Способ получения производных 3-оксо-2,3-дигидробензоксазина- 1,4

 

О П .. А Н .И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

32IOQ4

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

МП1 С 07d 87/48

Заявлено 06.11.1970 (№ 1400103/23-4)

Приоритет 06.11.1969, № 6902748, Франция

Комитет по делим изобретеиий и открытий при Совете Мииистров

СССР

УДК. 547.867.5.07 (088.8) Опубликовано 04.Х1.1971. Бюллетень № 34

Дата опубликования описания 4.II.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Марсель Пессон и Анри Тешер (Франция) Иностранная фирма

<Лаборатуар Роже Беллон» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

З-ОКСО-2,3-ДИ ГИДРОБЕНЗОКСАЗИ НА-1,4

Изобретение относится к получению новых соединений, обладающих фармакологической активностью.

Известна реакция взаимодействия галоидацилов со вторичными аминами, когда полу- 5 чаются соответствующие аминоацилы.

Предлагаемый способ получения производных 3-оксо-2,3 — дигидробензоксазина - 1,4 общей формулы

Х ! (сн, )„

На1

Х%С

1 (сн,)Ä a:

R — N— - Rð, где R4, R2 — водород, низший алкил; Ra u

R4 — низший алкил либо R3 и R4 вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленный гетероцикл, который может содержать и другой гетероатом;

Х вЂ” оксигруппа и атом водорода, либо два атома водорода, либо кислород; п=l — 4, основан на известной реакции и заключается в том, что бензоксазин общей формулы

10 где Кт, R2, Х и п имеют вышеуказанные значения, Hal — галоген, обрабатывают амином

HNRaR4, где Кз, R4 имеют указанные раньше значения, в присутствии акцептора хлористого водорода, например избытка используемо)5 го амина или триэтиламина. Желательно использование небольшого избытка используемого амина (1,1 моль) и добавление к реакционной массе летучего амина, типа триэтиламина, в количестве 2 — 4 моль на 1 моль ra20 лоидпроизводного оксазина. Процесс лучше проводить в среде апротонного растворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида. Температура реакции зависит от природы используемого амина, от значения Hal u

25 его подвижности. Так, если Hal — подвижный атомом галогена, то реакция быстро проходит при комнатной температуре. При применении в качестве амина 1-арилпиперазина

321004

20 процесс желательно вести при температуре

50 — 100 С. Когда Hal — хлор, процесс обычно ведут при температуре 70 — 80 С в присутствии катализатора — йодистого калия в среде диметилсульфоксида.

Продукты выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли.

При желании бензоксазин, где Х вЂ” кислород, восстанавливают водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, или боргидридом щелочного металла в среде органического растворителя.

Пример 1. Хлоргидрат 6-(сс-диэтиламиноацетил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4.

В колбе, снабженной механической мешалкой и хлоркальциевой трубкой, смешивают

6,3 г (0,086 моль) диэтиламина и раствор

65 г (0,029 моль) 6-(а-хлорацетил)-3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4 в 13 ял диметилформамида (ДМФА). Перемешивают 4 час при комнатной температуре. Избыток диэтилмина удаляют в вакууме при 50 С. К оставшемуся раствору добавляют 50 лл диэтилового эфира, отфильтровывают хлоргидр ат диэтиламина, подкисляют раствор спиртовым раствором соляной кислоты и смолистый осадок растирают в порошок с ацетоном. После отделения и сушки перекристаллизовывают из смеси метанол — диэтиловый эфир.

Выход 7,8 г (90%); т. пл. 267 С (разл.).

Вычислено, %: С 56,28; Н 6,41; N 9,38;

Cl 11,88.

Cg4HggNgOg HCI, Найдено, %: С 56,08; Н 6,57; N 9,56;

Cl 11,95.

П р и ме р 2. Хлоргидрат 6-((а-пирролидинил)-ацетил) — З-оксо-2,3 - дигидробензоксазина-1,4.

Как в примере 1, из 6,5 г 6-а-хлорацетилЗ-оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4 и 6,1 г пирролидона в 13 мл ДМФА после перемешивания в течение 4 час при 20 — 25 С, подкисления 4N спиртовым раствором HCI, сушки и перекристаллизации осадка в этаноле получают 7,8 г (91%) продукта, т. пл. 230 С (разл.) .

Вычислено, %: С 56,66; Н 5,78; N 9,44;

Cl 11,95.

Сi4НыК20з HCI.

