Способ получения микрокапсул

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 03.1Ч.1970 (Эй 1421070/23-5) М.Кл. В 01/ 13/02

Приоритет 05.IV.1969, № P 1917738.9, ФРГ

Номитет по делам йаобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.Xl I. 1971. Бюллетень ¹ 2 за 1972

УДК 678.024 (088.8) Дата опубликования описания 27.111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Николаус Шен, Гильдегард Шнеринг и Готтфрид П (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ> (Федеративная Республика Германии) Заялитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ

Известно, что содержащие карбоксильные группы водорастворимые макромолекулы при определенных значениях рН реагируют с многовалентными металлами; при этом происходит увеличение молекулярного веса, и в местах образования связи металл — кислород макромолекулы сшиваются с образованием геля или хлопьев. Получение сетки благодаря реакции многовалентных металлов с карбоксильными группами является ионной и быстро протекающей реакцией.

Известно также, что твердые или жидкие вещества в виде маленьких частиц могут быть заключены в оболочку из высоко- или низкомолекулярных соединений. Для этого они в тонкодисперсном виде смешиваются либо с расплавом высоко- или низкомолекулярного вещества, о бразующим однородную фазу, либо с раствором этого вещества, а растворитель затем отделяется.

Водорастворимые содержащие карбоксильные группы полимеры трудно пла вятся, а их водные растворы при высоких, концентрациях

:имеют высокую вязкость. Поэтому для удаления воды требуются очень жесткие условия, и заключение маленьких частиц твердых или жидких веществ в оболочки из подобных полимеров является весьма затруднительным процессом.

По предлагаемому способу для заключения твердых плп жидких веществ в оболочки из полимеров, содержащих кар боксильные или карбоксилатные группы, подлежащие покрытию вещества диспергируются или растворяются в водном растворе содержащего карбоксильные или карбоксилатные группы полимера, а затем дисперсия или раствор в виде предварительно образованных частиц вводится в водный раствор алюминиевой соли.

1о Указанные частицы в растворе алюминиевой .соли покрываются снаружи твердой оболочкой из полимерных молекул, образовавшихся в результате реакции ионов алюминия с содержащими карбоисильные или карбокси1б латные группы матсромолекулами. После удаления воды из внутренней сферы частиц, при котором происходит уменьшение их объема, твердые или жидкие;вещества в виде этих мелких частиц остаются заключенными в обо2о лочку и покрытыми оболочкой из содержащих карбоксильные или ка|рбоксилатные группы полимеров и частично из продуктов реакции этих полимеров с ионами алюминия. Такие жидкие или твердые вещества могут быть до

2р известной степени растворены;в однородной попимерной фазе.

В качестве растворителя для осуществления предлагаемого способа, т. е. растворителя для содержащих карбокспльные или карбоксилатЗО ные группы высокомолекулярных соединений

324731 и алюминиевой соли используется вода. Однако могут применяться также.смеси воды и низшего спирта, например этанола, или кетона, например ацетона.

Водорастворимые содержащие карбоксильные или карбоксилатные группы полимеры включают следующие группы соединений: синтетические или природные высокомолекулярные поликарбоновые кислоты или их соли с щелочными металлами на основе полисахаридов, например карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, пектин; статистические (стареющие) сополимеры ангидрида малеиновой кислоты с этилепом, изобутнленом, стиролом пли вп.iiiловыми эфирами, которые лутем реакции с ,водой или щелочами, по меньшей мере путем частичного раскрытия ангидрт1дной группы переводятся в содержащие карбоксильные пли карбоксилатные группы формы; гомополимеры акриловой, например метакриловой, кислоты или их солей с щелочными металлами, а также сополимеры этих .кислот, например, с эфирами и амидам мета криловой кислоты и стиролом. Г1 рихгеняемые высокомолекулярные вещества вводятся не только,в форме кислот или солей с щелочными металлами, но и в форме аммониевых солей или солей аминов.

Для осуществления описываемого способа пригодны полимеры карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения, равной 0,4 — 1,5 карбоксильных групп на ангидроглюкозную единицу. Можно также применять смеси этих высокомолекулярных соединений.

