Патент ссср 328583
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сск39 Ссеетсиих
Сспиалистическик
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 27.VII.1970 (№ 1456952/23-4) М. Кл. С 0731. 9 010
Приоритет 29.VII 1969, № 20217А 69, Италия
КС2тк".,s-I 8а Ксп,".гт изабретеиий и аткр1т13й при Спеете Мииистраа
СССР
Опубликовано 02.II.1972. Б1оллетснь М 0
УЛК 547.834.4.07(088.3) Дата опублшоэвания опи ания ?7.111.197
Лвторы изобретения
Иностранцы
Луиджи Бернарди, Чезаре Бертаззоли, Текла Чиели и Паоло Màããèoíff (Италия) Иностранная фирма
«Сочиета Фармасеутики Италиа» (Италия) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ОКСИ ИЗОХИ НУКЛ ИДИ HA о
R, О
I И
СаН5 — С вЂ” C0 —, 1
1 2
Изобретение относится к области получения новых производных оксиизохинуклидина, обладающих физиологической активностью.
В органической химии широко известен способ получения эфиров взаимодействием хлорангидридов кислот со спиртами. Применив этот способ, авторы изобретения получили не описанные ранее эфиры изохинуклидина с ценными свойствами.
Предлагаемый способ получения эфиров бокси- или 6-оксиизохинуклидина формулы I: где К вЂ” низший алкил или аралкил, Х и Хт имеют разные значения и могут быть атомом водорода или а-замещенной фенилацетоксигруппой формулы где R — атом водорода или оксигруппа, а
К2 — арил или циклоалкил, заключается в том, что соединение формулы I, где . и, имсчот разнь1е зн1чения и могут быть атомом водорода пли оксигруппой, подвергаю- взаимодействию с лорангидрндои кислоты форм лы где RI и Ке и!Ле1от вь11нсуказаННЫе значеН11я, выделением целевого продукта в свободно.33 виде или г3ереводом его в î ib .изг;-стныип приемами.
Процесс ведут сначала при комнатн,33" теи13ературе, а затем при неболыпом нагревании, жел.1г лы1о при 1«.1пературе 40---60 1.,, н при
20 сутст IIII трети иого амина. По-Ii÷l нные в р3. зУ. 1ы гlте РеQIIII i il 11130, 13 12Tbl вы,3ел, 11от llз 1н а 1 IIII0IIIIOII с 3!ее l l 13 вll 1(3 во1годн ого о«III313i1111131, T. е, «как тако13ые>>, Ii оч11Н1а1от о i 11р!131егc É известными приема»11. Ио онн могут быть 1тр3-25 врашены II 13 соот13етсгвующие четв3 ртичныг аммониевыс производные обработкой 11еобхо димыми галоилными алкплами или ж в соо1ветствующие соли с пригодными для этой ц3ли, с фармакологи 1еско11 точки зреш1я, орга30 нпческими и неорганическими кислотам11, 3
328583
Продукты, получаемые предлагаемым способом, находятся в рацемической форме и, если нужно, могут быть разделены на оптические антиподы с помощью известных методов и приемов. Кроме того, в случае получения эфиров кислот, тоже имеющих асимметрический атом углерода, согласно изооретению, получаIoò cìcñü диастереои3()м«pîL, которые р»3деля)от, как обычно.
П р и м с р 1. Полу !Сни« (()енилци1<лОГ< ксилуксусиого эфир» 6-<>к<и<-2-метилизохинуклидинп>дрохлорида.
2,45 г 6-окси-2-метилизохинуклидиня рястворя!от в 20,!(л пиридпнл и В полученный рл«тВОр вводят ири перемешивании в течение
15,<ии при комнатной температуре раствор
6,5 г фенилциклогексилацетилхлорида в 20 .>ь! безводного пиридина. Г!осле этого рсякционнук> смесь нагревают 15 «()с, постепенно доводя ее температуру до 70"C, и сушат в вакууме, Остаток после упяривяния встряхивя!От с диэтиловым эфиром и разбавляют соляной кислотой до тех пор, пока нс произойдет полш>го растворения продукт», суси«ff,<)èровлнног0 f> диэтиловом эфире. Эфирный слой отделя)от, я оставшийся водно-солянокислый слой дважды экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром. Затем водно-солянокисльш слой охлаждают до температуры, близкой к 0 C, и подщел» IIIBBIoT его 20",,1-ным раствором кярбоиатя калия до т«K пор, пока р1-1 среlft не станет явно щелочным. Полу !cliff@0 смесь экстpягирi IOT ДиэтилÎВ1з1<й и суи)ят нлд безводным сульфагом натрия, которыи:<атем отдслгиот филыровяни«31, л филь р я уп яр и 13!Иот дос <".< .я, Ос1 »1 О1< Itocлс < !1я р нвяш(я Диэтилогого эфира обссцвечивяют яктиВированным углем и растворяют В 50 .Ил метилснхлорндл. Г1олучаемый раствор иодкисляют раствором хлористогO водород» и сер<и>м эфире до нейтральной реакции по индикатору конго кр;<сный. Образовавшуюся смесь упяривают досу.(а и получают г, остатке твердь>й вспененньш продукт, который перекрист:f,lëèЭОВЫВают из смеси этиловоГО спирта с диэт!<ловым эфиром. В итоге Bbi <åëfEEOT 3,6 г желаемого продукта.