Найдено, %: С 56,63; Н 5,89; N 9,42;

Cl 11,75.

Пример 3. 6-Пиперидиноацетил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин - 1,4.

В тех же условиях, что и в примере 1, из

2,25 г 6-хлорацетил-3-оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4 и 2,6 г пиперидина в 5 лл

ДМФА получают 2,5 г (80%) хлоргидрата, т. пл. 264 С (разл.).

Вычислено, %: Cl 11,43.

С зН 8МаОз НС1.

Найдено, %: CI 11,55.

При обработке водного раствора хлоргидрата избытком аммиака образуется твердый осадок основания, который отделяют, промы10

Зо

65 вают водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Т. пл. 150 С.

Вычислено, %: С 65,67; H 6,61; N 10,21.

С15Н18Х203.

Найдено, %: С 66,03; Н 6,74; N 9,93.

При м ер 4. 6-(а-Морфолиноацетил) — 3оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

2,25 г 6-хлорацетил-З-оксо-2,3 - дигидробензоксазина — 1,4 и 2,6 г морфолина в 5 мл

ДМФА перемешивают 4 час при комнатной температуре. Избыток основания и растворитель выпаривают при 100 С в вакууме.

Остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор фильтруют, подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. Осадок хлоргидрата отжимают и перекристаллизовывают из смеси метанол — диэтиловый эфир. Выход 2,2 г (70% ), т. пл. 264 С (разл.) .

Вычислено, %: Cl 11,35.

С Н д С1К 04

Найдено, %: Cl 11,20.

Т. пл. основания, полученного, как в примере 3, после перекристаллизации из смеси ацетон — гексан 173 С.

Вычислено, %: С 60,86; Н 584; N 10,14.

С i4H>qNz04.

Найдено, %: С 61,10; Н 5,95; N 9,97.

Пример 5. 6-а - (4 -Фенилпиперазино)ацетил-3-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

Смесь 11,3 г (0,050 моль) 6-(а-хлорацетил)З-оксо-2,3-дигидробензоксазина-1,4, 10,5 г (0,065 моль) 4 -фенилпиперазина, 18,2 лл триэтиламина и 15 мл диметилсульфоксида (ДМСО) перемешивают 4 чав при 60 С в реакторе емкостью 100 лл, снабженном холодильником и хлоркальциевой трубкой. После охлаждения смесь разбавляют 50 л л воды. Осадок отжимают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Выход

13,2 г (75% ), т. пл. 247 С.

Вычислено, %: С 63,36; Н 6,02; N 11,96.

СоНгЛзОз.

Найдено, %: С 68,66; Н 6,18; N 11,90.

Монохлоргидрат образуется при нейтрализации спиртового раствора основания спиртовым раствором соляной кислоты. Его осаждают равным объемом диэтилового эфира.

Т, пл. 275 С (разл.).

Вычислено, %: CI 9,14.

С ОН ЛзОз НСI.

Найдено, %: С! 9,13, Пример 6. Малеат 6- (P-диметиламинопропионпл) - 3 - оксо-2,3-дигидробензоксазипа-1,4.

K 3 г 6-(P-хлорпропионил)-З-оксо-2,3-дигид,робензоксазина-1,4 добавляют 5,7 г 40%-ного водного раствора диметиламина и 5 мл диоксана, перемешивают 2 час при комнатной температуре. Растворители выпаривают в вакууме, к остатку добавляют воду, нерастворившуюся часть экстрагируют хлороформом.

Органический раствор высушивают над

NagSO4, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этанола. К раствору основания добавляют раствор 2,6 г

321004

Н 652; N 863;

20 г5

55

60 малеиновой кислоты в 15 лг этанола. Осадок отжимают и перекристаллизовывают из этанола, Выход 3,2 г (70%); т. пл. 180 С.

Вычислено, %: С 56,04: Н 5,53; N 7,69.

СпНзрК20 .

Найдено, %: С 56,34; Н 5,66; N 7,51.

Пример 7. Хлоргидрат 6-(P-диэтиламинопропионил) — 3 - оксо-2,3-дигидробензоксази-1,4.

6 г (0,025 лоль) 6-(Il-хлорпропионил) - 3оксо-2,3 - дигидробензоксазина - 1,4 и 5,5 г диэтиламина в 12 лтл ДМФА перемешивают

2 час при комнатной температуре. Растворители и избыток вторичного амина выпаривают при 100 С в вакууме (10 млт). Остаток экстрагируют 50 лл ацетона. Экстракт фильтруют, подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты, Осадок отжимают, перекристаллизовывают из этанола.