Молекулярный вес высокомолекулярных соединений, применяемых для получения оболочки, не должен быть слишком малецким, так как в противном случае частицы имеют недостаточные механическую твердость и проницаемость. Обычно применяются полимеры, вязкость 2%-ных водных растворов которых при рН 7 выше 10 сггз. Предпочтительно использование .высокомолекулярных соединений с вязкостью выше 1000 сггз. Концентрация карбокснл- плп карбоксилатсодержащих полимеров в растворах 0,05 — 5 вес.%, предпочтительно 0,5 — 3 вес.%.

В качестве пригодных для предлагаемой обработки. веществ применяюгся твердые и жидкие, органические и неорганические, гидрофильпые и гидрофобные вещества: фармацевтические средства и средства защиты растений, продукты питания и специи (например, пряности и ароматические средства), краски (например, органические и неорганические красители, пх растворы), химикаты, моющие средства, смазочные и другие масла, клеящие вещества и т. д.; можно также подвергап ооработкс смеси веществ, например нерастворимое в воде биологически активное вещестзо и эмульгатор.

Для покрытия оболочкой гидрофобных веществ сначала получают дисперсию или эмульсшо рассматриваемого твердого или

25 зо

-0 г

5э

65 жидкого вещества в растворе, содержащем полимер, предназначаемый для .покрытия, причем используют обычные диспергирующие и гомогенизирующие устройства. Вещества могут быть обработаны в форме их растворов в несмешивающемся с водой неорганическом растворителе; раствор диспергируется в растворе, содержащем высокомолекулярное вещество.

Далее водорастворимые вещества заключают в оболочку из полимера. При этом исходят из обратимой эмульсии водорастворимого вещества в несмешивающемся с водой органическом растзорителе или (что во многих случаях проще) растворяют подлежащее обработке водорастворимое вещество в содержащем макромолекулярный компонент растворе и этот .раствор добавляют в виде предварительно образованных частиц в раствор алюминиевой соли. Если из частиц испаряется вода, водорастворимое вещество может выкристаллизоваться опять, однородно покрытое полимером, причем часть вещества растворяется в этом полимере.

Предпочтительно при заключении в оболочку водорастворпмых веществ выбирать по возможности наибольшие их концентрации в содержащем высокомолекулярное вещество растворе пли исходить из пересыщенных растворов, которые, кроме того, содержат и диспергированной форме подвергаемые обработке вещества. Задавая заранее вели кину кристаллов обрабатываемого отдельно или вместе с другими компонентами вещества, получают в частицах поры различной величины, и отдельные кристаллы торчат из оболочки, а при применении опи более или менее легко растворяются.

Используемые растворы алюминиевых солей имеют предпочтительно концентрацию

0,01 — 3 моль/л, особенно 0,05 — 1 моль|л.

Солями алюминия могут быть, например, сульфат алюминия, квасцы, хлористый алюминий, основной хлсристый алюминий, нитрат алюминия, а также алюминиевые соли органических кислот, например ацетат алюминия или основной ацетат. Дисперсии, эмульсии и растворы обрабатывае fbi#:âåùåñòâ в растворе содержащего карбоксильные или ка|рбоксилатные группы макромолекулярного соединения вводятся в раствор алюминиевой соли в форме частиц,,причем перемешивание осуществляется при помощи известных средств (мешалок, насосов и т. д.). Можно также дисперсии, эмульсии и растворы вливать в раствор алюминиевой соли, при этом разделение вводимых струй на маленькие, по возможности более компактные частицы осуществляется благодаря турбулентным токам или механ,шескому воздействию. Для введения дисперсии, эмульсии и растворы подвергаемых обработке веществ в растворах, содержащих полимер, разбрызгиваются сначала в воздухе с посредством одной или двух форсунок для образования определенного диаметра частиц, которые о

324731 затем попадают на поверхность перемешиваемого раствора алюминиевой соли.

В простейшем случае:разбрызгивания посредством форсунки по поверхности жидкости (раствора алюминиевой соли) необходимо выбрать оптимальное расстояние между выходным отверстием рильеры и поверхностью жидкости, соответствующее образованию шарообразных частиц. При слишком маленьком расстоянии образуются большие частично слипающиеся капли, которые при попадании на поверхность раствора алюминиевой соли разбиваются, и разброс в размере образующихся частиц очень велик. При слишком большом расстоянии получаются не шарообразные, а деформированные частицы.

