Способ получения эфиров а42»22.буфатриенолид-рамнозида

 

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

335836

Союз Соеетокик

Социалистическик

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 173/00

Заявлено 26.11.1970 (№ 1408115/23-4) Приоритет 28.11.1969, № P 1910207.9, ФРГ

Опубликовано 11.1Ч.1972. Бюллетень ¹ И

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6(088.8) Дата опубликования описания 17Х11.1972

Автор изобретения эСЕСОЮ ЗНАЯ

Е"т 0-. 2 41т ЛЕСИ»». с т 1-. а, «91 э(- g

Иностранец

Гуго Кубиный (Австрия) Иностранная фирма

«Кнолл АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ Л4эоээ--БУФАТРИЕНОЛИДРАМНОЗИДА

20

В,0 0

25 т440 0 н, ) Кт 0 ОР, в,о а, Изобретение относится к области получения новых производных сахара, которые могут найти применение в качестве физиологически активных соединений.

Известно применение алкилгалогенидов в качестве алкилирующих агентов.

Применяя известную реакцию алкилирования и также известные методы разделения смеси сахаров, автором получен ряд новых соединений.

Предложен способ получения эфиров Л4""буфатриеполидрамнозида формулы где R — метильная или формильная группа;

Кт, Яз — атом водорода, алкил с Ст-в или ацеСН тильная группа, или R< вместе с R — С

5 СН

R3 — атом водорода, ацетильная группа или алкил с С1-в, причем по меньшей мере один из радикалов Кт, R2 и Кз — алкил, отличающийся тем, что производное Л"," "-буфатриенолидрамнозида формулы

335836 где R, Rq имеют указанные значения;

К, R — атом водорода илн К вместе с СН, R2 — С, подвергают взаимодействию

СН, с алкилгалогенидом в среде инертчого органического растворителя в присутствии основания с последующим разделением полученных смесей путем хроматографии на колонне, и/илн кристаллизацией, и/или противоточного распределения и отщеплением радикала изопропилидена, и/или ацетилированием свободных оксигруппу сахарного радикала.

В качестве алкилгалогенида для этой реакции при меняют алкилйодиды. Соответствующие бромиды и хлориды, в частности метиловые и этиловые соединения, можно использовать.

В качестве оснований для реакции преимущественно можно применять гидроокиси и окиси щелочноземельных металлов, гидрид натрия и окись серебра. При применении для реакц ии гидроокисей или окисей щелочноземельных металлов в качестве растворителя преимущественно можно применять диметилформамид. При применении в качестве основания окиси серебра реакцию обменного разложения можно провести, например, в ацетоне, тетрагидрофуране или диоксане.

Определение структуры просцилларидина и

19-оксо-просцилларидинмоноэфнров осуществляли путем ядерно-магнитной резонансной спектроскопии, обработки перйодатом натрия и образования ацетонида. Определение структуры диметиловых эфиров просцилларидина и

19-оксо-просцилларидина проводили путем целенаправленного синтеза из чистых монометпловых эфиров и путем сравнения при помощи тонкослойной хроматографии реакционных продуктов и ядерно-магнитной резонансной спектроскопии. Для определения структуры всех эфиров просциллариднна применяли и ядерно-магнитные резонансные спектры ацетилированных эфиров.

При помощи ядерно-магнитной резонансной спектроскопии можно анализировать и смеси

Ъ просцилларидина или 19-оксо-просцилларидметилэфир: для этого необходимы ядерно-магнитные резонансные спектры смеси метилового эфира и — после ацетилирования небольшой пробы смеси — ацетата смеси из метилового эфира. Например, можно определить состав смеси просцилларидин-монометилэфира (в /о) таким образом: содержание 4 -метилэфира в смеси = поверхность 4 -ОС1-(-оигнала 100 поверхность всех ОСНЗ-сигналов содержание 3 -метилэфира в смеси = поверхность 3 -OCHg-сигнала смеси-диацетата Р 100.поверхность всех ОСН -сигналов в смеси-диацстате

%-ное содержание 2 -метилэфира в смеси =

= 100/о — (/о;ное содержание 3 - и 4 -метилэфира) 10

Состав смеси просцилларидин-диметилэфира (в .о/,) можно определить следую;цим образом: содержание 2,3 -диметилэфира в смеси = поверхность 4 О-ацетил-,сигнала в ацетате смеси из диметилового эфира )< 100 общая поверхность О-ацетил-сигналов в ацетате смеси иэ диметилового эфира.

%-ное содержание 2,4 -метилэфира в смеси =—

= 100 /o — (lo íîå содержание 2,3 - и 3,4 -диметилэфира) .

Смеси из моно- и диметилэфиров, кроме того, можно анализировать при помощи препаративной тонкослойной хромотографии, проявления элюированием и количественного определения путем УФ-спектроскопии. При смесях монометила или этилэфира для определения

3 -эфира можно применять и расщепление с перйодатом натрия и титрование отработанного реагента или количественную тонкослойную хроматографию.

Необходимые для определения структуры и анализа смесей данные приведены в табл.

1 — 3.