Выход 6,3 г (80%); т. пл. 198 С (разл.).

Вычислено, %: С 57,59; Н 6,77; N 8,96;

Сl 11,34.

СтзН2оХзОз НС1.

Найдено, %: С 57,50; Н 7,00; N 8,98;

Cl 10,98.

Пример 8. Хлоргидрат 6- (P-и-дибутиламинопропионил) - 3 - оксо - 2,3 — дигидробензоксазина - 1,4.

7 г 6 - (-хлорпропионил) — 3 оксо - 2,3дигидробензоксазина-1,4 и 11,4 г ди-и-бутиламина в 140 мл диоксана оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель и избыток основания удаляют при 100 С в вакууме, остаток экстрагируют 100 лл диэтилового эфира. Отфильтрованный раствор подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты, хлор гидрат отжимают, перекристаллизовывают из этанола.

Выход 5,8 г (54% ); т. пл. 206 С (разл.) .

Вычислено, %: С 61,86; Н 7,92; N 7,60;

С! 9,61.

Стт НззИзОз НСl.

Найдено, %: С 61,85; Н 8,18; N 7,55; С! 9,50.

Пример 9. Хлоргидрат 6- (P-пирролидинопропионил) - 3 - оксо - 2,3 — дигидробензот<сазитта - 1,4.

Поступая, как в примере 8, из 6 г хлорацетона и 5,3 г пирролидина в 120 лтл диоксана пол, тают после перекристаллизации из этанола 3,3 г (45%) хлоргидрата, т. пл. 213 С (разл.) .

Вычислено, %: С 57,97; Н 6,16; N 9,02;

Cl 11,41.

C,::;,Нтз%0з HCl.

Найдено, %: С 58,05; Н 6,18; N 9,22;

С! 11,37.

Пример 10. 6- (P-Пиперидинопропионил)З-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

6 г 6 — (р - хлорпропионил) - 3 - оксо - 2,3дигидрооензоксазина-1,4 обрабатывают 6,4 г пиперидитта в 120,ттл диот<сана, как указано в примере 8. Продукт реакции выделяют в виде хлоргидрата, перекристаллизовывают из смеси метанолдиэтиловый эфир. Т. пл. 250 С (разл.) .

Вычислено, %: С 59,16;

С! 10,92.

СтзНззКзОз. НСl.

Найдено, %: С 59,07; Н 6,68; N 8,62;

Cl 10,71.

Раствор хлоргидрата обрабатывают аммиаком, получают основание, т. пл. 132 С (из бензола) .

Вычислено, %: С 66,62; Н 6,99; N 9,72.

С I з Н2о%0з.

Найдено, %: С 66,50; Н 7,16; N 9,62.

Пример 11, 6-(!з-МорфолинопропионилЗ-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

6 г 6-(P-хлорпропионил) - 3 - оксо - 23дигидробензоксазина-1,4 и 6,5 г морфолина, растворенные в 18 лтл ДМФА, оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель и избыток вторичного амина выпаривают в вакууме при 100 С. Остаток обрабатывают

50 лтл воды, экстракт слегка подтцелачивают аммиаком, осадок отжимают, высушивают и перекристаллизовывают в бензоле. Получают

6,3 г (87",то) 6-($-морфолинопропионил) - 3оксо - 2,3 - дигидробензоксазина - 1,4, т. пл.

157 С, потом 169 С.

Вычислено, %: С 62,05; Н 6,25; N 9,65.

С т:.НтзКз04.

Найдено, %: С 62,05; Н 6,14; N 9,70.

Растворы 6,4 г основания в 100 лтл этанола и 2,8 г малеиновой кислоты в 15 лтл того же растворителя сливают, отжимают, промывают этанолом и высушивают образовавшийся малеат, т. пл. 199 С.

Найдено, %: С 56,42; Н 5,54; N 6,73.

С тзНдК20з.

Вычислено, % т С 56,15; Н 5,46; N 6,89.

Пример 12. 6-!!7-(4 -Фенилпиперазино) пропионил) - 3 — оксо-2,3 — дигидробензоксазин — 1,4.

9,3 г 6-(P - хлорпропионил) - 3 - оксо — 2тЗдигидробензоксаз Illa-1,4 энергично перемешивают с 8,2 г N-фенилпиперазина и 14,1 г триэтиламина, раствореннызти в 12 ттл ДМФА, нагревают до 70 С в течение 2 час в колб<, снабженной механической меша,чкой и ооратным холодильттиком. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют

60 лтл воды, отжимают осадок, промывают водой и перекриста I7т зовывают из этанола.

