Способ получения 1-циано-о-карбамоилформоксима

 

347 ВСЕСО1оз

on

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ЛАТЕИТУ

324242

Союз Советских

Совналистикескнх

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 23.VI1.1969 (№ 1352299/23-4) М. Кл. С 07с 131/02

Приоритет 24Х11.1968, ¹ 11105/68, Швейцария

Опубликовано 23.XII.1971. Бюллетень ¹ 2 за 1972

Комитет оо делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

УДК 547.574.2(088.8) Дата опубликования описания 24.II I.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Ульрих Брехбюлер и Курт Гублер (Швейцария) Иностранная фирма

«Агрипат С.А.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-ЦИАНО-О-КАРБАМОИЛФОРМОКС ИМА где R> — водород, замещенная или незамещенная низшая алкильная группа с

1 — 5 атомами углерода;

R2 — низшая алкильная группа с 1 — 5 ато5 мами углерода, циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода или фенильная группа или тетрагидрофурфуриловый остаток;

R и R2 — с соседним атомом азота 5 — 6-член10 ный гетероциклический остаток;

Кз — водород или низшая алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода;

R4 — низшая алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода или алкенильная

15 группа с 2 — 4 атомами углерода; который заключается в том, что 1-цианоформоксим общей формулы

CN

R,

20 N — С =NOH р б

Изобретение относится к области получения новых производных карбамоильных формоксимов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

В литературе известен способ получения карбамоильных оксимов общей формулы

} 1 Я1

N — С вЂ” С =NO — С вЂ” N (1) 5 ! R 3

0 S — R, 0 где R > — низший алкил, хлор- или бромалкил, алкенил, хлор- или бромалкенил, низший алкоксиалкил, алкилтиоалкил, диалкиламиноалкил, фенил, бензил или замещенный хромом или бромом и/или низшим алкилом фенил или бензил, R2 — К в — водород или низший алкил, заключающийся во взаимодействии формоксима с изоцианатом, с хлорангидридом карбаминовой кислоты или с фосгеном и амином. где R> и R> — имеют вышеуказанное значение, Предлагают способ получения нового 1-ци- подвергают взаимодействию с изоцианатом обано-О-карбамоилформоксима общей формулы 25 щей формулы

R4NCO

CN

1 R

Х вЂ” C =NOCON

R, R, (IV) (П) где R5 имеет вышеуказанное значение, 30 илп с галоидангидридом карбаминовой кисло324742:ты общей формулы бRs

Hal — С вЂ” N и к, О (V) 5 ю (VI) 15

65 где На1 — хлор или бром;

Кз и R4 имеют вышеуказанное значение, или с фосгеном и амином общей формулы

HNб

R, .1 где Rq» Н:> имеют вышеуказанное значение, в присутствии инертного по отношению к участникам реакции растворителя.

Реакцию проводят в присутствии связывающих кислоту веществ, а именно неорганических оснований, например гидроокисей, окисей и карбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов, органических азотных оснований, а именно третичных аминов, например пиридина, триэтиламина, триэтилендиамина, органических соединений олова. Реакции проводятся в инертных по отношению к участникам реакции растворителях, например простых эфирах и эфирообразных соединениях, кетонах, амидах, галогенированных углеводородах или алифатических и ароматических углеводородах. Новые карбамоилформоксимы по вышеописанному способу получают с хорошим выходом.

Они растворимы в обычных органических растворителях и в воде и стабильны.

Используемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы III частично известны.

Неописанные соединения можно получить путем взаимодействия 1-хлор-1-цианоформокснма с первичными и вторичными аминами.

Известно, что оксимы находятся в двух стерсоизомерических видах, син- и антиформе.

1-цпано-0-карбамоилформоксимы структурной формулы II "àêæå бывают в этих двух видах.

Поэтому при употреблении понятия «1-циано0-карбамоилформоксимы структурной формулы II следует иметь в виду оба стереоизометрических вида.

Предлагаемый способ позволяет получить новые производные карбамоильных формоксимов с ценными биологически активными свойствами.