Новые вещества можно изготовить в таблетках, драже, капсулах, растворах и т. д.

Пример 1. 5 г просцилларидина перемешивают в 100 мл диоксана с 20 мл метилйодида и 10 г окиси серебра в течение 6 час при

20 С.

Исходную смесь фильтруют, остаток тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, фильтрат упаривают и остаток хроматографируют по системе хлороформ — ацетон

2: 1 на колонне 110Х5 см из дезактивированного силикагеля.

Получено 0,58 г смеси из просцилларид ина и диметилового эфира (11 % от теории), Ry

0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,76 г смеси из просцилларидина и монометилэфира (54 /о от теории), Ry 0,28—

0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 1,22 г просцилларидина (24 /о от исходного продукта). Кристалл изация 2,76 г смеси из просцилларидина и монометилэфира из

25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 1,29 г кристаллического просцилларидин-3 -метилэфира, точка вспышки 235—

242 С, R; 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Пример 2. 5 г просцилларидина перемешивают в 100 ил диметилформамида с 30 г окиси серебра и 30 мл метилйодида в течение

2 час при 20 С. Исходный продукт фильтруют, остаток тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат выпаривают. После хроматографии на колонне 100>(6 сл нз дезактивированного силикагеля системой сложного этилового эфира уксусной кислоты получено 1,30 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (25% от теории), Ry 0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Пример 3. 5 г просцилларидина нагревают до кипения в 50 мл ацетона с 1 г борной кислоты. После этого прозрачный раствор ох,335836

20 лаждают до 40 С, прибавляют 20 мл метилйодида и 10 г окиои серебра и перемешивают в течение 16 час при 40 С, Исходный продукт ф ильтруют, остаток тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат выпаривают. Хроматографией на колонне

90)(5 см из дсзактивированного силикагеля получено 0,84 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (16% от теории), Ry 0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и

3,04 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (59% от теории), Rq 0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

После кристаллизации из 30 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты получено

1,84 г кристаллического просцилларидин-3 -метилэфира (36% от теории), R 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 231 — 240 С.

Пример 4, 5 г просцилларидина перемешивают в 100 м л тетрагидрофурана с 20 мл этилйодида и 10 г окиси серебра в течение

6 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как описано в примере 1.

После хроматографии на колонне 110Х5 см из дезактивированного сил икагеля системой хлороформ — ацетон 4: 1 получено 2,26 г смеси из просцилларидин-моноэтилэфира (43% от теории или 90% от теории в отчошении прореапировавшего исходного материала), Ry 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты;

2,63 г просцилларидина (53% от исходного продукта).

Кристаллизация смеси из просцилларидинмоноэтплэфира из 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 0,77 г просцилларидин-3 -этилэфира (15% от теории или 31% от теории в отношении прореагировавшего исходного материала), Ry 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 238 — 249 С.

Пример 5. 5 г просцилларидина перемешивают в 100 мл диметилформамида с 33 мл метилйодида и 2,5 г мелкоизмельчечной дигидроокиси бария в течение 70 мин при 20 С. Исходный продукт поглощают 500 мл этилового эфира уксусной кислоты, экстрагируют его путем встряхивания два раза с 5%-ной водной соляной кислотой, два раза с 5%-ным водным раствором едкого натра и в конце концов два раза с водой; органическую фазу высушивают.и выпаривают над безводным сульфатом натрия.

После хроматографии на колонне 80>(5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — ацетон 3: 1 получено 0,98 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (19% от теории), R 0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 3,46 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (67% от теории), Ri 0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира из 35 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 2,23 г кристаллического просцилларидин-3 -метилэфира (44%

65 от теории), Ri 0,30 в сложном этпловом эфире

) ксуо ой кислоты, точка вспышки 248 — 255 СПр и м е р 6. 5 г просцилларидина перемешивают в 50 мл диметилформамида с 5 Atë метилйодида и 3,5 г мелкоизмельченного дигидроокиси бария в течение 1 час при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5. После хроматографии на колонне получено 1,61 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (31 % от теории), Rq 0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,34 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (46,/О от теории), Rp 0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира из 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 1,68 г просцилларидин-3 -метилэфира (33% от теории), Ry

0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 233 — 240 С.

Пример 7. 5 г просцплларидича нагревают до кипения в 100 мл диметилформамида с

33 мл метилйодида, 33 г мелкоизмельченной окиси бария и 1,4 г мелкоизмельченной гидроокиси бария, затем перемешивают еще 2 часа при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5.

После хроматографии на колонне получено

1,27 г неполярных частей, состоящих из просцилларидин-три- и диметилэфиров и других неполярных побочных продуктов; 1,35 г смеси из просцилларидин-моноэгилэфира (26% от теории); R> 0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Кристаллизация смеси из просцилларидинмоноэтилэфпра из 50 мл сложного эфира уксусной кислоты дает 0,77 г кристаллического просцилларидин-3 -метилэфпра (15% от теории), R; 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 233 — 239,5 С.

Пример 8. 2,5 г мелкоизмельченной дигидроокисп бария перемешивают в 100 мл диметилформамида в течение 16 час при 20 С.