Выход 11,8 г (83%), т. пл. 198 С.

Вычислено, %: С 69,02; Н 6,34; N 11,50.

С2тНззХзОз.

Найдено, %: С 68,67; Н 6,52; N 11,61.

Раствор основания в минимальном количестве спирта соединяют с небольшим избьттко.,т концентрированной соляной кислоты (в расчете на получение монохлоргидрата). Осадок отжимают, промывают и перекристаллизовыIIaIo7 из смеси метано", — вода (1:2 об.)

Т. пл. 262 С (разл.).

Вычислено, %: Cl 8,82.

СлНззИзОз. НС1Найдено, %: Cl 8,88.

321004

Метансульфонат, приготовленный в тех же условиях, очищают перекристаллизацией из этанола. Т. пл. 220 С.

Вычислено, /о. N 9,11; S 6,93.

С21Н231 !303 НО3$СНЗ.

Найдено, /о. N 8,98; $6,71.

Пример 13. 6 - (у - Пиперидинобутирил)З-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

7,6 г (0,03 люль) 6-(у-хлорбутирил) - 3 оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4, 7,7 г (0,09 моль) пиперидина и 10 мл ДМФА нагревают 3 час при 90 С в колбе, снабженной обратным холодильником. После охлаждения раствор разбавляют 50 мл воды, подкисляют

5 мл концентрированной HCI. Кислый раствор экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления нейтральных примесей, затем подщелачивают аммиаком. Осадок отжимают, высушивают и перекристаллизовывают из бензола.

Выход 6,4 г (70%); т. пл. 166 С.

Вычислено, %. С 67,52; Н 7,33; N 9,27.

С пН2Ю203.

Найдено, %. С 67,62; Н 7,24; N 9,27.

Хлоргидрат получают при добавлении солянокислого этанола к спиртовому раствору основания. После перекристаллизации из этанола т. пл. 219 С (разл.).

Вычислено, /о. С 60,26; Н 6,84; N 8,27;

CI 10,46.

С12Н22И203 ° НС!.

Найдено, о/о. С 60,10; Н 7,04; N 8,29;

Cl 10,51.

Пример 14. 6 — (у - Морфолинобутирил)3-оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4 получают, как в примере.13, при обработке морфолина (7,8 г, 0,09 моль) 6- (у-хлорбутирил) -3-оксо2,3-дигидробензоксазином-1,4, растворенным в 10 мл ДМФА. Выход 5,9 г (65 /о); т. пл.

168 С (из бензола).

Вычислено, / .. С 63,14; Н 6,62; N 9,21.

С! 6Н20Ы204.

Найдено, о ; С 63,17; Н 6,72; N 9,18.

Хлоргидрат, т. пл. 215 C (разл.).

Вычислено, . С! 10,42.

С )6H2PN204. НСI.

Найдено, %. Cl 10,41.

Пример 15. 6-(у-(4 -Метилпиперазино) бутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4.

В колбе на 50 мл, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, нагревают в течение 6 час при 70 С смесь

7,6 г (0,03 моль) 6-(у-хлорбутирил) - 3 — оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4, 3,9 г (0,039 люль)

N-метилпиперазина 11 мл триэтиламина и

10 мл диметилсульфоксида. После охлаждения смесь разбавляют 50 мл воды. Продукт реакции очищают, как указано в примере 13, и перекристаллизацией из бензола. Выход

5,6 г (60%), т. пл. 130 С, затем 139 С.

Вычислено, о : С 64,33; Н 7,30; N 13,24.

С17Н23 Из 03.

Найдено, %. С 63,89; Н 7,27; N 12,48.

Ацетоновый раствор основания обрабатывают избытком соляной кислоты, взятой в виде раствора в диэтиловом эфире, получают дихлоргидрат, очищаемый перекристаллизацией из водного ацетона. Т. пл. 264 С (разл.).

Вычислено, % . С 52 31 Н 6,46; N 10 76

С! 18,17.

C1yH23N3O3 2НСI.

Найдено, %. С 52,45; Н 6,60; N 10,75;

CI 18,25.

Пример 16. 6-(у-(4 -Бензилпиперазино) бутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4.

