Патент ссср 332620

Авторы патента:

Иностранец Иан Виллиам Френцис Вэслей

C07C233/57 - с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

332620

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Соав Советских

Сециоииети чеонг

Рееиублнв

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07с 101/44

Заявлено 25.Ill.1970 (№ 1420684/23-4) Приоритет 26.111,1969, № 810828, Соединенные Штаты Америки

Опубликовано 21 111.1972. Бюллетень № 10

Комитет ие денем изобретений и открытий прн Совете MHHHOfpoB

СССР

УДК, 547.595.07(088.8) Дата опубликования описания 29.V.1972

Автор изобретения

Иностранец

Иан Виллиам Френцис Вэслей (Англия) Иностранная фирма

«И. P. Гейги АГ.> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ EH ИЯ П РО ИЗВОДН ЫХ

АДАМАНТИЛ КАРБОКСАМИДОФ ЕН ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

В2 Сн-С

MH-С р

I сн-Соов„!

NH вЂ” С

15 где R), Rg, Rs и R4 вЂ” водород.

Изобретение относится к способу получения новых замещенных адамантанкарбоновой кислоты.

Большое внимание исследователей привлекают различные производные адамантана, некоторые из которых проявляют интересные фармакологические свойства, поэтому их получение н исследование свойств приобретает актуальное значение. Известны некоторые соединения адамантанового ряда имеющие следующу|о структуру:

Однако, эти соединения проявляют очень низкую физиологическую активность.

По предлагаемому способу получают новые соединения адамантанового ряда, обладающие высокой биологической активностью и имеющие общую формулу: где Rt и R2 вЂ” водород, галоид, трифторме10 тил, причем, если один замеСтнтЕЛЬ аЛКИЛ Ст вЂ” С4, НЛ И алкоксил Ci вЂ” С4, то другой водород, или оба представляют алкоксил С1 вЂ” С4, Rs вЂ” водород или алкил С вЂ” С1, R4 вЂ” водород или ал к ил С вЂ” С4.

Способ заключается в том, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной

20 кислоты подвергают взаимодействию с хлорили бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты в присутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продукта.

25 Процесс целесообразно проводить в среде инертного органического растворителя или такого соединения, которое одновременно является и акцептором галоидводорода, напри332620

4 мер пиридина или других безводных третичных аминов.

В качестве инертных растворителей могут быть использованы ароматические углеводороды, например бензол или толуол.

Получаемый эфир может быть превращен, например, в кислоту путем водно-щелочного гидролиза. Для полного выделения целевой кислоты целесообразно доводить рН среды до 4. Очистку целевого продукта ведут с использованием известных методов, например экстракции, перекристаллизации и т. п.

Пример 1. 20 г метилового эфира 2-аминофенилуксусной кислоты растворяют в

150 мл сухого пиридина и полученный раствор охлаждают до 0 С. После этого к раствору при перемешивании и охл аждении медленно добавляют 28 г 1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавления этого соединения реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 час. Затем солянокислую соль (гидрохлорид) пиридина отделяют фильтрованием, к фильтрату добавляют необходимое для осаждения количество воды. Выпавший осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и очищают перекристаллизацией из водного этанола. Метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо)фенилуксусной кислоты имеет вид бесцветных призматических кристаллов с т. пл. 130вЂ”

131 С.

Пример 2. К перемешиваемому раствору свежеприготовленного метилового эфира

2-амино-4-метилфенилуксусной кислоты (7,5 г) в 150 мл сухого пиридина добавляют одной порцией 8,4 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной смеси 25 вЂ” 30 С.

После этого смесь перемешивают в течение

15 мин для завершения реакции и обеспечения кристаллизации гидрохлорида пиридина.

Полученную таким образом реакционную смесь разбавляют 200 мл воды„выпавший осадок отделяют фильтрованием и получают в итоге желаемый метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) - 4 - метилфенилуксусной кислоты с т. пл. 144 вЂ” 145 С.

Пример 3. К смеси 17,7 г метилового эфира 2-амино-4 - трифторметилфенилуксусной кислоты и 200 мл сухого пиридина добавляют в один прием 1-адамантилкарбонилхлорид в количестве 15,1 г. Далее реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 5 мин для завершения реакции. В течение этого времени происходит выделение из раствора кристаллического гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и перемешивают при комнатной температуре до выпадения в осадок твердого кристаллического вещества. Этот осадок отделяют фильтрованием два раза, промывают 50 мл воды и сушат в вакууме до постоянного веса. Полученный метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) -4- трифторметилфенилуксусной кислоты имеет т. пл. 120 вЂ” 122 С.