Затем добавляют 5 г просцилларидина и 33 мл метилйодида и перемешивают исходный продукт еще 60 мин при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5. После хроматографии на колонне получено 0,36 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (7% от теории), Rj

0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,79 г смеси из просцилларидинмонометилэфира (54% от теории), Rf 0,28—

0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира из 30 мл сложного эфира уксусной кислоты дает 1,58 г кристаллического просцилларидин-3 -метилэфпра (31% от теории), Rt 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 234 — 240 С.

Пример 9. 3 г мелкоизмельченного дигидроксида бария перемешивают в 50 мл диметплформамида в течение 16 час при 20 С. Потом добавляют 5 г просцилларидина и 5 мл метплйодида и перемешивают исходный про335836 дукт еще 45 вин при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5. После хроматографии на колонне получено 1,06 г смеси из просцилларидин-диметилэфира (20О/о от теории), Rj

0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 3,91 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (76 /о от теории), R< 0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Кристаллизация смеси из просцилларидинмонометилэфира из 40 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты дает 2,75 г кристаллического просц илларидин-3 -метилэфира (54 /о от теории), R; 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 246 — 252 С.

Десять дальнейших аналогичных исходных продуктов — время реакции 20 — 30 мин — дают 0,79 — 1,39 г смеси диметилэфира (15 — 27О/О от теории) и 3,33 — 4,01 г смеси пз просцилларидин-монометилэфира (65 — 78 О/о от теории) или после кристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты — 2,40 — 2,99 г кристаллического просцилларидин-3 -метилэфира (47 — 58 /о от теории).

Аналогично получена смесь 19-оксо-просцилларидин-монометилэфира, R< 0,23 — 0,27 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и после кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты — чистый 19-оксо-просцилларидин-3 -метилэфира, точка вспышки 226 — 230 С, Ry 0,23 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Пример 10. 9,91 г смеси из просцилларидин-монометилэфира (из маточных щелочей кристаллизации просцилларидин-3 -метилэфира, пример 9) распределяют в 100 элементах через 2000 приемов системой четыреххлористый углерод — хлороформ — метанол — вода 2:

: 2: 3: 1 (V 25/25 мл, 3 20 С); после 100 приемов основного процесса применяют способ переменно-фазового отбора при соотношении взятых верхних фаз к нижним фазам приблизительно 3: 2 (в целом 1234 приемов верхних фаз и 766 приемов нижних фаз) .

Получено в элементах:

0 — 38: 1,21 г смеси из просциллар идин-2 - и

4 -метилэфира, R, 0,28 и 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты;

39 — 74: 1,37 г просцилларидип-2 -метилэфира, Rf 0,28 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, точка вспышки 151,5 — 158,5 С;

75 — 100: 0,52 г смеси из просцилларпдип-2 и 3 -метилэфира, Ry 0,28 — 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Вытекающие верхняя и нижняя фазы содержат просцилларидин-4 - и 3 -метилэфир, Пример 11. 5 г просцилларпдина перемешивают в 100 мл диметилформамида с 25 л л этилйодида и 0,5 г приблизительно 50О/о-ной суспензии из гидрида натрия и масла в течение 1 час при 20 С. Исходный продукт поглощают 500 л л этилового эфира уксусной кислоты, экстрагируют путем встряхивания три раза с 500 л л воды и все водные фазы еще раз дополнительно промывают 500 л л этилового

З0

8 эфира уксусной кислоты. Органические фазы высушивают безводным сульфатом натрия, выпаривают и остаток хроматографируют на колонне 100)(5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — ацетон от 4: 1 до 1:1.

Получено 0,48 г смеси просцилларидин-диэтилэфира, R- 0,5 в системе хлороформ — ацетон 4:1;

2,17 г смеси из просцилларидин-моноэтилэфира, Ri 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 1,77 г просцилларидина (35О/о от неизменного исходного магериала).

При применении 1,0 г 50 -ной суспензии гидрата натрия — масла получают вместо 0,5 г при обычных идентичных условиях 0,30 г просцилларидин-триэтилэфира, Ri 0,9 в системе хлороформ — ацетон 4: 1; 1,06 г смеси просцилларидин-диэтилэфира; 2,82 г смеси просцилларидин-моноэтнлэфира, 0,24 г просцилларидина (5 /о от неизменного исходного материала).

Аналогично получено из просцилларидина с пропилйод идом или пентилйодидом незначительные выходы смеси просцилларидин-монопропилэфира (R; 0,55 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты) и смеси просцилларидин-монопентилэфира (Ry 0,60 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты).

При метилировании просцилларидина суспензию гидрата натрия-масла можно заменить метилатом натрия. Выходы смеси просцилларидин-монометилэфира однако меньше, чем при применении гидрата натрия.

