Патент ссср 332619

Авторы патента:

Ипостраицы Луиджи Бернарди, Роберто Кастиглионе , Винченцо Колонна

Иностранна нрмл Сочиета Фармасеутики Итали

C07C237/48 - с атомом углерода по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца, входящего в конденсированную циклическую систему одного и того же углеродного скелета

C07C237/26 - кольца, входящего в конденсированную циклическую систему, образованную по меньшей мере четырьмя кольцами, например тетрациклин

ОПИСАН Й изоьеитиния

К ПАТЕНТУ

3326I9

Секте Советских

Социалистических

Республик

Зависимый or патента №

М. Кл. С 07с 97/10

С 07с 103/19

Заявлено ЗI.VI I 1.1970 (№ 1462590/23-4) Приоритет 04.IX.1969, № 21624 Л/69, Италия

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

УД1<, 547:9:07(088.8) Опубликовано 14.111.1972. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 14.11 .1972

/1вторы изобр етсш1я

Иностранцы

Луиджи Берна1тди, Роберто Кастиглионе и Винченцо Колонна (Италия) 11ностраина11 <1и1рма еСочиета Фармасеутнки Италиа> (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХАОРМЕ1 ИЛЕНТЕ1 РАЦИКАИНОВЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

Х CI I / t)II М 1,< .11з),, 1 1

ОИ соын, 1О О О 11

ОН

СОМН, 30 О ОН О

11зобрстснис относится к получению хлормстилсцтстрациклиновых сложных эфироввЂ” промсн<уточных продуктов для получении активных в фармацевтическом отношении производных тетрациклина.

Известен способ получения хлорметилситетрациклиновых сложных эфиров, заключа1ащийся в том, что соответствующие производHhlc 5-окситетрацш<лина обрабатывают оргilничсской 1<ислатой, соДсР>каЩе11 в 1 1алсктлс

1 вЂ” 10 атомов углерода, в присутствии мстансульфокислоты, этаисульфокислоты или фтористоводородпой кислоты. В сваю очередь, производное 5-окситетрациклина получают из ! 1а-хлор-тстрациклин -6,12-гемикеталя, подвергая его взаимодействичо с алкилсульфокислотой, такой как метан- или этансульфокислота.

По предлагаемому способу получают хлорметилентетрациклиновые сложные эфиры, исходя из 6,12-гемикеталя тетрацпклина, и одну стадию, исключая промежуточную стадшо получения производного 5-окситетрациклина.

Получают сложные хлорметплентетрациклиновые эфиры общей формулы

10 где 1< вЂ” радикал органической кислоты, садс Бка1ци11 1 вЂ” 10 11 томов углерода 1

Х вЂ” атом водорода, хлора или брома.

Для этого 11<1-хлор-5-окситстрациклин-6,12гемикеталь формулы

ХСН О ОН MKHq)2

25 где Х вЂ” имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию со смесью алкилсульфокислоты и органической кислоты, со33261 0

1ержащей 1 вЂ” 10 атомов углерода. Целевой продукт выделяют известными приемами.

Полученный сложный моноэфир затем можiio дехлорировать восстановлением для получения активных фармацевтических тетрациклиновы, соединений.

Реакцию проводят прп температуре от 5 до

50"С в течение 5 вЂ” 25 час, причем llа-хлор-6деметил-6-дсзокси - 6 - метплен - тетрацпклин

5-моноэфир получают в виде свободного основания пли одной из его солей.

I I р и м е р 1. 11-а-хлор-6-деметил-6-дезоксп6-метилен-5-ацетилокситетрациклин.

50 г Ilа-хлор-5-окситетрациклин-6,12-гемикеталя суспендируют в 250 мл ледяной уксусной кислоты, затем добавляют 250 л я метансульфокислоты. Полученный раствор оставляют стоять 16 час при комнатной температуре, после этого выливают в 10 л эфира. Наполовину маслянистый, темно-коричневый осадок фильтруют через пластинку из пнфузорной земли, далее растворяют в бутаноле и обесцвечпвают активированным углем. Образующийся прозрачный светло-желтый раствор концентрируют под уменьшенным давлением и разбавляют диэтпловым эфиром. 11осле высушпьанпя получают 50 вЂ” 55 г «сырого» по с i епенп чистоты мезилата l l а-хлор-6-дсмстил-6-дезокси-6-метилен- 5 - ацетилоксптетрациклина.