Пример 1. а) 200 мл 33 /о -ного раствора диметиламнна в абсолютном этаноле добавляют в 500 мл диоксана; затем под струей азота по каплям добавляют 24 г 1-хлор-1-цианоформоксима в 100 мл абсолютного диоксана при сильном перемешивании. Температура при этом поднимается до 40 С, и образуется осадок диметиламингидрохлорида.

Затем перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре и нагревают еще 2 час

60 до 60 С. Растворители отсасывают в вакууме, остаток растворяют в малом количестве воды, слегка подкисляют фосфорной кислотой (рН

3 — 4) и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирные вытяжки высушивают безводным сульфатом натрия, эфир удаляют в вакууме.

Таким образом получают 21,4 г 1-диметиламино-1-цианоформоксима в виде коричневатых кристаллов с т. пл. 112 С. б) 5,3 г 1-диэтиламино-1-цианоформоксима растворяют в 50 мл диоксана, затем добавляют 0,25 мл триэтиламина и затем 7,5 мл метилизоцианата. Эту смесь выдер>кивают в течение 16 час при 40 — 50 С. После охлаждения диоксан отсасывают в вакууме, и остаток перекрнсталлизовывают из этанола. Таким образом получают 6,9 г белых кристаллов (т. пл.

114 — 117 С) 1-диметил-диамино-1-циано-0- (N метилкарбамоил) -формоксима. Из маточного раствора можно получить еще 4,5 г; т. пл.

112 †1 С.

Пример 2. 42,8 г 1-морфолино-1-цианоформоксима (полученного аналогично примеру I а) и 33,2 г хлорида диметилкарбаминовой кислоты растворяют в 700 мл диоксана, затем добавляют 44,2 г безводного карбоната калия.

В течение 16 час выдерживают при 80 С и сильном перемешивании в атмосфере азота, после охлаждения отфильтровывают от твердого вещества и отгоняют диоксан в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из воды. Получают, таким образом, 39,5 г 1-морфолино-1циано-0- (N -äèìåòèëêàðáàìîèë) -формоксим с т. пл. 120 — 121 С.

Пример 3. В атмосфере азота 9,6 г 50 /оной взвеси натрийгидрида в парафиновом масле взмучивают в 100 мл сухого тетрагидрофурана; затем при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 31 г 1-морфолино1-цианоформоксима в 200 мл сухого тетрагидрофурана при сильном перемешивании. Затем выдер>кивают в течение 30 мин при 35 — 40 С.

Эту смесь добавляют по порциям при 0 — 5 С в раствор 39,6 г фосгена в 400 мл сухого простого эфира и затем 30 мин выдерживают при комнатной температуре. Избыток фосгена отсасывают в вакууме. Затем по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 22,5г диметиламина в 100 мл сухого тетрагидрофурана, выдерживают 16 час при комнатной температуре, нагревают 1 час до 60 С, фильтруют раствор после охлаждения и отсасывают растворители. В целях удаления парафинового масла остаток раствора вымывают гексаном и перекрнсталлизовывают из этанола/воды.

Полученный таким образом 1-формолино-1циано - 0 - (N -диметилкарбамоил) - формоксим имеет т. пл. 120 — 121 С.

По описанным в примерах способам получены еще следующие соединения структурной формулы II.

324742

Предмет изобретения

Температура плавления, С

Соединения

157 †1

114 †1

58 — 59

132 †1

91

112 †1

131 †1

101 †1

133 †1

109 †1

139

154

168

120 †1 масло масло

172 †1

154

202

105

137

40 (1V) 81

74 паста масло

121 †1

Составитель М. Кабанова

1 сдактор Л. Новожилова Техред T. Ускова Корректор Н. Шевченко

Заказ 328/16 Изд. ¹ 7 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова. 2