П р.и м е р 12. 2,5 г просцилларидин-2,3 ацетонида перемешивают в 50 мл диметилформамида с 15 л л метилйодида и 15 г окиси серебра в течение 20 час при 20 С. Переработку проводят, как в примере 2. После хроматографии на колонне 100Х4 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 16: 1 получено 1,90 г просциллар идин-2,3 -ацетонид-4 метилэфира (74О/о от теории) аморфн., Ry 0,67 в системе хлороформе — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Пример 13. 10 г просцилларидин-2,3 -ацетонида в течение 5 час нагревают до кипения в 200 мл ацетона с 200 мл этилйодида и 50 г окиси серебра.

Переработку проводят, как в примере 1.

После хроматографии на колонне 140>(3 сл из дезактпвированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты от 4: 1 до 1: 1 получено 1,63 г просцилларидин-2,3 -ацетон ид-4 -этилового эфира (66 /о от теории исходного материала) аморфн,, R< 0,71 в системе хлороформ — этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1. 7,64 г просцилларидин2,3 -ацетонида можно регенерировать в неизменном виде

Пример 14. 1 г просцилларидин-2,3 -ацетонид-4 -простого этилового эфира перемешивают в 50 мл 0,2 н. соляной кислоты в тетрагидрофуране в течение 8 час при 20 С. Исходный продукт поглощают 200 мл сложного эти335836

10 лового эфира уксусной кислоты, органическую фазу экстрагируют путем встряхивания один раз с 200 мл 5О/о-ной водной натровой щелочи и два раза с водой, высушивают и выпаривают над безводным сульфатом натрия. Остаток хроматографируют на колонне 100><3 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1.

Получено 0,14 г просцилларидин-2,3,4 -простого этилового эфира (14 /о от неизменного исходного материала), R» 0,71 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир - уксусной кислоты 1: 1;

0,46 г просцилларидин-4 -простого этилового эфира (48О/о от теории), Rt 0,48 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышками 182 — 192 С.

Пример 15. 5 г просцилларидин-2,3 -ацетон яда растворяют в 50 мл диметилформамида и перемешивают с 10 мл метилйодида и 1 г

50 /о-ной суспензии гидрата натрия-масла в течение 15 мак при 20 С. После переработки согласно примеру 10 и хроматографии на колонне 120><5 см из дезактивированного силнкагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 5: 1 получено 3,83 г просцилларидин-2,3 - ацетонид-4 - метилового эфира (75 /о от теории) аморфн., R» 0,67 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Пример 16. 5 г просцилларидин-2,3 -ацетонида растворяют в 50 мл диметилформамида и перемешивают с 10 мл этилйодида и 1 г

50О/р-ной суспензии гидрата натрия-масла в течение 15 мин при 20 С. После переработки согласно примеру 10 и хроматографии на -колонне 140)(5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 5: 1 получено 1,50 г просцилларидин-2,3 -ацетонид-4 -простого этилового эфира (29o от теории) аморфн., R;

0,71 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Аналогично получены из просцилларидин-2, 3 -ацетонида с пропилйодидом или пентилйодидом незначительные выходы просцилларидин2,3 -ацетонид-4 -пропилового эфира, R» 0,74 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 или просцилларидин-2, 3 -ацетонид-4 -пентилового эфира, R» 0,75 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Пример 17. Четыре загрузки по 10 г просцилларидин-2,3 -ацетонида, 100 мл диметилформамида, 20 мл метилйодида и 6 г мелкоизмельченной гидроокиои бария перемешивают в течение 3 час при 20 С.

Исходные продукты соединяют и перерабатывают, как в примере 5.

Остаток от выпаривания хроматографируют на колонне 160>(6 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1. Регене5

65 рированный исходный продукт метилируют еще раз упомянутыми способами.

Всего получено после трех метилирований и трех хроматографий на колонне 26,82 г просцилларидин-2,3 -ацетонид-4 -метилового эфира (65/о от теории или 76 /о от теории в отношении превращенного исходного материала) аморфн., R» 0,67 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1, 5,64 г просцилларидин-2,3 -ацетонида (14О/о от исходного продукта).

Аналогично получают 19-оксо-просцилларидин-2,3 -ацетонид-метиловый эфир аморфн., R 0,26 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Пример 18. 25 г просцилларидин-2,3 -ацетонид-4 -метилового эфира перемешивают в

1,25 мл 0,2 н. соляной кислоты в тетрагидрофуране в течение 18 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как описано в примере 14, и полученный остаток от выпаривания хроматографируют на колонне 160 6 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 до получения чистого сложного эфира 5 Kc5 ñíîé кислоты.

Получено 8,93 г просцилларидин-4 -метилового эфира (39О/о от теории), R» 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышки 197 — 204,5 С.

П р,и мер 19. 1,8 г 19-оксо-просцилларидин2,3 -ацетонид-4 -метилового эфира перемешивают в 90 мл 0,2 н. соляной кислоты в тетрагидрофуране в течение 6 час при 20 С. Исходный продукт перерабатывают, как в примере

14, и полученный остаток от выпаривания хроматографируют на колонне 100)(4 см из дезактивированного силикагеля системой сложный этиловый эфир уксусной кислоты.

