Патент ссср 332625
О П И CA Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
33262 5
Союз Советских
Социзлистических
Республик
Зависимый от патента №вЂ”
М. Кл. С 07d 5/40
С 07d 63/18
С 076 27/54
Заявлено 26Х11.1968 (№ 1262629/23-4) Приоритет 28.VII,1967, № 10764/67, 29.IX.1967, № 13637/67, Швейцария
Комитет по делом изобретений и открытий прн Совете Министров
СССР
Опубликовано 14Л11.1972. Бюллетень № 10
УДК 547.72.07(088.8) Дата опубликования описания 15. IV.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Янош Земпени (Венгерская Народная Республика) и
Эрнст Хабихт (Австрия) Иностранная фирма
«И. P. Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ
КИСЛОТ
С00Н (11) 2з сн, fl -(-- СО
2г Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе гетероциклических карбоновых кислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен способ получения 1-метил-3,4-дихлор-5-бутирил-индол-2-карбоновой кислоты взаимодействием 4-хлор-индол-2-карбоновой кислоты с диметилсульфатом в среде ацетона в присутствии карбоната калия. Используя полученные по известному способу соединения, в качестве исходных продуктов получают не описанные в литературе гетероциклические карбоновые кислоты, обладающие высокой активностью. Способ получения гетер оциклических карбоновых кислот общей формулы где R —; Х вЂ” кислород, сера, иминогруппа или метилиминогруппа; Y — водород, галоген или метил; Z> и Хз — водород, галоген, низший алкил или алкоксил, состоит 5 в том, что соединение общей формулы где R, X, Y, Z, Z> — имеют вышеуказанные 15 значения, à Am — остаток вторичного органического основания, получающийся при распаде амина формулы Н вЂ” Am, где Am — имеет вышеуказанное значение, разлагают при нагревании в присутствии слабого основания, 20 например кислого углекислого натрия, в среде растворитепя, например ледяной уксусной кислоты. В гетероциклических карбоновых кислотах общей формулы (1) Z1 может находиться в 332625 4- или 6-положении, à Zq — в 6- или 7— положении; R представляет собой низший алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил или третбутил, а Z и Zz — низший алкил или алкоксил, например метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, или вторичная бутоксильная группа. Нижеприведенные примеры поясняют способы получения предлагаемых соединений. Пример 1. 2,3 г 5-бутирил-бензофуран-2кар боновой кислоты суспендируют в 20 мл диоксана с 0,5 г параформальдегида и 1 г гидрохлорида диметиламина. После суспендирования реакционную смесь кипятят в течение 5 час при постоянном перемешивании с обратным холодильником. 1Io истечении этого времени реакционную смесь охлаждают и упаривают в вакууме. К полученному сырому гидрохлориду 5-(2диметиламинометилбутирил) - бензофуран - 2карбоновой кислоты прибавляют 30 мл ледяной уксусной кислоты и 3,0 г безводного ацетата натрия. Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем отгоняют растворитель в вакууме, переносят получившийся остаток в 50 лгл воды. После этого подкислят водный раствор продукта реакции конц. НСI до рН 2 — 3. Полученную солянокислую суспензию перемешивают 0,5 «ас. Образовавшиеся кристаллы продукта реакции отфильтровывают, тщательно промывают водой, высушивают в вакууме при температуре 60 С и перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. Получают 5- (2-метиленбутирил) -бензофуран-2карбоновую кислоту с т. пл. 128 — 129 (;. Пример 2. Из 3,4-дихлор-5-бутирилиндол2-карбоновой кислоты и параформальдегида и гидрохлорида диметиламина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид 3,4-дихлор-5 -(2-метиленбутирил)-индол-2 - карбоновой кислоты, который с помощью ацетата натрия и уксусной кислоты переводится в 3,4-дихлор-5- (2-метиленбутирил) -индол- 2 - карбоновую кислоту, которая после кристаллизации из смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты имеет т. пл. 210 †2 С. Пример 3. Из сырой 