Пример 2. 11одметилят фенилциклогексилуксусного эфира 6)-гндрок«и-2- t«TII71130хинуклиди!Ин
По методике, описгпшой в примере 1, получают феннлциклогсксилуксусный эфир 6-()Kclt2-метилизохинуклид!шя и 0,7 г этого нродуктл растворяют в 15 1!л ни гр01!етлн!1. (х полу l;leМому p<1СТВОру Пр1!ОЯВЛ)IЮ 1 ают из смеси этанола с диэтпловым эфиром и полу5
65 чают в итоге 0,с(г жсляемого продукта с т. пл.
255 — 256 С.
Пример 3. Получение сложного эфира на ocifoBc фенилциклОГексилГликолеВОй кислО
ТЫ и Гfl lp0. <.70pll 7<7 5-Г>КС11-2-31PTIIËÈ3ÎÕÈ Н "1 КЛИ;1,II ll;l. (<, раствору 7,7г ii-хлор-ii-ô< øflöllK70ãåêcè7>>цетилх 1<>pii;t;i B 20 лл <>«:sisu<п!010 пиридин:1 прилившот раствор 2 г 5-окси-2-мстилизохинуклидиня 13 10 )!.! безводного пиридина. Реякцн<>иную смесь и;>греls
1 )
1»ют с диэтиловым эфиром и нолучеш!ую суспензшо разбавляют соляной кислотой,7о получения гомогенного раствора, Эфирный слой
ОГДС IHI< т, cl ВОДНО-СОЛЯНОКИ«ЛЫй СЛОЙ ДыажДЫ экс>()iil 1(>ук>т в д«л>гг«л),ной Bоронке днэтило>фир<>: f (>I.О 1,0. !НО-CO.!Elf!OK!IC.>ый с 10!f О. ля)êÄ<110ò ДО 0 < 11 ИОД!Ц<лл чн »ß10ò
20 «О -Н!1:ОдНЫ М р 1(ТВ< >pOXI KcipOOII »Tлпя до щ< io<)ной р,<»кц>и, после чего трижды
ЭКСТР ЛГИ Р31()Т IIO. Ii 1(fi flfclil flic 70 ill<>ft Ра«1 ESOP диэп>ловым B(j>tfpolt. Об! «, Il! IfclfllLIII эфирный
ЭКСТР»1<Т ПРО.\1Ы13»IОТ ДИСТНЛ 711POI>липой ВОДОЙ и с3 пlят няд б«31>однh!3! c c льфятох! Натрия.
Послс отделеш!я последнего эфирный рястгор уггяривяют 70суха нри пониженном остлточно3! давлении II НОлучяемы«Б 0(. т ITке 4 г маг loобр:пногo вен)ес Г!3» обесц)3«чнвшот ЯктивироОбр <13(>B» lslll il 1IC. я
Il(>Oi)) Кт IIP«1)Р Я!1)»10Г 13 (0 IEI <101<<1 CЛУ!О C07Ü (< ид(>охлорид) р:.<стfsopcfifie! B м«тил«нхлориде и см(.ш«нием приготовл«:i!or<> р ic i i
p;lC 1 f<(>pO<)! C>>7<0Ã<> . IOplf(ГО! () В()ДОр<><)ts 13 б«3водно)! д!Гэтff.ifolsoм эфире. 1 «лкционную смесь
< IlcipIIl3iНОт дОСу. Я Ilpfl НОШ>жЕННОМ ОСт»ЛГОЧНОМ длвлснин. !1 ос!»тке ш>сле ун;<рив»ния полу icilOT II«1100(>P»3llO«В«llIC. Стно, К<>ГОРО« РЯСТВОр;ног ls 60 )!.i воды.