Размер первоначально образующихся частиц, кроме того, зависит от вязкосги раствора или дисперсии, от диаметра отверстия фильеры, а также от давления, с которым раствор или дисперсия подается из форс) HH;I на поверхность. Величина этих частиц при определенном д: аметре форсунки падает с увеличением давления.

Реакция между макромолекулярным содержащим карбоксильные или карбоксилатные группы соединением и ионами алюминия, ведущая к образованию твердой оболочки вокруг частицы, протекает при рН 2 — 10, пригом эта область в известном объеме зависит от используемого высокомолекулярного вещества и в небольшом объеме может принимать другое значение, которое в отдельных случаях определяется экспериментально. Наиболее быстро н полно реакция протекает при значениях рН в интервале 4 — 7. Эта область подходнт.практически для всех ряс матриваемых высокомолекулярных веществ. Образование оболочки вокруг частицы протекает при температуре в интервале 0 — 100 С, одна o работают при температурах 15 — 50 С.

Образование твердой оболочки происходит очень быстро, и получаемые частицы отделяют от реакционной среды посредство» ф.гльтров»ния или центрифугирования сразу после введения дисперсии, эмульсии пли раствора в раствор алюминиевои .соли. Оболочка частиц нясголько прочна, что B ттромышленных условиях дальнейший процесс обработки прозодится без особых предосторожностей.

После отделения от алюминиевого раствора частицы, содержащие внутри дисперсию, эмульсию пли раствор введенных веществ, промываются и высушиваются, при этом лучше держать их в движении при помощи вибратора или конвейера. Температура высушпвяния лежит в пределах 30 — 120 С и определяется находящимся внутри веществом (его т. кип., т. пл. и т. д.). Частицы очень быстро теряют ваду и растворитель как. из наружных, так и из внутренних слоев, в то время как жидкое содержимое ядра практически не просачиваегся наружу. B соответствии с потерянным количеством воды частицы уменьшаются в размерах.

60 кп, т. е. содержимое частиц высвобохкдается при определенном химическом:воздейсгвии.

Г!ри применении таких частиц в фармакологии регулирование процесса высвобождения заключенных в оболочку веществ, т. е. внутреннс го содержимого частицы, представляет

Размеры и .форма частиц зависят в основном от характера введения веществ .в алюминиевый раствор, от соотношения образующего оболочку высокомолекулярного вещества и обрабатываемаго вещества, причем нижняя граница (1", „образующей оболочку компоненты относительно обрабатываемого вещества) может быть сдвинута лишь с трудом, а также от концентрации покрываемого пленкой вещества

10 во вводнмой в алюминиевый раствор дисперcliEl (эчульсии или растворе), содержащей образующий оболочку полимер. Размеры получаемых частиц лежат в пределах 50 мк— несколько миллиметров, предпочтительно

15 50 лк — 3 лл. Beличина заключаемых в оболочку частиц зависит ot способа диспергирования веществ в растворе макромолекулярного соединения, причем размвры от 1 мк достигаются без особого труда. При упаривании во20 ды из капсул водорастворимые вещества крпсталлизуются внутри них в очень тонкоднсперсной форме.

Блажные частицы, выделенные из алюмиIIIIeBoI раствора, так же как и высушенные

25 частицы, могут быть еще покрыты (парафином, сахаром, порошком) EI затем в таком в:где пр.ы;енены.

Реакция сшпзянпя водорастворимых содержащих кяроокспльные или кярооксн чятные

30 гр .ппы макромолекул происходит l с другими многовалентными ионами, однако продукты таких реакций мало пригодны для ОбразоВЯ-!

lEin обочочек вокруг частиц. Оболочки иногда слишком объемны или гелеобразны, а реакци35 онные условия неблагоприятны, например реакция происходит в очень узкой области рН-значений или ионы металлов реагируют только при очень высоких концентрациях.

Алюминиевые соли по сравнению с солями

40 други; трехвалентных металлов, особенно по сравнению с солями двухвалентных металлов, значительно эффективнее, что обеспечивает низкие концентрации пх растворов и низкое малярное соотношение ионов алюминия и кар45 боксильных нли карбоксилатных групп, при котором наблюдается образование вокруг частиц твердых оболочек. Алюминиевые соли не попадают внутрь частиц, и .поэтому предлагаемым способом можно обрабатывать вещества, 50 чувствительные к алюминию. Если внутри частиц содержатся жидкие вещества, то нх высвобождают посредством механического воздействия, например путем раздавливання или увеличения внутреннего давления изменением температуры.