Получено 0,37 г 19-оксо-просциллапидин-2, 3 -ацетонид-4 -метилового эфира (21 /о от исходного материала), R 0.25 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1, 0,96 г 19-оксо-просцилларидин-4 -метилового эфира (57% от теории), Я» 0,27 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышки 222 — 229 С.

Пр и мер 20. 5 г просцилларидина растворяют в 100 мл диметилформамида и перемешивают с 20 мл метилйодида и 2,0 г прибл изительно 50 /о-ной суспензии из гидоата натрия-масла в течение 1 час при 20 С. После переработки согласно примеру 10 и хроматографии на колонне 120Х4 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир 2: 1 получено 1,74 г просцилларидин-триметилэфира (32О/о от теории), R» 0,40 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1 . 1, кристаллы из метанола, точка вспышки 121 — 124 С: 2,19 г смеси просцилларидин-диметилэфира (42О/о от теории), Я» 0,47 — 0 59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 0,37 г сме и просцил335836

Получено в элементах: ларидин-монометилэфира (7% от теории), 0у

0,28 — 0,37 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Пример 21. 10 г просцилларидина перемешивают в 200 мл диметилформа мида с

60 мл метилйодида и 12 г мелкоизмельченного гидрокоида бария в течение 3 час при 20 С.

Исходный продукт перерабатывают, как в примере 5, и остаток хроматографируют на колонне 120><5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир 4: 1.

Получено 3,02 г просцилларидин-2,3,4 -триметилового эфира (28% от теории), Ry 0,40 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1; 1, кристаллы из метанола, точка вспышки 119 — 123 С.

6,15 г смеси из просцилларидина диметилового эфира (58% от теории) содержит после тонкослойной хроматографии приолизительпо

90% просцилларидин-2,3 -диметилового эфира, Ry 0,47 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Повторное метилированпе смеси диметилового эфира упомянутыми способами дает после переработками и хроматографии на колонне

120><5 см системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1 дальнейшие

1,98 г просциллариди н - 2,3,4 -три метилового эфира (всего 46% от теории), Rt 0,40 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1. Кроме того, получено

3,36 г просцилларид ин-2,3 -димегилового эфира (32% от теории), Ry 0,47 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кристаллы из небольшого количества сложного этилового эфира уксусной кислоты, точка вспышки 136—

140,5 С.

Аналогично получены из 19-оксо-просцилларидина 19-оксо-просц илларидин-2,3,4 -триметиловый эфир аморфн., Rt 0,23 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной к ислоты 1: 1 и 19-оксо-просцилларлдин-2,3 диметиловый эфир аморфн., R, 0,34 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Пример 22. 5 г просцилларидин-4 -метилового эфира перемешивают в 50 мл диметилформамида с 5 мл метилйодида и 2 г мелкоизмельченного гидроксила бария в течение

80 мин при 20 С. Переработку проводят, как в примере 5. После хроматографии на колонне

10)<5 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1 получено 0,90 г просцилларидин-2,3,4 -триметилового эфира (17% от теории), Я 0,40 в системе хлороформ— сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1, кристаллы из метанола, точка вспышки 124—

129 С; 2,68 г смеси просцилларидин-2,4 - и

3,4 -диметилового эфира (15% от теории), Rt

0,55 — 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 0,23 г просцилларидин-4 -метилового эфира (5% от исходного продукта), ) у 0,37 в сложном этиловоы эфире уксусной кислоты.

Аналогично получена из 19-оксо-просцилларидин-4 -метилового эфира смесь нз 19-оксопросцилларидин-2,4 - и 3,4 -диметилового эфира, R, 0,41 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Из просцилларид ин-2 -метилового эфира получена смесь просцилларидина-2,3 - и 2,4 -диметиловых эфиров, Rr 0,47 и 0,55 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, После тонкослойной хроматографии смесь содержит около 90% просцилларидин-2,4 -диметилового эфира, Путем хроматографии на колонне ее можно разделить на чистые компоненты.

Таким же образом из просцилларидин-3 -метилового эфира получена смесь просцилларидин-2,3 - и 3,4 -диметиловых эфиров; R< 0,47 и 0,59 в сложном этиловом эфлре уксусной кислоты. После тонкослойной хроматографии смесь содержит около 90% просцилларидин-2, 3 -диметилового эфира и 10% просцилларидин3,4 -д иметилового эфира. Путем хроматографии на колонне ее можно разделить на чистые компоненты, Пример 23. 2,68 г смеси просцилларпдин2,4 - и 3,4 -димет иловых эфиров (полученной по примеру 20) распределяют в ста элементах через 550 приемов системой четыреххлористый углерод — хлороформ — метанол — вода 3: 1: 3:1 (V 25/25 мл, t 20 С), после 100 приемов основного процесса и 50 пр иемов верхнефазового отбора применяют способ переменнофазового отбора при соотношении взятых верхних фаз к нижним фазам приблизительно 13: 7 (в целом

405 приемов верхних фаз и 145 приемов нижних фаз).

18 — 47: 0,89 г просцглларидин-3,4 -диметилового эфира, R 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; кристаллы из сложного этилового эфира уксусной кислоты; точка

Вспышки 218,5 — 223 С.