1-метил-3,4-дихлор5-бутирилиндол-2-карбоновой кислоты и параформальдегида и гидрохлорида диметиламина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид I-метил-3,4-дихлор-5- (2-метиленбутирил) -индол-2-карбоновой кислоты, который с помощью уксусной кислоты и ацетета натрия переводится в соответствующую кислоту, имеющую после перекристаллизации из бензола имеет т. пл. 163 — 164 С. Пример 4. Из 4-метил-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, параформальдегида и гидрохлорида диметиламина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид 4-метил - 5- (2 - диметиламинометилбутирил)бензофуран-2-карбоновой кислоты, который посредством взаимодействия с ацетатом натрия и уксусной кислотой переводится в 4-метил-5- (2-метиленбутирил) -бензофуран - 2карбоновую кислоту. Это соединение после перекристаллизации из смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты имеет т. пл. 159 †1 С. Пример 5. 4,0 г 5-бутирил-6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты кипятят с 0,82 а пар аформальдегида и 1,64 г гидрохлорида диметиламина в 40 мл диоксана при постоян10 ном перемешивании в течение 5 час с обратным холодильником, По истечении этого времени реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный продукт представляет собой гидрохлорид 5- (2 - диметиламинометилбути15 рил) -6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты. К этому продукту добавляют 6,0 г ацетата натрия, 50 лг г ледяной уксусной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, после чего упаривают в вакуу20 ме ледяную уксусную кислоту. Остаток после упаривания переносят в 100 мл воды и подкисляют конц. НСI до рН 2 — 3. После подкисления солянокислую суспензию перемешивают при температуре 20 С в 25 течение 1 час, а затем отфильтровывают выпавший кристаллический осадок, который растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор высушивают над безводным прокаленным сульфатом магния, а 30 затем упаривают в вакууме. После перекристаллизации из небольшого количества этилового эфира уксусной кислоты получают 5- (2-метиленбутирил) -6-метилбензофуран - 2карбоновую кислоту с т. пл. 141 — 142 С. Пример 6. Из 4,6-диметил-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 1,0 г параформальдегида и 1,75 г гидрохлорида диметиламина получают сырой гидрохлорид 4,6-диметил-5- (2-диметиламинометилбутирил)40 бензофуран-2-карбоновой кислоты. Полученный продукт с помощью 5,0 г ацетата натрия и 50 мл ледяной уксусной кислоты переводится в 4,6-диметил-5- (2-метил-бутирил)-бензофуран-2-карбоновую кислоту, ко45 торая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 208 — 210 С. П р имер 7. Из 4,6 г 6-метил-5-пропионилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 0,7 г параформальдегида и 1,9 г гидрохлорида диметил50 амина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид 6-метил-5- (2-диметиламинометилпропионил) -бензофуран-2-карбоновой кислоты. Этот гидрохлорид при помощи 2,5 г ацетата натрия в 25 лгл ледяной уксусной кислоты 55 переводится в 6-метил-(2-метиленпропионил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты имеет т. пл. 185 †1 С. Пример 8. Из 6-метил-5-валероилбензо60 фуран-2-карбоновой кислоты, параформальдегида и гидрохлорида диметиламина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид 6-метил-5- (2 - ди метил аминометилвалероил )бензофуран-2-карбоновой кислоты, который с 65 помощью ацетата натрия в ледяной уксусной 332625 20 г5 сн, в R — 0--И Зо СООН 40 сн II К вЂ” С вЂ” CO СООН Составитель Л. Нестеренко Техред А. Камышникова Редактор Н. Вирко Корректор E. Михеева Заказ 942/18 Изд. № 384 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, 3(-35, Раушская наб., д. 4/5 Сапунова, 2 Типография, пр. кислоте переводится в 6-метил- (2-метиленвалерсил)-бензофуран-2-карбоновую кислоту, Указанный продукт после,перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты и бензола имеет