65 раствора выпадает вязкий, маслообразный осадок). Водный слой декантируют и оставшееся масло обрабатывают 150 мл диэтилового эфира (при перемешивании и растирании). Масло постепенно закристаллизовывается. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -4,5-диметоксифенилуксусной кислоты с т. пл. 149вЂ”

150 С.

Пример 7. К перемешиваемому раствору

16,6 г метилового эфира 2- (2-амино-4-трифторметилфенил) - пропионовой кислоты в

100 мл сухого пиририна добавляют в один прием 13,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида

Пример 4. К раствору 6,4 г метилового эфира 5-фтор-2-аминофенилуксусной кислоты в 150 мл сухого пиридина добавляют в один прием при перемешивании и охлаждении 7,2 г

5 1-адамантилкарбонилхлорида. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 вЂ” 5 мин, а затем разбавляют 400 мл воды для осаждения твердого кристаллического осадка. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой

10 и сушат в вакууме до постоянного веса. Получают метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) -5-фторфенилуксусной кислоты с т. пл. 140 вЂ” 142 С.

Аналогично из метилового эфира 2-(2-ами15 нофенил) -пропионовой кислоты и 1-адамантилкарбонилхлорида получают метиловый эфир 2-(2-(1-адамантилкарбоксамидо) - фенил)-пропионовой кислоты, имеющий температуру плавления 97 вЂ” 99 С. При омылении это20 го продукта 0,1 н. раствором гидроокиси натрия получают свободную 2- (2- (1-адамантилкарбоксамидо) -фенил) -пропионовую кислоту, имеющую после перекристаллизации из водного этанола т. пл. 190 вЂ” 192 С.

25 Пример 5. К смеси 9,7 г метилового эфира 5-метокси-2-аминофенилуксусной кислоты в 80 мл сухого пиридина добавляют при перемешивании и охлаждении 9,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида. Спустя 2 мин из рас30 твора выпадает осадок гидрохлорида пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин, после чего разбавляют 300 мл воды. Выпавший в осадок

-чв ифю iч ов эия ионэлэы инэфиэяо эы-g- (o1I

-иывэяоуйвяв ихнвияив- 1) - биффи и чаоь"и эх тровывают, дважды промывая водой (порциями IIQ 100 мл), и сушат,до IIIocTQIIIHIHOI веса. Неочищенный продукт имеет т. пл.

163 вЂ 1 C.

40 Пример 6. К перемешиваемой смеси

21,8 г метилового эфира 2-амино-4,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 150 мл сухого пиридина добавляют 19,2 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной

45 смеси на уровне 30 С с помощью водно-ледяной бани. По окончании добавления 1-адамантилкарбонилхлорида реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, а затем разбавляют 400 мл воды (из

332620

R2 CH-C0 !

XH вЂ” C (I

Составитель Г. Андион

Техред А. Камышникова Корректор Т. Бабакина

Редактор О. Филиппова

Заказ 1424/17 Изд. № 613 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская паб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, при температуре реакционной смеси на уровне

30 вЂ” 40 С. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. При этом происходит постепенное выпадение в осадок гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и отфильтровывают выпавший осадок. Выделенным таким образом твердый продукт перекристаллизовывают из водного этанола и получают метиловый эфир 2- (2- (1-адамантилкарбоксамидо) -4 - трифторметилфенил) - пропионовой кислоты в виде бесцветных пластинчатых кристаллов с т. пл. 121 вЂ” 122 С, Пример 8. К перемешиваемому раствору 17,6 г метилового эфира 2-(2-амино-4-трифторметилфенил)-гексановой кислоты в 50 ггл сухого пиридина добавляют в один прием

12,3 г 1-адамантилкарбонилхлорида при 30вЂ”

45 С. Полученную смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной температуре (при этом выпадает в осадок гидрохлорид пиридина). Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды, тщательно перемешивают и выпавший осадок отфильтровывают. Полученное твердое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из водного этанола и получают чистый метиловый эфир

2- (2- (1 вЂ” адамантилкарбоксамидо) - 4- трифторметилфенил)-гексановой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 127 вЂ 1 С.