Rf=0,70 г по данным хроматографии па бумаге Ватмана № 1; буферирование производят до рН 4,6 буфером Мак-Элвейна с применением в качестве разбавителя верхнего слоя смеси следующих растворителеи: метилизобутилкетон - этилацетат - н.бутанол - вода (80: 80: 35: 88) .

Для обнаружения пятен с помощью лампы

Вуда диск предварительно обрызгивают

15%-ным водным раствором Na S O4, Свободное основание, полученное из мезилага известным способом, применяемым в химии тетрациклинов, показывает максимумы в ультрафиолетовом свете при 238, 282 и 382 л мк в смеси метанола с 0,01 н.хлорпстоводородной кислотой (1: 9) и прп 235, 280 и 393 имк в 0,01 н. растворе гидрата окиси натрия.

1 lнфракрасный спектр (бромистый калий) показывает максимум в пределах 3410 и

3458 сл - и другие максимумы при 1755, 1650, 1612, 1535, 1230 cd

Спектр ядерного магнитного резонанса имеет следующие характерные сигналы:

С11в оо 2 OS =- СН r 6 5 48S

11<С1-1в)в о 2,4S о 6,008

Ароматические протоны б 6,9 вЂ” 7,8 и.

5-сульфосалицилат имеет максимумы в инфракрасном спектре у 3340, 1765, 1740, 1675, 1640, 1280, 1220, 1160 и 1050 сл вЂ .

Спектр ядерного магнитного резонанса iioказывает следующие характерные сигналы:

СНвСОО 2,13 СН (о 5,55

1Ч (СНв)в о 2 9S (3 6,0$

Ароматические протоны 6 6,8 вЂ” 8,2 и, Пример 2. 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-пропионилокситетрациклин.

Аналогично примеру 1, но применяя пропионовую кислоту, получают llа-хлор-6-деметпл-6-дезокси-6-мегилен-5-нропионпл - окснтетрациклин-мезплат (Rf=0,80) и затем превращает его в свободное основание.

11р им е р 3. 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси6-метплеп-5-бутприлокситетрациклин.

Аналогично примеру 1, но применяя масляную кислоту взамен уксусной кислоты, получают l l а-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-бутирилокситетрациклин-мезилат (Rf=

=0,90), который превращают в свободное основание.

Пример 4. 11а-хлор-6-деметпл-6-дезокси6-метплен-5-пзобутирплоксптетрациклин.

ilo примеру 1, но применяя изомасляную кислоту взамен уксусной кислоты, получают

l l а-хлор-6-деметпл-6-дезокси-6-метилен-5- изобутирилокситетрациклин - мезилат, который превращают в свободное основание.

Пример 5. 11а-хлор-6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-ппвалилокситетрациклин.

Аналогично примеру 1, но применяя трпметплуксусную кислоту, получают l l а-хлор-6деметпл-6-дезокси-6-метилен-5 вЂ” пивалилокситетрациклин-мезилат, который превращают затем в свободное основание.

Пример 6. I l а-хлор-6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-каприлокситетрациклин.

Аналогично примеру 1, но применяя взамен уксусной кислоты каприловую, получают

llа-хлор-6-деметил-6-дезокси -6 -метилен - 5каприлокситетрациклин-мезилат и затем превращают его в свободное основание.

Пример 7. I l а-хлор-6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-диэтилацетилокситетрациклин.

Аналогично примеру 1, но применяя диэтилуксусную кислоту взамен уксусной, получают

llа-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5 - диэтилацетилокситетрациклин-мезилат и затем превращают его в свободное основание.