т. пл. 160 — 162 С. Пример 9. Из 6-метил-5-(3-метилбутил)бензофуран-2-карбоновой кислоты, параформальдегида и гидрохлорида диметиламина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид 6-метил-5- (2-диметиламинометил-3-метилбутирил)- бензофуран-2-карбоновой кислоты. Последний с помощью ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте переводится в 6-метил-5- (2-метил ен-3-метил бутирил) -бензо фуран-2-карбоновую кислоту. После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т. пл. 153 — 154 С. П р и и е р 10. Из 6-метокси-5-пропионилбензофуран-2-карбоновой кислоты, параформальдегида и гидрохлорида диметиламина получают сырой гидрохлорид 6-метокси-5-(2-диметиламинометил) - пропионилбензофуран — 2карбоновой кислоты, который с помощью ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте переводится в 6-метокси-5- (2-метиленпропионил) -бепзофуран-2-кар боновую кислоту, имеющую после перекристаллизации из бепзола т. пл. 165 — 167 С. Пример 11. Из 6-метокси-5-бутирилбензофур ап-2-карбоновой кислоты, пар аформальдегида и гидрохлорида диметиламина получают гидрохлорид 6-метокси-5- ((2 - диметиламинометил) -бутирил| - бензофуран - 2 - карбоновой кислоты, который с помощью ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте переводится в 6-метокси-5- (2-метиленбутирил) - бензофуран2-карбоновую кислоту, имеющую после перекристаллизации из бензола т. пл. 153 — 154 С. Пример 12. Из 6-этокси-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, параформальдегида и диметиламина получают сырой гидрохлорид 6-этокси-5 - (2 - диметиламинометилбутирил) -бензофуран-2-карбоновой кислоты, который с помощью ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте переводится в 6-этокси-5-(2метиленбутирил) - бензофуран-2 - карбоновую кислоту, имеющую после перекристаллизации из смеси этилового спирта и воды т. пл. 143— 144 С. Пример 13, Из 6-этил-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, параформальдегида и гидрохлорида диметиламина получают сырой гидрохлорид 6-этил-5-((2-диметиламинометил) -бутирил1-бензофур aí-2-карбоновой кислоты, который с помощью ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте переводится в 6этил-5- (2-метиленбутирил) -бензофур ан-2-кар боновую кислоту, имеющую после перекристаллизации из бензола т. пл. 121 — 122 С. Пример 14. Из 1,0 г 6-хлор-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 0,16 г параформальдегида и 0,385 г гидрохлорида диметиламина получают 6-хлор-5- (2-диметиламинометил) бутирил-бензофуран-2 - карбоновую кислоту, которая после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты и бензола имеет т. пл. 188 — 189 С. Пример 15. Из 3,6 г 4-хлор-5-бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 0,48 г параформальдегида и 1,15 г гидрохлорида диметиламина в условиях примера 1 получают сырой гидрохлорид 4-хлор-5- (2-диметиламинометил) -бутирилбензофуран-2-карбоновой кислоты, который с помощью 2,0 г ацетата натрия и 20 лл уксусной кислоты переводится в 4-хлор-5- (2-метиленбутирил) -бензофуран - 2карбоновую кислоту, имеющую после перекристаллизации из смеси бензола и этилового эфира уксусной кислоты т. пл. 156 †1 С. Предмет изобретени я Способ получения гетероциклических карбоновых кислот общей формулы или их солей, где R — низши"; Х вЂ” кислород, сера, иминогруппа или метилиминогруппа, У вЂ” водород, галоген или метил; Z> и Z2 — водород, галоген, низший алкил или алкоксил, отличаюи1ийся тем, что соединение общей формулы где R, Х, Y, Z> и Z2 имеют вышеуказанные значения и Am — остаток вторичного органического основания, получающийся при распаде амина формулы Н вЂ” Am, где Am имеет вышеуказанное значение, разлагают при нагревании в присутствии слабого основания, например кислого углекислого натрия, в среде растворителя, например ледяной уксусной кислоты, с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли известным способом.