10 г (0,0395 моль) 6- (у-хлорбутирил) -3оксо - 2,3 — дигидробензоксазина - 1,4, 12,8 г (0,0514 моль) дихлоргидрата бензилпиперазина и 25,5 мл (0,182 моль) триэтиламина в

12 мл ДМСО нагревают 5 час при 60 С. После охлаждения смесь выливают в 10 мл воды, содержащей 20 мл концентрированной НС!.

Раствор обрабатывают животным углем, фильтруют и подщелачивают аммиаком. Основание экстрагируют хлороформом. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают, остаток перекристаллизовывают из 50%-ного этанола, Выход 10,9 г (75%), т. пл. 161 С.

Вычислено, %. С 70,20; Н 6,92; N 10,68.

С2ЗН27КЗОЗ.

Найдено, %. .С 70,21; Н 7,04; N 10,66.

Дихлоргидрат, т. пл. 256 С (из 75 -ного этанола).

Вычислено, . С 59,23; Н 6,27; N 9,01;

С! 15,20.

С23Н27К303. 2НСI, Найдено, %. С 59,11; Н 6,10; N 9,12;

Cl 14,95.

Пример 17. 6-(у- (4 -Фенилпиперазинил) бутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4.

25,3 г (0,1 моль) 6-(у-хлорбутирил) - 3 оксо - 2,3 - дигидробензоксазина — 1,4, 21 г (0,13 моль) N-фенилпипер азина и 36,4 мл триэтиламина в 30 мл ДМСО нагревают при

65 С и перемешивании в течение 8 час. После охлаждения раствор разбавляют 180 мл воды. Осадок отжимают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Выход

29,3 г (77%), т. пл. 203 С.

Вычислено, % .. С 69,63; Н 6,64; N 11,08.

С22Н25ИЗОЗ

Найдено, %. С 69,89; Н 6,78; N 10,92.

7,6 г основания растворяют в 80 мл кипящего этанола, добавляют 2 мл концентрированной НСI. После охлаждения монохлоргидрат отжимают и перекристаллизовывают из

60%-ного этанола. Выход 7,3 г (88 / ), т. пл.

259 С (разл.) ..

Вычислено, : С 63,53; Н 6,30; N 10,10;

С! 8,53.

С22Н25К303 HCI.

Найдено, /p. .С 63,52; Н 6,45; N 10,14;

Cl 8,52.

П р и ме р 18. 6 — (у - (4 -о-Метоксифенилпиперазинил) -бутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидрооензоксазин-1,4.

321004

50,7 г (0,2 моль) 6-(у-хлорбутирил) -3-оксо2,3 - дигидро - 2,3 - бензоксазина - 1,4, 42,8 г (0,26 моль) 1-о-метоксифенилпипер азина и

73 мл (0,52 моль) триэтиламина в 60 мл

ДМСО нагревают при 70 С в течение 7 час при перемешивании. После охлаждения смесь разбавляют 600 мл воды, Осадок отжимают, промывают водой, затем ацетоном (5)(50 мл) для удаления сильно окрашенных примесей.

Продукт перекристаллизовывают из бензола (1750 мл). Выход 58 г (71%), т. пл. 181 С.

Вычислено, %: С 67,46; Н 6,65; N 10,26.

С23Н27Х304.

Найдено, %: С 67,29; Н 6,64; N 10,21.

Раствор 29 г основания в 200 мл метилцеллозольва подкисляют 5N спиртовым раствором соляной кислоты. Осадок отжимают и перекристаллизовыва от из 500 мл 50% -ного метанола. Выход 25,8 г (82%), т. пл. 250 С (р азл.) .

Вычислено, %: С 61,94; Н 6,33; N 9,49;

Cl 7,85.

С23Н271ЧЗО4 Н Сl.

Найдено, %: С 62,15; Н 6,58; N 9,56;

Cl 7,85.

Пример 19. 6-(17- (4 -и-Хлорфенилпиперазинил) - бутирил) - 3 - оксо - 2,3-дигидробензокс аз и н-1,4.

9,4 г (0,037 моль) 6-(у-хлорбутирил)-3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4, 9,4 г (0,048 моль)

N-4-хлорфенилпиперазина, 13,5 мл триэтиламина и 12 мл ДМСО обрабатывают, как в примере 18. Продукт реакции перекристаллизовывают из метилцеллозольва. Выход 10,2 г (68%), т. пл. 206 С.

Вычислено, %: С 6384; Н 584; N 1015;

Cl 8,57.

С22Н24С1К303.

Найдено, %: С 63,78; Н 5,78; N 10,29;

CI 8,61.

Мои охл ор гидр ат, т. пл. 256 С (р азл.) .