Предмет изобретения

1. Способ получения хлорметилентетрациклиновых сложных эфиров общей формулы где К вЂ” радикал органической кислоты, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;

Х вЂ” атом водорода, хлора или брома, с использованием смеси алкплсульфокислоты и органической кислоты, содержащей в молекуле 1 вЂ” 10 атомов углерода, с последуюш,им выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода це332619

ОН

СОЫН

0Н О

Составитель Г. Коннова

Техред А. Камышникова Корректор Н. Шевченко

Редактор О. Филиппова

Заказ 944/13 Изд. М 366 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 левого продукта, 11а-хлор-5-окситетрациклин6,12-гемикеталь формулы

Х СНз О ОН ЩСЩ2

1 где Х вЂ” имеет указанные выше значения, обрабатывают смесью алкилсульфокислоты и органической кислоты, содержащей в молекуле 1 вЂ” 10 атомов углерода.

s 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилсульфокислоты применяют метансульфокислоту или этансульфокислоту.

Всесонэзнаяпн ilil, ш}-} [xb'i'iijcnas,библиотека // 294322

Способ получения n,n-дибензилэтил ендиамино- диметилдитетрациклина (дитетрациклина) // 276037

Способ получения производного тетрациклина // 239145

Способ очистки тетрациклина основания // 213258

Способ получения препарата дибиомйцина // 202467

Способ получения 7-(замещенный)-9-[(замещенный глицил)амидо] -6-диметил-6-деокситетрациклинов // 2111958

Изобретение относится к новому способу получения соединений формулы I, приведенной в описании

9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик- лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия // 2123999

Способ получения сульфата 9-амино-6-деметил-6- деокситетрациклина (варианты) // 2124000

Изобретение относится к новому способу получения сульфата [4S-(4альфа, 12а, альфа)] -9-амино-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида, названного далее 9-амино-6-деметил-6-деокситетрациклин, являющегося важным промышленным соединением для синтеза тетрациклинов

Новые 7-(замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил) амидо]-6-деметил- 6-дезокситетрациклины или их фармацевтически приемлемые соли или комплексы с металлами, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью in vivo // 2125985

Изобретение относится к новым 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам формулы I, где X - галоген или трифторметан-сульфонилокси; R - водород, галоген; NR1R2; R1 - водород; R2 - метил; R3 - водород, С1-C8 - алкил, C6-C10 - арил, возможно замещенный гидрокси или галогеном, R4 - H, C1-C6 - алкил, W - аминогруппа, монозамещенная С1-C12 - алкилом с заместителем, указанным в п

7-(замещенные)-9-(замещенные-глицил)амидо-6-деметил-6- дезокситетрациклины, промежуточные соединения, способы их получения, способ лечения и композиция // 2125986

Производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6- дегидрокситетрациклинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция // 2127255

Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт // 2132841

Изобретение относится к новому способу получения абсолютно чистого окситетрациклина, не содержащего ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, а также к новому промежуточному продукту для осуществления этого способа - ацетату гидрохлорида окситетрациклина

Оксазольные производные тетрациклинов // 2415844

Способ получения метациклина или его солей присоединения кислот // 2057747

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения метациклина

Производные малоновой кислоты // 2088571

Способ получения метилентетрациклиновых сложных эфиров // 340158

Способ получения n,n @ -дифенациламида терефталевой кислоты // 1747437

Производные 3-карбоксипропил-аминотетралина и родственные соединения в качестве антагонистов mu-опиоидного рецептора // 2482107

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, имеющим антагонистическую активность в отношении mu-опиоидного рецептора

Кристаллические формы соединения 3-карбоксипропил-аминотетралина // 2512390

Изобретение обеспечивает кристаллическую твердую форму (S)-4-((2S,3S)-7-карбамоил-1,1-диэтил-3-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)-2-циклогексилметил-масляной кислоты или кристаллический гидрохлорид (S)-4-((2S,3S)-7-карбамоил-1,1-диэтил-3-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)-2-циклогексилметил-масляной кислоты. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении мю-опиоидного рецептора, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической твердой формы. Изобретение также обеспечивает способы применения таких кристаллических твердых форм в лечении заболеваний, связанных с активностью мю-опиоидных рецепторов, и способы получения таких кристаллических твердых форм. 14 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 ил., 17 пр.