Способ получения трициклических производных
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
328586
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 27.III.1970 (№ 1420812/23-4)
Приоритет 27.П1.1969, № 16116, Франция
Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень № 6
М. Кл. С 07d 93/42
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.869,07(088.а) Дата опубликования описания 20.IV 1972
1 с
Иностранцы
Шарль Мален, Бернар Данрэ и Жан-Клод Руанян (Франция) Иностранная фирма
«Сьянс-Юньон э К, Сосьетэ Франсэз де Решерш Медикаль» (Франция) Авторы изобретения
Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 РИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДЙЪ|Х
11редлагается способ получения не описанных в литературе трициклических производных общей формулы
Y—
CH
I й-И--(СН )„— СаОК
-Z
25 п =1 — 12. где X — галанд, алкил, алкилтио-, алканПроизводные общей формулы I, когда сульфинильный или алкансульфонильный раR — атом водорода, являются амфотерными З0 дикал; где
А — — (СНз) п1 —, — СН=СН вЂ”, — (СНе) р — О, (СНв) р Я (СН2) ЬО (СН ) р — ХК вЂ” и SO>NP>, где m=I — Зр; р=1 — 2, К, — водород, низший алкил, содер>кащпй
1 — 5 атомов углерода, а Кв — низший алкнл, содержащий до 5 атомов углерода;
Х и Y — каждый одновременно или переменно водород либо галоген, например фтор, хлор, бром;
R и R — одинаковые или различные и означают водород или низший алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью; соединейиями, способными образовывать соли с основаниями щелочных либо щелочноземельных металлов, например с гидроокисями, карбонатами и бикарбонатами натрия, калия или кальция, и соли с неорганическими либо органическими кислотами; например с соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, метансульфоновой, винной, лимонной, ща10 велевой или бензойной. Производные формулы I, когда R — алкил, являются основаниями, образующими соли с вышеуказанными минеральными или органическими кислотами.
Новые соединения обладают фармакологи15 ческой активностью и могут найти широкое применение в медицинской промышленности.
Известный способ получения производных дибензо-(a, d)-циклогептатриена общей формулы II:
З285й
А — У
20
СН
Н вЂ” NH — (СН 2) — COOH с1Е е 2 6
I
Н З.l
Л вЂ” углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 — 5 атомов углерода;
Z — ампно-, моноалкиламино- или диалкиламинорадикал, состоит в том, что ампп формулы Н вЂ” Z, где Z имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным дибепзо-(а, d)-циклогептатриена формулы 111: где Л и Х имеют вышеуказанные значения, а у — остаток реакционноспособного эфира.
Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя при температуре кипения последнего.
Согласно изооретеншо, способ получения трициклпческих соедипешш формулы 1 заключается в том, что галоидпроизводное общей формулы IV: где Л, Х и Y имеют приведенные в формуле 1 значения, а Hal — хлор или бром, конденсируют с алифатическим ю-аминоэфиром общей формулы
К вЂ” NH — (CHg) „— COOR, где К н и имеют указанные в формуле 1 значения, а К вЂ” низший алкпл, содержащий
1 — 5 атомов углерода, в среде органического растворителя, например нитрометапа, ацетонитрила или диметилформамида, в присутствии акцептора образующейся в процессе реакции кислоты. Этим акцептором может служить избыток со-аминоэфира, третичный амин, пиридиповое основание, карбонат или бикарбонат щелочного лиоо щелочпоземельного металла. Реакция несколько экзотермична и ее ведут при температуре 20 — 100 С.
Сложный эфир омыляют в водноспиртовой щелочи или в водноспиртовом растворе сильной кислоты.
Исходные галоидпроизводные формулы IV получают известными способами из соответствующих оксип1ншзводных (гидроксильных производных), которые обраоатывают сухим хлористым водородом либо хлористым тионилом. Оксипроизводпые получают из соответст10 вующих кетонов, преимуществешго известных.
Физические константы исходных веществ, т. е. кетонов, спиртов или галогенидов, даны в следующих примерах.