Пример 9. 3,02 г 2-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 50 мл сухого пиридина. Полученный раствор охлаждают до 0 С и медленно добавляют к нему при интенсивном перемешивании и охлаждении 3,97 г

1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавления указанного реагента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час (при этом выпадает в осадок гидрохлоридпиридина, являющийся одним из продуктов реакции. Осадок отфильтровывают, фильтрат разбавляют 250 лгл воды и полученный водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом (250 мл) для извлечения целевого продукта. Хлороформенный экстракт промывают водой (тремя порциями по 250 лл), сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном остаточном давлении досуха. Остаток после упа5 ривания хлороформа очищают методом распределения между водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН ниже 4 и выпавший в осадок

10 твердый кристаллический продукт отфильтровывают. Полученное кристаллическое вещество белого цвета перекристаллизовывают из водного этанола и получают 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -фенилуксусную кислоту в виде

15 бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл.

230 вЂ 2 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных адамантил20 карбоксамидофенилуксусной кислоты общей формулы:

30 где R и Rq вЂ” водород, галоид, трифторметил, причем, если один заместитель алкил Сг вЂ” С4, или алкоксил Сг вЂ” С4, то другой водород, или оба представляют

35 собой алкоксил С,вЂ” С,, Кз вЂ” водород или алкил С вЂ” С, R4 вЂ” водород или алкил С вЂ” С, от гичающийся тем, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной кислоты под40 вергают взаимодействию с хлор- или бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты в присутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продукта или превращением его в кислоту или алкило45 вый эфир известными приемами.

Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких // 2272025

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I) где D представляет собой СН2 или СН2 СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R 4 представляет собой С1-С6 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С1 -С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С 1-С6-алкиламино, -Y-R6, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1 -С6 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3 -С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких

Ингибиторы сфингозинкиназы // 2447060

Замещенные производные циклогексилметила // 2451009

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами

Способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) // 2455282

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты, примененимого в синтезе 1,3-дизамещенных производных адамантана, и в качестве исходного сырья для получения лекарственных препаратов

1,3-дикарбонильные производные адамантанов и способ их получения // 2458911

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С

4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // 2030394

Изобретение относится к новому химическому соединению - 4-броманилиду N-аллил-N-(адамантоил-1' ) антраниловой кислоты, формулы I проявляющему противовоспалительную и анальгетическую активность

Способ получения 1,3-дикарбонильных производных адамантанов // 2476421

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C

Способ получения мемантина и промежуточного продукта // 2478611

Изобретение относится к способу получения N-формил-1-амино-3,5-диметиладамантана - промежуточного продукта в полном способе получения 1-амино-3,5-диметиладамантан гидрохлорида (мемантина)

Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ // 2517179

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора. Также изобретение относится к неоизомерам, имеющим 1S,2S,5R-конфигурацию, ментановых производных, выбранных из ментиловых сложных эфиров, ментиловых простых эфиров, ментанкарбоксильных сложных эфиров или ментанкарбоксамидов, обладающим свойствами холодящего агента, к продукту, предназначенному для применения во рту, содержащему эффективное для создания холодящего ощущения во рту количество неоизомера, и к способу создания холодящего эффекта во рту. Технический результат - усовершенствованный способ получения ментанкарбоксамидных производных с высокими выходами, неоизомеры ментановых производных, обладающие свойствами холодящего агента. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр.

Способ получения производных n-фениладамантан-1-карбоксамида // 2626237

Изобретение относится к способам синтеза амидов кислот каркасных соединений, в частности амидов адамантилкарбоновых кислот, которые не только являются интермедиатами синтеза широкого ряда веществ, проявляющих различные виды терапевтической активности, но и сами являются биологически активными соединениями. Способ получения производных N-фениладамантан-1-карбоксамида осуществляют кипячением адамантан-1-карбоновой кислоты с первичным амином в присутствии катализатора. В качестве первичного амина используют анилин или n-броманилин, в качестве катализатора - борную кислоту, а реакцию ведут в среде о-ксилола при мольном соотношении адамантан-1-карбоновой кислоты и первичного амина равном 2:3. Технический результат - упрощение способа получения N-фениладамантан-1-карбоксамида при сохранении выхода продукта. 2 пр.