П р и и е р 20. 4-Метил-6-(>-4-фенилпиперазинил) — бутирил) - 3 - оксо - 2,3-дигидробензоксазин-1,4.

26,7 г (0,1 моль) 4-метил-6-(у-хлорбутирил)З-оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4, 21 г (0,13 моль) 1-фенилпиперазина, 36,4 мл триэтиламина и 30 мл ДМСО перемешивают и нагревают в течение 8 час при 60 — 70 С. Продукт реакции выделяют, как описано в примере 18. Выход 26,7 г (68%), т. пл, 97 С (из этанола).

Вычислено, %: С 70,20; Н 6,92; N 10,68.

С23Н27М303.

Найдено, %: С 7034; Н б, 97; N 10,84.

К 19,4 г основания, растворенным в 100 мл кипящего метанола, добавляют 7 мл метансульфоновой кислоты. После охлаждения отжимают и перекристаллизовывают осадок из этанола.

Выход 18,1 г (75%), т. пл. 180 С, Вычислено, %: N 8,58; S 6,64, C23H27N3O3 HO3SCH3

Найдено, %: N 8,60; S 6,42, 5

15 г0

Пример 21. 4-Этил - (6-у-(4 -фенилпиперазино - бутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4.

8,4 г (0,03 моль) 4-этил-6-(у-хлорбутирил)3-оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4, 6,3 (0,039 моль) N-фенилпиперазина, 11 л4л три. этиламина и 9 мл ДМСО перемешивают и нагревают 9 час при 60 — 70 С. После охлаждения смесь выливают в 90 мл воды, суспензию подкисляют концентрированной НСl. Раствор после фильтрования подщелачивают аммиаком. Осадок отжимают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 8,8 г (72%), т. пл. 109 С.

Вычислено, %: С 70,73; Н 7,17; N 10,31.

С24Н29ХЗОЗ.

Найдено, %: С 70,91; Н 7,22; N 10,35.

Метансульфонат приготовляют, как описано в примере 20. Т. пл. 177 С (из этанола).

Вычислено, %: N 835; S 6,35.

С24Н29К303 ° НОЗ ) СНЗ.

Найдено, %: N 8,28; S 6,31.

Пример 22. 4-Пропил - (6-у-(4 -фенилпиперазино) - бутирил) - 3 — оксо - 2,3-дигидробензоксазин - 1,4.

29,5 г (0,1 моль) 4-и-пропил-6-(у-хлорбутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазина-1,4, 21 г (0,13 моль) N-фенилпиперазина, 36,4 мл триэтиламина и 30 мл ДМСО нагревают

9 час при 70 С. После охлаждения к смеси добавляют 150 мл воды. Суспензию подкисляют (рН-1) концентрированной НСl, раствор фильтруют, подщелачивают аммиаком, осажденное основание экстрагируют диэтиловым эфиром (4Р,100 мл) . Эфирный раствор высушивают над К2СОЗ, растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 34,0 г (81%), т. пл. 67 С.

Вычислено, % . С 71,23; Н 7,41; N 9,97.

С23Н311ЧЗОЗ.

Найдено, %: С 71,19; Н 7,17; N 10,19.

Метансульфонат перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 160 С.

Вычислено, %: С 60,33; Н 6,82; N 8,12;

$6,18.

С23H3>N303 НОЗЬСНЗ

Найдено, %: С 60,64; Н 7,07; N 7,96; $6,07.

Пример 23. 4-и-Бутил-6-(у- (4 — фенилпиперазинил) - бутирил)-3-оксо - 2,3 - дигидробензоксазин - 1,4.

Смесь 2,9 г 4-и-бутил-6-у-хлорбутирил-3оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4, 2 г N-фенилпиперазина, 3,4 мл триэтиламина, 3 мл

ДМСО перемешивают и нагревают при 60—

70 С в течение 7 час. Продукт реакции выделяют, как и в примере 22, затем перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-петролейный эфир. Выход 3,3 г (81%), т. пл. 57 С.

Вычислено, %: С 71,69; Н 7,64; N 9,65.

С2ЗН331 1зОЗ.

Найдено, %: С 72,05; Н 7,85; N 9,59.

Метансульфонат перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 170 С.

Вычислено, %. С 61,00; Н 7,02; N 7,91;

S 6,02.

321004

С26Н331Ч303 Н03$СН3.

Найдено, %: С 60,93; Н 6,85; N 8,01; $5,91.