15 II р и м е р 1. 11олучецпе хлоргидрата (дибензо- (a, d) -II III При комнатной температуре смешивают G,5 г 5-хлор-10, l l-дигидро-51-l-дибензо-(а, d)циклогсптана в 60 л л нитрометана с 10,8 г этилового эфира 7-аминогептановой кислоты в 12 л л нитрометана. Реакция экзотермическая. Реакционную смесь оставляют на ночь, после чего растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают нормальной соч5 ляной кислотой. а полученный осадок высушивают. Получают 10,5 г неочищенного хлоргидрата этилового эфира (дибензо-(а, d)циклогептадиенил-5)-7-аминогептановой кислоты, образец которого после перекристаллизации из бензола плавится мгновенно при 166 †1 С. Полученный неочищенный хлоргидрат эфира загружают в 25 л л 2 и. соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником 2 час. 45 Происходит растворение, а затем и осаждение (выпадение) нового хлоргидрата. После охлаждения сушат полученный неочищенный хлоргидрат кислоты, промывают его ледяной водой, затем перекрпсталлизовывают из ди50 стпллпрованпой воды. Получают 5,7 г хлоргпдрата (дибензо- (а, d) -циклогептадиенил-5)7-аминогептаповой кислоты с т. пл. 226— 230 С. 55 Пример ы 2 — 11. Описанным в примере 1 способом получают производные, чьи заместители и точки плавления указаны в табл, 1. 328586 Таблица I T. ил. (моментальная), C Пример Ri и Выделен в виде 3 5 Н Н Н Cl-2 С1-3 Н Н Н Н Н вЂ” CI I. — СН— То же. Н Н Н Н Н Н Н Н 5 210 180 †1 142 †1 180 210 выше 260. л!!р! ид!1ата — СН,— СН вЂ” -- СН— Н Н Н Н вЂ” Cl1 — CI I— 120 158 †1 150 128 †1 Н Н 9 Н Н То 1! е Н Н С2Н5 Н 6 10.Х !(Ч!Ги,11!а1а Пример 12. Получение xëoðïïðàòà (8-хлордибснзо-(ll, c) - тиепии!!л-11)-7-лмииогситановой кис,чоты формулы Л: СН С1 Н вЂ”, 11-(СНг1 СООЯ 63 2 г 4-хлор-(i - фени.чмеркапто)толуиловой кис.чоты вносят в раствор 7,2 г фосфорного ангидри,ча (Р20а) в 5 ял фосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 час при 100 С, разлагают льдом, а затем экстрагируют бснзолом. Бензольную фазу промывают разбавленным едким натром, IIQTQAI водой, после чего сушат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 1;. 8-хлордибснзо-(Ь, c)-тиспинона-l l c т. пл. 152 — 153 С (микро-Кофлср). 4,5 г 8-хлордибензо-(Ь, е)-тиепинона-11 в 50 л!л метанола обрабатывают 1,31 г боргидрида натрия. После обработки получают 4 г соответствующего неочищенного спирта с т. ил. 110 — 115 С. После перекристаллизации из водного этанола получают 3,2 г 8-хлордибензо-(b, е)-тиепинол-11 с т. пл, 115 †1 С, 2,8 г 8-хлордибснзо-(Ь, с)-тиспинолл-11 вносят в 50 1ь! xëoðèoToãо тиоиила. Смесь нагрева!от с обратным хочодильииком 1 IQc, затем избыток рсагснта отгонякзт под вакуумом. 5 l(pncTBëëè I!.!..êèé осадок (остаток) перекристаллизовывлют из циклогекслиа. Получак1т 2 г 8,11-дцхлордибспзо-(ll, е)-тиспина с т. пл. 121 — 123 C. 10 Описанным в примере 1 способом подвергают взаимодействию 7,2 г 8,11-дихлорбензо(l1, е)-тиспинч с 0 г этилового эфира 7-амипогептановой кислоты в нитромстане. Получа!от 10,9 г продукта, состоящсго на 99 "Д из этило15 вого эфира (8-iTloðäèáñíço - (h, с) -тиепинил-11)-7-амииогсптлновой кислоты в виде некристл,!.чизующсйся смолы, 9,9 г полученного эфира обр",áëòl Iâëloò GO л!л соляной (норма.!ьной) кислоты, кипятят с обратным хоао20,.r».!ьником в тсчсиис 2 чпс., затем уиарпвают (!и1лиос ь!о) под вакуумом. Остаток обрабатываютт 50 л!л à.lcTollllTpllëà, нагревают до кипсния (с обратным холодильником), после чего фильтруют горячим. Продукт высуши25 ва!от (досуха) и перекристлллизовывгиот из ,ч,истиллировлииой воды. Получают 6 г хлоргидратa d, 1- ((8-хлордибензо- (Ь, е) -тиепинил11I-7-аминогсптаиовой кислоты с т. пл. (момент.) 200 — ? 10 C .. Пример ы 13 — -27. Описанным в примере 12 способом получают производные, заместители которых и точки плав.