48 — 63: 0,80 г смеси просцилларидин-2,4 - и

3,4 -диметиловых эфиров, Rt 0,55 и 0,59 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

64 — 99: 0,82 г просцилларидин-2,4 -диметилового эфира Rt 0,55 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; кристаллы из сложного этилового эфир а уксусной кислоты, точка вспышки 210,5 — 214 С.

Подобным образом смесь 19-оксо-просцилларидин-2,4 - и 3,4 -диметилового эфира можно разделить на чистые компоненты.

Пример 24. 200 мг просцилларидин-4 метилового эфира в 5 мл абсолютного пиридина примешивают к 5 мл уксусного ангидрида и оставляют на 24 час при 20 С. К реакционной смеси добавляют с целью разложения избыточного уксусного ангидрида 10 мл метанола. После часа при 20 С поглощают 200 мл уксусного эфира, промывают органическую фазу два раза с 200 мл 5%-ной соляной кислоты, два раза с 200 мл 5%-ной водной натровой щелочи и два раза с 200 мл воды, высушивают ее над безводным сульфатом натрия и вы13

335836 паривают. Хроматография остатка выпаривания на колонне 60Х2 см из дезактивированного сил икагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1 дает

202 мг просцилларидин-4 -метиловый эфир-2, 3 -диацетата (88% от теории) аморфн., Я; 0,55 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Аналогичным образом получены: из просцилларидин-2 -метилового эфира — просцнлларидин-2 -метиловый эфир-3,4 -диацетат аморфн., Rf 0,51 в системе хлорофор .t — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; нз просцилларидин-3 -метилового эфира †просцилларидин3 -метиловый эфир-2,4 -диацетат аморфн., Rj

0,59 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин-2,3 -диметилового эфира — просцилларидин-2,3 -диметиловый эфир-4 -ацетат аморфн., Rj 0,38 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин-2,4 -диметилового эфира — просцилларидин - 2,4 - диметиловый эфир - 3 - ацетат аморфн., Rj 0,50 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларид ин-3,4 -метилового эфира — просц илларидин-3,4 -диметиловый эфир-2 -ацетат аморфн., Я 0,49 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1, из просцилларидин-3 -простого этилового эфира— просциллар идин-3 -простой этиловый эфир-2, 4 -диацетат аморфн., Rj 0,57 в системе хлороформ — сложный эфир уксусной кислоты 1: 1; из просцилларидин-4 -простого этилового эфира — просцилларидин-4 -простой этиловый эфир-2,3 -диацетат аморфн., Ri 0,56 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Аналогично из 19-оксо-просцилларидип-метиловых эфиров можно получить соответствующие ацетаты 19-оксо-просцилларидин-метилового эфира.

Пример 25. 1 г смеси просцилларидиндиметилэфира (содержит около 80% просцилларидин-2,3 -диметилэфира) в 10 ял абсолютного пиридина примешивают к 10 лл уксусного ангидрида и оставляют на 24 час при 20 С.

Переработку проводят, как в примере 24.

После хроматографии на колонне 120;к 3 см из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 4: 1 получено 0,12 г смеси просциллариди н-2,4 -ди метилэ фир-3 - ацет а та и 3,4 -ди м етилэфир-2 -ацетата (11% от теории), Rj 0,50 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1; 0,73 г просцилларидин2,3 -диметилэфир-4 -ацетата (68% от теории), Rj 0,38 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1.

Пример 26. 10 г просцилларидин-3 -метилэфира в 100 мл абсолютного пиридина примешивают к 10 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять на 2 час при 20 С. Переработку проводят, как в примере 24, После хроматографии на колонне 120><5 сл из дезактивированного силикагеля системой хлороформ — ацетон 3: 1 получено 1,62 г просцилларидин-3 -метилэфир-2,4 -диацетата (14 от теории) аморфн., Rj 0,54 в системе хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; 0,36 г просцилларидин-3 -метилэфир2 -ацетата (3% от теории) аморфн., Rj 0,72 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты;

5,39 г просцилларидин-3 -метилэфир-4 -ацетата (50% от теории) аморфн., Rj 0,69 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; 2,92 г просцилларидин-3 -метилэфира (29% регенерированного исходного материала), Rj 0,30 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Подобным образом получают из просцилларидин-2 -метилэфир a — смесь из просцилларидин-2 -метилэфир-3 -ацетата и 2 -метилэфир-4 ацетата, R 0,70 — 0,72 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты; из просцилларидин4 -метилэфира — смесь из просцилларидин-4 метилэфир-2 -ацетата и 4 -метилэфир-3 -ацетата, Rj у обеих 0,72 в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.