1-Метиламнно - 1-цнано -0- (Х -метплкарбамнл) -формокснм

1-Днметнламнноциапо-0 - (N -ìåòèëкарбамоил)-формоксим

1-Диметиламино-1-циано - 0 - (N -диметилкарбамоил)-формоксим

1-Этиламнно-1-циано - 0 - (N -метилкарбамоил)-формоксим

1-Диэтиламино - 1 - циапо - 0 - (N -метилкарбамоил)-формоксим

1-и-Пропиламнно - 1-пиано-0-(N -метнлкарбамонл)-формоксим

1-Изопропиламнпо - 1-циано-0-(N -метнлкарбамоил)-формоксим

1-н-Бутиламино-1 - циано-(N -метилкарбамоил)-формоксим

1-Изобутиламино - 1 - циано - (N -метилкарбамоил)-формоксим

1-Трет - бутнламино - 1 - циано-0-(N метилкарбамоил) -формоксим

1-Циклопропиламино - 1-циано-0-(N метилкарбамоил) -формоксим

1-Пиперидино-1-циапо-0 - (N -метилкарбамоил)-формоксим

1-Морфолипо - 1-циано-0-(М -метилкарбамоил) -формоксим

1-Морфолино-1-циано - 0 - (N -диметилкарбамоил) -формоксим

1-Диэтиламино - 1-циано-0- (N -диметплкарбамопл) -формоксим

1-Ди-и - пропилампно-1-циано-0-(N метилка рбамопл) -формоксим

1-Лнилино-1-цпано-0 - (N -метилкарба моил) -формоксим

1-Пипернднно - 1 - циано-0-(N -метилкарбамоил) -формоксим

1-Пиперазино-1-циано-0 - (N -метилкарбамоил)-формоксим

1-(4-Метилпиперазино) - 1 - циано-0(N -метилкарбамоил)-формоксим

1-(4-Этоксикарбонилпнперазино) - 1циано - (N -метилкарбамоил)-формоксим

1-(4-Этоксикарбонилпиперазино) - 1циано - 0 - (N -диметилкарбамоил)форм оксим

1-Диметиламино-1-циано 0 - (N -этилкарбамоил) -формоксим

1-Диметиламипо-1-циано - 0 - (N -изопропилкарбамоил)-формоксим

1-Диметиламино - 1-циано-0-(N -аллилкарбамоил)-формоксим

1-Диметиламино - 1-циано -0 - (N -нпропилкарбамоил)-формоксим

1-Диэтиламино-1-циано -0 - (N ýòèëкарбамоил) -формоксим

1-Диэтнламино-1-циано-0 - (N -Этилкарбамоил)-формокснм

1-Тетрагндрофурфуриламино - 1 - циано-0 - (N -метилкарбамоил)-формоксим

Способ получения 1-циано-О-карбамоилформокспма общей формулы

CN

1 R, И вЂ” С= 1 АТОСОМ

Г тр где R> — водород, замещеиная или незамещенная низшая алкильная группа с

1 — 5 атомами углерода;

R — низшая алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода, циклоалкильная

15 группа с 3 — 6 атомами углерода или фенильиая группа или тетрагидрофурфуриловый остаток;

R) и Кз — вместе с соседним атомом азота 5—

6-членный гетероциклическпй оста20 ток;

Кз — водород или низшая алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода;

R4 — низшая алкильная группа с 1 — 5 атомамп углерода плп алкепплоная

25 группа с 2 — 4 атомами углерода; отлача(ои(айсл тем, что l-ц. аноформоксим OC)щей формулы

CN

R, 1

30 М вЂ” С = NOH (11)

R/ где R> и R имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействшо с изоцианатом

35 обшей формулы

R4NCO (Ш) где R4 имеет вышеуказанное значение, или с галоидацгидридом карбамииовой кислоты общей формулы

Ha1 — С вЂ” Х

RÄ

11 1 4

О где Hal — хлор или бром;

45 Кз и R4 имеют вышеуказанное значение, или с фосгеном и амином общей формулы

НК

XR

50 где R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, в присутствии инертного растворителя и акцептора хлористого водорода с последующим выделением целевого продукта известными приемами.