Оболочка частиц, а также пх однородное содержимое внутри могут быть опять растворены в кислои плп щелочной среде. При изменении рН изменяется проницаемость оболоч324731

16

МНСОСНз

Яозяа

Na$04

65 большой интерес. В области средств защигы растений также огромное значение имеет достигаемое замедление действия препаратов, г. е. медленное регулируемое высвобождение биологически активных веществ. Растворимость или,lIpoHktllаемость оболочки или однородной фазы зависит от строения вы .сокомолекулярного вещества (например, от гидрофобности мономерной единицы, содержания карбоксильных пли карбоксилатных групп и т. д.), а также от его молекулярного веса. В общем случае понижение содержания карбоксильиых и карбоксилатных групп и увеличение молекулярного веса ведут и повышеklèlo устойчивости частиц.

Пример 1. 25 ч. полибутенового масла (вязкость 60 сиз) были эмульгирова11ы в

70 ч. 1%-ного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, в которой замещается

0,7 — 0,85 карбоксильной группы на ангидроглюкозную единицу. Величина капель

10 — 30 мк. 1%-ный раствор натрпевой соли карбоксиметилцеллюлозы имеет при 25 С вязкость 2000 сиз. Эта эмульсия при помощи форсу.нки с внутренним диаметром 0,2 мм под давлением 2 атм вводится в 200 ч. перемешпваемого мешалкой 0,1 М раствора сульфата алюминия, причем выходное отверстие форсунки отстоит от поверхности раствора алюминиевой соли на расстоянии 15 см. В результате обменной реакции капли в растворе алюминиевой соли сразу покрываются твердой оболочкой. Получившиеся шарики с диаметром около 2 мм после пребывания в растворе ал1оминиевой соли в течение 0,5 — 2 мин отделяются, промываются и вьпсушива10тся рп

30 С в конвейере. После высушивания получают 26 ч. сыпучих шариков со средниit диаметром 1,2 мм.

П р и it е р 2. 25 ч. полибутенового масла (вязкость 60 спз) эмульгируется в 70 ч.

1,3%-ного раствора альгнната натрия, вязкость которого при 20 С примерно 6000 сггз

Величина капель эмульсии 10 — 30 мк. Эта эмульсия при помощи форсунки (внутре;1н;1й диаметр 0,2 мм, давление 4 атм) подается в

200 ч. О,! М раствора сульфата алюмин11я, перемешиваемого мешалкой. Высота падения капель 20 см. В результате обменной реакц:Ill капли сразу твердеют на поверхности. Малец >кис шарики отделяются, промываются водой и высушива1отся прп 30 — 35 С в токе воздуха.

Получают 27 ч. ровных сыпучих шариков с диаметром около 0,5 мм. Дробление шариков показывает, что внутри массы, образозанп011 карбокспметплцеллюлозой, находится масло.

П р и it ер 3. а) В 45 ч. 1%-ного раствора натрпевой соли карбоксиметилцеллюлозы, приведенного в примере 1, диспергируется

0,5 ч. ацетилсалициловой кислоты с размсром частиц 300 — 400 мк. Прп помощи форсу11кп с ettylpekltl!»t диаметром 1 мм под давлением

1 атм дисперсия подается в 200 ч, О,! М раствора сульфата алюмш1ия, персмешнвасмого мешалкой. В результате обмс1пгой реакции шарики сразу покрываются твердой оболочкой. После пребывания в растворе в течение

4 мин шарики отделяются, промываются водой и высушиваются в токе воздуха при температуре 35 С. Получают 1 ч. сыпучего гранулята со средним диаметром 1,5 мм. б) Диспергируется такое же,количество ацетилсалициловой кислоты, однако размер диспергируемых частиц 50 — 100 мк. Дисперсия при помощи форсунки с внутренним диаметром 0,3 мм под давлением 3 атм подается в раствор алюминиевой соли (расстояние между отверстием форсунки и поверхностью раствора 15 см). После высушивания получают равное количество гранулята с размером частиц 0,5 — 0,7 мк. Если на поверхности частиц. полученных в опыте За,,видны кристаллы а ЦeT I I:I ca JI H kt II Jl ОB okt KH c l QTbl, то I P II H) 1 Ят, IIОлученный в опыте Зб, имеет практически розную поверхность, и кристаллы находятся внутри оболочки.