Этот раствор нагревают lo 50 С и прибавлением небольшого коли >ества насыщенного
p Bc l B0p» оик» рбон(ET» н»три я loBo;E Зт его Г>Н
ДО .) — 5,5, 1<,<)ГД<1 рН можно СчиТ 1Tb, C EBÍOBÈÂшим< я, (3, lсIBÎp Охл»ЖДяют ДО 0 С и ПОДЩелачиш>ют 20 /<>-ным ш>дным раствором кярооН BT» i<» 7!IS).,<Г(,:f I!flic!if Н)ЕЛОЧНОЙ Р»СТВОР ЭКСТР» гируют В дслительной воронке диэтиловым эфиром. Эфиршяй экстра!Сг сушат н lдбезводны!м д;<влении. (1cTifBlf !!!i после уилривяш)я млслообразный
ПРОДУКТ Il P (. BP Я П) Я IОТ 13 COË5! if OK!I«.7> IO СОЛЬ (! Идрохлорнд) растворением В метиленхлориД е I I О б р Я б (> 1 K O l t п 031 у 11(> >< 0 Г () р 0 р а н а С ы1l)«fffff,Il;<«Т>>ором сух<но хлори(.того !>одороД;1 13 <>(. 3Es<) I I IO 1 визги,70130<fl p«Р(B КЦIIOHную смесь уи;1 рни;нот досуха прн пониженном
ocTil «)ином дл><л«нии и остлток посл<. упыри!
Н>ННЯ ИЕРЕКРИСт;i.7.7II f0131,i!3;И<) Сlfci f 1.7;i ИЗ
Этиляц«татя,;1 3;<т«М ИЗ СМЕСИ;<ОСОЛ)ОТНОГО этилового спирта с диэтилоьым эфиром, В ито328583
Предмет изобретения л в",1г — 1>
Х, ° 1
R, О ()!
C;H.—.— С вЂ” СΠ—, !
1 а
1с, О !
CяH С СО С1
1 2
Составитель Г. Жукова
Тсхред A. Камышникова
1,орректор E. Зимина
1>едак ор Л. Ильина
3 а каз 70 F 13 11зд. М 194 Тираж 448 Подписное
Ш11111П11 Комитета по делам изобретений и 1ткры ий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-ЗЬ, Раушск. и иаб., д. 4,5
Типография. пр. Сапунова, 2 ге получают 2,7 г желаемого прочукта с т. пл.
239 — 241 С.
Пример 4. По методике, описанной в предыдущих примерах, синтезируют следующие продукты: дифенилуксусный эфир 5-окси-2-метилизохинуклидиноксал;1та с т. пл. 160 С; дифеш1луксуc ный эфир 5-окси-2-метилизохинуклидинйодметилата с т. пл. 188 — 191 С; дифенилуксусный эфир 6-окси-2-метилизо:инуклидиигll tIðîõëîðèäà с т. ил. 170 — 172 С; дифенилуксусный эфир 6-окси-2-метилизохинуклидинйодметилата с т. пл. 203 — 205 С; фенилциклогсксилуксусный эфир 5-окси-2метилизохинуклидиноксалата с т. ил. 157—
1580С. фенилциклогексилуксусный эфир 5-окси-2метилизохинуклидинйодметилата с т. пл. 228—
230 С; фенилциклопенпглуксусный эфир 5-окси-2метилизохинуклидиноксалата с т. пл. 122—
124" С; фенилциклопентилуксусный эфир 6-окси-21летилизохинуклидинйодметилата с т. пл. 255—
258 С; бензиловый эфир 5-окси-2-метилизохинуклидингидрохлорида с т. пл. 161 — 164 С; бензиловый эфир 6-окси-2-метилизохинуклидингидрохлорида с т. пл. 219 — 221 С; бензиловый эфир 6-оксп-2-метилизохинуклидингидрохлорида с т. пл. 220 С; бензиловый эфир 6-окси-2-метплизохинуклидинйодметилата с т. пл. 240 С; фенилциклогексилгликолевый эфир 5-окси2-метилизохинуклидинйодметилата с т. пл.
210 †2 С; фенилциклогексилгликолевый эфир 6-окси-2метил изохии 1сл иди игидрохлор и да с т. пл.
165 †1 С; фенилциклогексилгликолевый эфир 6-окси-2метилизохинуклидинйодметилата с т. пл. 193—
195 С.
Способ получения производных оксиизохинуклидина формулы где Я вЂ” ш1зншй алкил или аралкил; Х и Х, 15 имеют разные значения и могут быть атомом водорода или а-замещеннои фешглацетоксигруппой формулы
25 где R, — атом водорода или оксигруппа, а
Рг — аРил или Циклоалкил, от,гичаюгЦийсЯ тем, что соединение формулы 1, где Х и Хт имеют разные значения и могут быть атомом водорода или оксигруппой, подвергают взаи30 модействию с хлорангидридом кислоты формулы где 1, и Яг имеют выгиеуказанные значсгги, 40 при нагревании от 20 до 80 С с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.