Пр и ме р 24. 2-Зтил-6-(у-(4 -фенилпиперазинил) - бутирил) - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4 получают, как в примере 23, из 6-у-хлорбутирил-2-этил-З-оксо-2,3 — дигидробензоксазина-1,4 и фенилпиперазипа в присутствии триэтиламина и ДМСО. Основание перекристаллизовывают из этанола. Т. пл.

155 С.

Вычислено, %: С 70,73; Н 7,17; N 10,31.

С24Н291Ч303

Найдено, %: С 70,74; Н 6,98; N 10,37.

Метансульфонат перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 177 С.

Вычислено, %: С 59,63; Н 6,61; N 8,35;

S 6,35.

С24Н29И303 Н03$СНЗ.

Найдено, %: С 59,87; Н 6,80; N 8,18; $6,29.

Пример 25. 6-у-(4- (о-Метоксифенилпиперазинил) — бутирил) — 4 — метил - 3 - оксо - 2,3дигидробензоксазин - 1,4.

Конденсацию 6-у-хлорбутирил - 4 - метилЗ-оксо-2,3-дигидробензоксазина - 1,4 и 2-Nметоксифенилпиперазина в присутствии триэтиламина и ДМСО проводят, как в примере

21. Продукт реакции перекристаллизовывают из ацетона, т. пл. 129 С, выход 60%.

Вычислено, %: С 68,06; Н 690; N 9,92.

С24Н29М304.

Найдено, %: С 67,80; Н 7,17; N 9,84.

Метансульфонат, т. пл. 176 С (из этанола).

Вычислено, %: С 57,79; H 6,40; N 8,09;

S 6,16.

С24Н29ХЗ 04 НОЗ $ СН 3

Найдено, %: С 57,50; Н 6,64; N 7,84; $6,09.

Пример 26. 6-(1 -Окси- (4"-фенил-1"-пиперазинил)-бутил)-3-оксо - 2,3 - дигидообензоксазин - 1,4.

25,6 г (0,0676 моль) 6-(у-(4 -фенилпиперазино) - бутирил)-3-оксо-2,3 — дигидробензоксазина — 1,4 и 2,7 г боргидрида натрия в 250 лгл изопропанола нагревают 5 час с флегмой. Растворитель испаряют в вакууме при нагревании на водяной бане. Остаток обрабатывают водой, осадок отжимают, промывают водой, затем пепекристаллизовывают из диоксана.

Выход 23 г (89%1. т. пл. 200 С.

Вычислено, %: С 69,27; Н 7,13; N 11,02.

С Н2ЛЗОз.

Найдено, %: С 68,75; Н 7,45; N 10,83.

16 г основания, суспендированного в 80 ял этанола, обрабатывают при нагревании 4,5 г метансульфоповой кислоты. Прозрачный раствоп охлаждают. Осадок отжимают и пепекписталлизовывают из этанола. Выход 18,9 г (94%), т. пл. 191 С.

Вычислено, %: С 57,85; Н 6,54; N 8,80;

S 6,71.

С,2Н27ЖЗО* Н03$СН .

Найдено, %: С 57,40; Н 6," 0 N 8,60; S 6,71.

Пример 27. 6-(1 -Окси-4- ("-о-метоксифенил-1"-пиперазинил) - бутил1 — 4 - метил - 3оксо-2,3-дигидробензоксазин-1,4.

З0

Раствор 6 г кетона, приготовленного, как в примере 25, в 150 мл этанола, содержащего

1 лл 1NNaOH, гидрируют при 60 С в присутствии 5 г никеля Ренея. Реакция заканчивается через 70 мин (при 22 С абсорбировано

350 мл, теоретически 345 мл). Раствор фильтруют, концентрируют в вакууме примерно до половины первоначального объема, разбавляют 200 лгл воды. Осадок отжимают, промывают водой, высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом, затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан. Выход

5,2 r (86%), т. пл. 125 С.

Вычислено, %: С 67,74; Н 7,34; N 8,88.

С24НЗ Л304

Найдено, %: С 67,43; Н 7,50; N 9,79.

Монохлоргидрат, т. пл. 226 С (разл.), кристаллизуется из этанола.

Вычислено, %: С 62,39; Н 6,98; N 9,09;

С! 7,67.

С24Н31Х304 ° НС1.

Найдено, %: С 62,36; Н 6,97; N 9,24; С1 7,62.

Пример 28. 6-(4 - (4"-Фенил-1"-пиперазинил) - бутил) - 3 - оксо — 2,3 - дигидробензоксазин - 1,4.