П.р и мер 4. а) В 40 ч. 1%-ного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, ItpIIIl0;t0IIIt0Io з примере 1, при рН 7 — 7,5 растворяется 0,5 ч. соединения формулы

0Н

К=Я

Н2Х вЂ” soò

Раствор под давлением 4 атм прикапывается из форсунки с внутренним диаметром

0,25 мм в 200 ч. 0,1 М перемешизаемого раствора сульфата алюминия. Высота падения капель !О см. Образовавшиеся частицы диаметром 0,8 мм отфильтровываются, промываются водой н высушиваются в токе воздуха при

30 — 35 С.

В результате получают 0,96 ч. гранулята (диаметр 0,3 — 0,5 лглг), частицы которого содер ж ат внутри оболочки крошечные «р исталлы. б) Вместо раствора карбокспметилцеллюлозы берется 1,3%-ный раствор натрийальгпната (40 ч, соединения, аналогичного используемому в пр:1мере 2). В условиях примера 4а получ lloT сыпучий гранулят со средним диаметром 0.3 — 0,5 мм.

Пример 5. 0,7 ч. сополпмера стирола и ма lett;roaolo апгидр11да (характеристическая вязкость в дпметилформамиде 4,6) при 30 С смешивают с 69 ч. воды. При перемешизании к смеси порпиямп добавляется столько 10%-ой щелочи, сколько !1 жно д "1я получения прозрачного раствора с рН 7. 25 ч. полпбутанового масла (вязкость 60 cn) дпспергируется з этом растворе, и образуется эмульсия с размером частиц 10 — 50 л1к.

Эмульс11я прп помощи форсункп (внутреннпп диаметр 0,2 мм) под давлением 2 атм вводится в 200 ч. раствора сульфата алюминия концентрации 0,15 М. В результате обмен324731

Составитель Л. Жукова

Текред Е. Борисова

Коррекгор 3. Тарасова

Редактор H. Корчеико

Заказ 34! Изд ¹ 1842 Тираж 448 Подпнсное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Чинистров СССР

Москва, Ж-35, Рау"шокая наб., л. 4/5

Областная типография Костромского, управления ао печати ной реакции шарики .сразу покрываются твердой оболочкой, причем является достаточным их пребывание в растворе в течение

30 — 60 сек. Частицы промываются и высушпваются при 35 С в токе воздуха. Получают

27 ч. шарообразных частиц со средней величиной 1,4 мм.

Пример 6. 1,05 ч. сополимера из 80 ч. метакриловой кислоты и 20 ч. метилового эфира метакриловой кислоты (характеристическая вязкость в диметилформамиде 2,5) смешивают с 68 ч.,воды и при 35 — 40 С добавляют

10/о-ну>о щелочь натрия до образования вязкости раствора (рН 8). 25 ч. полибутснового масла (вязкость 60 cll) эмульгируготся в этом растворе при 20 С (величина ча сти 5 — 80) .

Эта эмульсия при помощи форсунки (внутренний диаметр 0,25 мм) при давлении 4 атм подается в перемешиваемый 0,15 М раствор сульфата алюминия (150 ч.). Быстро покрывшиеся твердым слоем шарики обрабатывают:я как обычно. В результате получается 28 ч. сыпучнх шариков со средним диаметром 0,6 мм, Пример 7. Опыт проводится в условиях примера 1, однако используется 4%-ный раствор натриевой соли карбоксиметилцел5 люлозы (70 ч.). Эта соль содержит 0,65 — 0,75 карбокснлатных групп на ангпдроглюкозную единицу: вязкость 2 -ного раствора 30 c>i (определяется по Hopper при 20 С) . После обычной обработки получают 30 ч. сыпучих

lo шариков со средним диаметром 1,3 л>м.

Предмет изобретения

Способ получения мнкрокапсул путем дпспергнрования нли растворения органического

l5 нлн неорганического вещества в водном растворе макромолекулярного соединения, содержащего г арбокснльные нлп карбоксила1ные группы, с последующим отделением мгбкрокапсул, отли >а>о»>ийся тем, что раствор или

2п дисперсию в аиде предварительно образованных частиц смсигнвают с водным раствором соли алюминия.