Предмет изобретения

Способ получения эфиров Л4" "-буфатриенолидрамнозида формулы

К О 08, 55 где К вЂ” метильная или формпльная группа;

R>, R> — атом водорода, алкил с С < или аце60,б СН3 тильная группа, или R< вместе с R — .С

СНз

R — атом водорода, ацетильная группа или алкил с С1 t;, причем по меньшей мере

65 один из радикалов R, R и R, — алкил, отли335836

Н О (П) Hz0 OR, чаюи ийся тем, что производное Л4""-буфатриенолидрамнозида формулы

О где R, R3 имеют указанные значения;

R>, R2 — атом водорода или R> вместе с ,сн, Rg — С

СН3 подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим разделением полученных смесей путем хроматографии на колонне, и/или кристаллизацией, и/или противоточного распределения и отщеплением радикала изопропилидена, e/èëè ацетилированием свободных

15 окспгрупп у сахарного радикала, 335836

Приложение в табл. 1 — 3

Т аблица 1 а

Значения коэффициента Rg моно-н дипроизводных просцилларидина или 19-оксо-просцилларидина, Силикагель (HF — Мерк степень чистоты) без насыщения в камере

Хлороформ-ацетон

Уксусный эфир

Вещество

4:1

2:1

Таблица 16

Значения коэффициента К трипроизвоаных просцнлларидина или 19-оксо-просциллариднна.

Силикагель (HF — Мерк степень чистоты) без насыщения в камере

Хлороформ-этиловый эфир уксусной кислоты

Вещество

2;1

4:1

Просциллирадин-2 -метилэфир

Проциллирадии-3 -метил эфир

Просцилларидин-4 -метилэфир

19-Оксо-просцилларидин-3 -метилэфир

19-Оксо-просцилларидин-4 -метилэфир

Просцилларидин-3 -этилэфир

Просцилларидин-4 -этилэфир

Просцилларидин-2, 3 -диметилэфир

Просци1гларидии-2, 4 -диметилэфир

Просцилларидин-3, 4 -диметилэфир

19-Оксо-просцилларидин-2, 3 -диметилэфир

19-Оксо-просцилларидин-2, 4 -диметилэфир

19-Оксо-просцилларидин-3, 4 -диметилэфир

Просцилларидин-3 -метилэфир-4 -ацетат

Просцилларидин-2, 3, 4 -триметилэфир

19-Оксо-просциллиридин-2,3, 4 -триметилэфир

Просцилларидии-2, 3,-ацетонид-4 -метилэфир

19-Оксо-просцилларидин-2, 3 -ацетонид-4 -метилэфир

Просцилларидин-2, 3 -ацетоиид-4 -этилэфир

Просцилларидин-2 -метилэфир-3, 4 -диацетат

Просцилларидин-3 -метилэфир-2, 4 -диацетат

Просцилларидии-4 -метилэфир-2 3 -диацетат

Просцилларидии-2,3 -диметилэфир-4 ацетат

Просцилларидин-2 4 -диметилэфир-3 -ацетат

Просцилларидии-3,4 -диметилэфир-2 -ацетат

Просцилларидин-3 -этилэфир-2, 4 -диацетат

Просцилларидин-4 -этилэфир-2,3 -диацетат

0,28

0,30

0,37

0,23

0,27

0,47

0,48

0,47

0,55

0,59

0,34

0,41

0,41

0,69

0,13

0,06

0,28

0,06

0,31

0,15

0,15

0,16

0,11

0,17

0,15

0,22

0,22

0,10

0,10

0,10

0,07

0,07

0,17

0,15

0,32

0,35

0,35

0,20

0,22

0,22

0,38

0,21

0,10

0,43

0,10

0,48

0,25

0,26

0,28

0,19

0,25

0,24

0,35

0,35

0,26

0,27

0,28

0,18

0,18

0,40

0,35

0,53

0,58

0,60

0,42

0,46

0,46

0,63

0,47

0,51

0,53

0,41

0,43

0,67

0,65

0,71

0,75

0,79

0,66

0,69

0,69

0,81

0,40

0,23

0,67

0,25

0,71

0,51

0,54

0,55

0,38

0,50

0,49

0,57

0,56

335836

l9

Таблица 2, а

Химические свойства моноэфиров просцилларидина и 19-оксо-просцилларидина

Ка JO4-расщепление

Вещество

Образование ацетонида

Таблица 2,б

Определение структуры диметиловых эфиров просцилларидина путем частичного метилирования монометиловых эфиров просцилларидина

Частичное метилирование просцилларидин-2 -метилэфира просцилларидин-3 -метилэфира просциллиридин-4 -метилэфира

Вещество

Просцилларидии-2, 3 -диметилэфир

Просцилларидин-2, 4 -диметилэфир

Просцилларидин-3, 4 -диметилэфир

Т

Просцилларидин-2 -метилэфир

Просцилларидин-3 -метилэфир

Просцилларидин-4 -метнлэфир

19-Оксо-просцилларидии-3 -метилэфир

19-Оксо-просцилларин-4 -метилэфир

Просцилларидин-3 -этилэфир

Просцилларидин-4 -этилэфир

В . таблицах 3, а — 3, д указаны химические перемещения о в ррт (б-тетраметилсилан-0,00 ррт связи У в гц) .

Приняты следующие сокращения: Ь вЂ” синглет, d — дублет, t — триплет, д — квадруплет, т — мульти плет, br —.широкий (си нглет, триплет) .