чения указаны в табл. 2 (здесь указаны также точки плав35 леиия тех из исходных веществ, которые в литературе не описаны), 328586 Таблица 2 Т. пл,, С Выделены в виде соответствующих оксипроизводных хлорпроизводных моменRl С4 с тальная С2Нб 180 — СНг — О— Не выделены Хлоргид рата 14 16 17 Н Н Н С1-8 H Н Н Н СНЗ Н Н Н 138 †1 113 †1 76 — 78 104 †1 204 190 То же 122 в 126 S0-- 84 154 — 158 110--115 С1-3 F-2 Сl-3 206 180 — СНг — S— Свободной кис лоты 140 †1! Не выделены 19 То же. 21 Н Н Н 21Q То же 21Q 100 — 102 Н Н Н CI-3 C I-3 С1-2 C I -3 Хлоргидрата 160 †1 158 †1 140 †1 С-9 Н 200 — 203 104 — 06 181 — 182 Не выде лены 23 24 26 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н CI-2 Сl-3 C I -3 Н 206 210 †2 247 †2 — СН вЂ” SO— СН2 То же. СН, ! в СН1 И Н вЂ” (СН2)5 СООН Н 61т, (СН2)Ä С00 СЕН2 Пример 28. Получение d, 1-(10-дикето-11метилдибензо- (с, f) - (1,2) -тиазепинил-5-) 6-аминогексановой кислоты формулы VII: В хорошо перемешиваемую суспензию 7,3 г (0,025 моль) 5-хлор-10-дикето-11-метилдибензо-(с, f)-(1,2)-тиазепина в 40 мл псрегпапного нитрометана загружают (в один прием) раствор 8 г (0,05 моль) свежеперегнанного этилового эфира 6-аминокапроновой кислоты в 10 мл нитрометана, При этом отмечается слегка экзотермическая реакция, температура поднимается до 35 С, происходит полное растворение галоидпроизводного. Перемеш иванне продолжают еще 30 мин, реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 30 мл воды. Нерастворимое масло экстрагируют бензолом, бензольную фазу промывают водной и затем сушат над сульфатом натрия (безводным). Растворитель отгоняю г под вакуумом и получают 10,7 г неочищенного маслянистого этилового эфира (10-дикето-11метилдибен:о-(с, f) - (1,2) - тиазепшгил-51 - 6аминогексановой кислоты с 95% -ным содержанием указанного продукта (определение проведено титрованием хлорной кислотой в уксуснокислой среде). 5 10,4 г полученного эфира обрабатывают 1 г едкого натра в 60 мл этанола и 10 мл воды. Смесь нагревают до кипения (c обратным холодильником) в течение 45 и!ин, затем упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 10 30 .ил воды, а водный раствор экстрагируют эфиром. Водную фазу осторожно подкисляют до рН 4,5 — 5. Выпавшу!о кислоту экстр агпруюг хлороформом. Хлорофорыную фазу промывают, сушат и упаривают. Полученные 7,3 г 15 неочищенной кислоты перекристаллизовывают из 10 мл этанола и получают 5,5 г с1, 1-110-дикето-11-метилднбензо- (с, f) - (1,2) -тиазепинил-5) -6 аминогексановой кислоты с т. пл, (момент.) 118 С. 20 Пример 29. Получение хлоргидрата этилового эфира d, 1-(10-дикето-11- метилдибензо(с, f)-(1,2)-тиазепинил-5) -3 - аминопропионовои кислоты формулы ИП: 328586 Таблица 3 Т. пл. (моментальнаа), С Быделен в виде Пример СНЗ ! — 80,— N— Н Н СНЗ Н Н Н Н 50 — 70 150 Н С,Н; Ха Н Н Н Н Нат. 32 33 34 36 37 38 Н Н Н Cl-2 C I8 С1-2 Н Н Н С1-8 C I-8 С1-8 Свободной кислоты Хлоргидрата Дигидрата Своболн и кислоты Хлоргидрата Свооодиой кислоты \лорг| драта Натриевой соли иол1тидрата Натриевой соли тетрагидрата Натриевой соли Свободной кислоты Нат. 160 41 42 43 Нат. Н Нат. Н СНз Н Cl- 3 Н 254 5 C I-8 C I-8 Cl-8 Г-8 Натриевой соли Свободной кислоты Описанным в примере 28 способом из 11,6 г 5-хлор-10-дикето-11-метилдибензо- (с, f) - (1,2) т иазепина и 9,4 г этилового эфира р-аминопропиновой кислоты получают 15 г этилового эфира d, 1- (10-дикето-11 - метилдибензо- (с, f)(1,2) -тиазепинил-5) -3-аминопропиновой кислоты, содержащих 94% чистого продукта (титрование хлорной кислотой). 15 г полученного эфира растворяют ь 150 мл безводного эфира и обрабатываюг эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 15,5 г хлоргидрата неочищенного этилового эфира d, 1- (10-дикето-11-метилдибензо - (с, f) -(1,2) - тиазепинил 5)-3-аминопропиновой кислоты, который после перекристаллизации из воды дает 12,3 г продукта с т. пл. (момент.) 