этанола плавится при 215—

218 С.

15 го

П р и м с р 10. 15 г 10,11-бис-бромметилдпбспзо- (Ь, f) -оксспипа растворяют в 100 м;г абсолготпого бепзол ; и прпблвлягот по каплям в тсчеппс 1 «ас при 40 С к раствору 35,5 г этпллмшгл в 150 мл метанола. Релкционюю смесь перемешивают еще в течение 1 час при

50 С и затем дпстиллпругот растворитель и избыточный этпллмпн. K остатку прибавляют воду и получешгую суспензшо экстрагиру.от эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбоплтом калия и l1o;Iностью выпаривают. Остаток растворяют в петролейном эфире и охлаждают до 0 С, причем выкристаллизовывается 2-этил-2,3-дпгидро-(1Н)-дпбензо-(2,3: 6,7) - оксептино - (4,5с)-ппррол с т. пл. 51 — 52 С. 6,5 г полученного основания растворяют в 25 мл абсолютного ацетона и 2,38 г метансульфоповой кислоты прибавляют, вследствие чего выкристаллизо ывается метлнсульфонат, который плавится по перекрпсталлизации из абсолютного этлнола при 181 — 184 С.

Пример 11. Анллопгчно примеру 10 получают: пз 23,5 г 10,11-бис-бромметплдпбензо(Ь, f)-оксепина и 38,5 г метиламина в 230 мл метанола 2-метил-2,3-дигидро-(1Н) - дибензо(2,3:6,7) -оксеппн- (4,5-с) -пиррол с т. пл.

110 — 111 С (пз петролейного эфира); метансульфопат с т. пл. 190 — 193 С (из абсолютного этапола) .

Пример 12. Аналогично примеру 10 получают: пз 20,7 г 2-хлор-10,11-бис-бромметилдибензо- (Ь, f) -оксепина и 31 г метиламина в

186 мл метанола 2-метил-5-хлор-2,3-дигидро(1Н) - дпбензо - (2.3:6,7) - оксепин - (4,5-с). ппролл с т. пл. 104 — 106 С (пз ацетона); метапсульфонат с т. пл. 179 — 182 С (из абсолюгного этанола).

Пример 13. Анллопгчно примеру 12 получгнот: из 20,7 г 2-хлор-!0,22-бис-бромметилдпоеизо-(Ь, f)-оксеппна н 45 г этиламина в

200 мл метанол л 2-этил-5-хлор-2.3-дпгпдро(1Н) - дибснзо — (2,3:6,7) - оксепгшо - (4,5-с)ппррол с т. пл. 94 — 97"С (из ацетона; метансульфонлт с т. «л, 189 — 192 С (из абсолютно. о этлпола) .

Пример 14. Аналог и шо примеру 10 получ,,ют: из 26 г 2-метокси-10,11-бис-бромметилдпбензо-(Ь, f)-оксеппна п 57 г этиламина в 250 м.г метанола 2-этил-5-метокси-2,3-дигидро- (1Н) -дпбензо- (2,3:6,7) - оксепино - (4,5с)-пнррол, продукт — сырец; выход 14 г метапсульфонат с т. пл. 195 — 198 C (из абсолютного этанола).

Предмет изобретсния

Способ получения тпепин- илп оксеппн-производных общей формулы

313355

Вг Br

Н 1 :Н

Составите;ь С. Дашкевич

Редактор Л. Новожилова Текред Л. Куклина Корректоры. О. Тюрина и H. Шевченко

Заказ 250/7 Изд. ¹ 1400 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открь|тий прп Совете Министров СССР

Москва, уК-35. Раушская наб., д, 4,5

Типографии, Ilp. Сапунова, 2 где Х вЂ” кислород или сера;

Y — водород, хлор, метил-, метоксп- пли метилтиогруппа; g — водород, низшая перазветвлепная алкилгруппа с

1 — 6 С, изопропил- или àlлигруппа, или их аддитивпые соли, от гичающггггся тем, IT0 соединения общей формулы где Х и Y — имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

М вЂ” Н,11 в присутствии органического растворителя, с последугощим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.