Раствор 25,5 г (0,1 моль) 6-у-хлорбутирклЗ-оксо-2,3 - дигидробензоксазина-1,4 в 500лгл ледяной уксусной кислоты, в которую добавлен 1 4гл концентрированной НС1, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре (22 С) в присутствии 2,6 г 5%-ного палладированного угля. Процесс заканчивавается через 75,яин (абсорбировано 4,900 л л, теоретически 4,860 я г). Раствор фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме при

100 С, Остаток извлекают 200 лл воды. Осадок отжимают, промывают водой, высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом и перекристаллизовывают из 250 44л циклогексана. Получают 23 г 6-1-хлорбутил-3-оксо-2,3дигидробензоксазина-1,4, выход 95%, т. пл.

112 C.

23,9 г (0,1 моль) полученного бензоксазина, 21 г N-фенилпиперазина, 36,4 лл триэтиламипа, 1 г йодистого натрия и 30 мл ДМСО нагревают 5 час при 70 С. После охлаждения массу обрабатывают 180 лл воды. Осадок отжимают, промывают водой, сушат в вакууме, затем перекристаллизовывают из этанола.

Выход 23 г (63%), т. пл. 173 С.

Вычислено, %: С 7230 Н 745; N 11,50.

C22H2 N302Найдено, %: С 72,18; Н 7,66; N 11,43.

Метансульфонат, т. пл. 199 С, перекристаллизовывают из этанола.

Вычислено, %: С 59,85; H 6,77; N 9,11;

S 6,91.

С22Н27Х302. H03SCH3

Найдено, %: С 59,75; Н 6,64; N 9,03; $6,78.

Пример 29. 6-(4 (о-Метоксифенил) - 1 пиперазинил) - бутил) — 4 - метил-3-оксо-2,3дигидробензоксазин-1,4.

Лналогично примеру 28 при каталитическом гидрировании 6-у-хлорбутирил-4-метил-3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4 в присутствии

321004

10

15! (снг) К2

Hal г0

Составитель С. Полякова

Техред Е. Борисова

Редактор Т. Шарганова

Корректор Е. Михеева

Заказ 3989/18 Изд. № 1577 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова„2 палладированного угля получают 6-у-хлорбутил - 4 - метил - 3 - оксо - 2,3 - дигидробензоксазин-1,4, т, пл. 51 С (из циклогексана), выход 70%. 12,6 г этого продукта, 12,5 г N-(ометоксифенил) -пиперазина, 13 мл триэтиламина и 15 лл ДМСО нагревают 7 час при 70 С, затем 2 час при 100 C. После охлаждения смесь выливают в 150 ил воды, водный раствор экстрагируют эфиром (3 ;100,ил). Эфирный раствор экстрагируют 2N НС! (3+25 лл), затем водой (3;к,25 мл). Объединенные водные фазы концентрируют примерно до половины первоначального объема. Хлоргидрат, который осаждается при охлаждении, отжимают и перекристаллизовывают из воды. Он содержит 0,5 молекулы кристаллизационной воды, т. пл. 205 С.

Вычислено, %: С 63,35; Н 7,31; N 9,24;

С! 7,79.

Сз4Нз КзОз HCl 0,5 Н20.

Найдено, %: С 63,11; Н 7,49; N 9,26; С! 7,98.

Основание, выделяющееся при обработке хлоргидрата аммиаком, перекристаллизовывают из изопропилового эфира (диизопропилового), т. пл. 86 С.

Вычислено, %: С 70,39; Н 7,63; N 10,26.

С24Н31КЗОЗ.

Найдено, %: С 70,22; Н 7,59; N 10,35.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 3-оксо2,3-дигидробензоксазина-1,4 общей формулы где К, Кв — водород, низший алкил;

Кз, R4 — низший алкил или Кз и R< вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленный гетероцикл, который может содержать и другой гетероатом;

Х вЂ” оксигруппа и атом водорода, либо два атома водорода, либо кислород; и = 1 — 4, отличающийся тем, что бензоксазин общей формулы где Кт, К2, Х и п имеют вышеуказанные значения, Hal — галоген, обрабатывают амином бКз общей формулы HN, где Кз и R4 имеют указанные раньше значения, в присутствии акцептора хлористого водорода, например используемого амина, триэтиламина, с

30 последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя, например

35 диметилформамида, диметилсульфоксида.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если Hal — хлор, процесс ведут в присутствии катализатора, например йодистого калия.