210 С. Пример 30. Натриевая соль (8-хлор-10дикето-11-метилдибензо-(с, f) - (1,2) - тиазепинил-5)-7-аминогептановой кислоты. В суспензию 26,2 г (0,08 люль) 5,8-дихлор10-дикето-11-метилдибензо - (с, f) - (1,2) - тиазепина в 120 мл нитрометана вносят в один прием при перемешивании раствор 27,6 г (0,16 моль) свежеперегнанного этилового эфира 7-аминогептановой кислоты в 40 мл нитрометана, нагревают 30 мак при 55 С, затем растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток обрабатывают водой. Неочищенный эфир экстрагируют серным эфиром. После отгонки серного эфира получают 36 г неочищенного сложного эфира, из которого 30 г (0,065 моль) обрабатывают при температуре кипения (с обратным холодильником) раствором 2,8 г (0,07 моль) едкого натра в 75 мл этанола и 25 .ил воды. После нагревания 1 час при температуре кипения спирт отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 150 ял воды, экстрагируют в два приема 75 мл хлороформа и водную фазу упаривают под вакуумом. Натриевую соль растворяют в 150 мл хлрооформа, раствор сушат над сульфатом натрия и осаждают безводным серным эфиром. Соль отсасывают, промывают серным эфиром и сушат при 50 С. Получают 13 г натрпевой соли (8-хлор-10-дикето-11-метплдибензо-(с, f)-(1,2)- тиазепинпл-5)-7 - аминогептановой кислоты с т. пл. (при разложении) 180 С. Пример 31. Хлоргидрат d, 1-(9-хлор-10дикето-11-метилдибензо - (c, f) - (1,2) - тиазепинил-5)-8-аминооктановой кислоты. B суспензию 8,2 г (0.025 гиоль) 5,8-дихлор10-ликето-11-мстил-дибензо-(с, f)-(1,2) - тпазегпша в 60 гил нитрометана вносят в один прием прп пере»сшивании 9,35 " (0,050 моль) свежеперегнанного этилового эфира 8-ам1шооктановой кислоты, выдерживают 20 иан, при 45 — 50 С, затем растворитель отгоняют под вакуумом, а неочищенный сложный эфир экстрагнруют в соответствии с описанным в предыдущих примерах. Неочищенный сложный эфир смешивают с 25 мл 2 н. соляной кислоты, смесь доводят до кипения в течение 1 час, упаривают под вакуумом досуха, остаток перекрпсталлизовывают из 75 мл ацетонитрила и получают 7 г хлоргидрата d, 1- (8-хлор-10-дикето-11-метилдибензо (с, f) - (1,2) -тпазе.ппп л-5) -8-аминооктановой кислоты с т. пл. (момент.) 188 — 190 С. Пример ы 32 — 44. Лналогичпым примерам 28 — 31 способом получают производные, заместители которых и точки плавления приведены в табл. 3 (используемые в примерах 28 — 44 5-хлор - 10 - дикето-11 - метилдибензо(с, f)-(1,2)-тпазепины описаны во французском патенте М 1566191. 328586 12 п=1 — 12, Предмет изобретен и я произ- отличающийся тем, что соединение общей формулы 5 A или их солей, где Л вЂ” — (СНр)ю —, — СН=СН вЂ”, — (СН2)р — 0 —, (СН2) р — 5 —, — (СН2) р — $02 —, — (СН ) р— NR11i с02МВ2, где щ==1 —,", р=1 — 2, R> — водород, низший алкнл, содержащий 1 — 5 атомов углерода, а Rq — низший алкил, содержащий до 5 атомов углерода; и Y — каждый одновременно или персменно водород либо галоген, например фтор, xëîð, бром; R и R — одинаковые пли различныс и означают водород пли низший алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью; R — NH — (СН,)н — COOR, Составитель А. Нестеренко Техред Л, Евдонов Корретор О. Тюрина Редактор Л, Ильина Заказ 1007/10 Изд. № 428 Тираж 448 Подписное 11НИИПИ Комитета но делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, )К-35, Раушскал наб., д. 4/5 Типографии, lip. Сапунова, 2 Способ получения трпциклпческих воднык общей формулы А где А, Х и Y имеют вышеуказанные значения, Hal — хлор или бром, конденсируют с 15 алпфатичсскпм о -аминоэфиpом общей формулы где R и п имеют вышеприведенные значе20 ния, à B — низший алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в виде эфира или соли либо омылением полученного эфира и выделением целевого про25 дукта в виде кислоты или соли. 2. Способ по гь 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии акцептора НС1, например избытка (о-аминоэфира.