СЧ 1!!

t» б v ! х

1»1 О

«!б „

"Щ

О II

С«! 1

С

V>Crt м

С«4», СОЛ р

I б

3» бб > м бО м, II

« .„ ъ х м бб 1 и м

«0

Об м о

v х о

CSS

»1 о х

Сб 0 бГ) И

«S

« !

С2

Сб

С!

Я

Сб

C«S »I о II

С«б . б» С/)

Сб

1О

СЯ !!

«.„ СС м :СЛ о

1О

ccs Il

СЧ б-« ° Сс

СЯ

ОИ

О, z" о о

Осб

\ 1

Ch б«

I м х

° Сб

z м

1О

cd х х йС х а

СФ

1 к х

ы о об х

Ебс о х е о о

Ф о х и х х х о х о

Р бх о х х

СС х о о. бх

О х с» х х сс! м о х а

Ф й(lsc

Ф ьФ х х

cct

I, о !

- а

С! = з. о оам х

f»

" С!

ССЧ И о

Ж

1 о а

cd к к х" а

" -х

v .сб, о ох@ х о ,а

Ч б" к

1 к ф- а о о.-б ам

1 о о <с! ххах

OC=

cIS =(CSI I к ° а

v о "6 ас« ббб ! о х !1 х

v pcs ххах

С-> а х сО

О К б «

1 1 хмх о- аС; "

v кв

И о> ах

cd

Об 1« м! к к хх

« !»

ОЭ и о, д«сб Х о х о х Сб Г о

Оi cd б-«к

1 х х

С !» о и хм х о х о х ббб б:С о

Об cd к

О к х

1О Е ч о

ICS бХ х х

Сб

O о

„х

О а о их

2 о, х б а

° о

IC)» Х

Б бх г»

» .«

ОСЛХЭ

Сб .ОК бр," с О х х

Н о бх г х мо х с! а .ок э ах

«Сб cd @ х о

Об

° o

«Сб»» Х

Сс

ccS ох

«о бб! я х моо

СС

cd ох

V cd х моо

1С

О х

V cd

С! О

ccS C: v и х моо х

v cd

Ооо м х с>о v х ох

V c1S,",х я

С! Сб

Й х моо х.о!!

1 о !!!

СС

V cd

",х

С! С! 2v

«и х мо v х

335836 (»

Сб о. С с" к о

-о

I! б) Сб Сб к о

I ocs х

«Сб !

„," о

o v

Сб бб». «

K 2 мое к,"о

С! ж

«. ъ

С«!».»

С ж

Сб

«!б, «

Сои р

1О бб м хж

CO бСЪ м

О1

ICj м х С

СЧ л м

c«l л м хй

Ю б! м

335836

_#_ м

II

R P II

X ми еО м сч

° » о !!

Ch»

° Фс .„ ъ !! м м м Ф

С

Чс л о (О л сч! ч !! !

Ос (If м х и) л

° Фс м е ° II м «2 а о, м с 4 о х (ff ся оо х

f»

C) !! м-т

Ос

«

II м с:) м!!

C) ) сс л !! (О сА м х и) (О чфс м л

С (О м м и с м сг

СЧ,"о о

С д м

+ v

" Р. (х

СЧ и

СЧ С л

C)

Il г

_#_ II м

v> с\

СЧ, х (С1

Ю

СЧ с(с

М сО

f ll м

»Сс

С р (О м

СЧ х (( м

СЧ

CO м

II

С> )

СЧ сс и II л

ОО

СЧ !! м 3 м

О II

Ос чф ъ м (О с !! з о

М сч о С«а м

2 сА о сч II мс ъ

СЧ х О

Ж

СЧ о сч II л. «2

»Сс

С-ж

С>

ССс м

»Сс

z м х

СЧ х м х

Ф

О о

Itf

О

Я х

М

СС о

Щ и

63 х ж х о

М

Й. (cg о х о а х я, х х (c) (с» х f» ссс ( (ff ххах

<.) СЧ о. аЧс!

:» м с а х

f» ах сс

c«(f» fО)

Я хх7 х

v с М о а

Е:

СЧ

1 с а х х

«С Э ссъ с а х х f»

О х и са

1 и f ctc о- ам

СЧ с с Ф( м

gi" СЧ "

ccf аа х С

Я сс СС х х с:С

v f» ои

Р и

t» х с а х а.б -с

c«((ff х с

СС о. ам ч! х ах, c(t ( (fc т3с ссс

В

Р,»с

v s Ясц охи ах сс(1

Х с» с ахч |с«f » с,с

9 ", (СПМВ х

С СЧ Р са и

О х 6 ссс с:С

f»

Ю с х х

Я и

«сх

V)

v о

Р х

f»

Ф (С х х м v

Ch сх

\фс

Х о а х

2 о х х м и ! к

" „ М

;о о о х

Ссс CC

f м v! Й

° Фс

f» о

v> м (О IIe

„," !! о

cci v

) о,"о о л

Ct(II

СЧ xi

vi

Чс, мъ !!О.!! и

«

С м lla м II

Сс м! о II сс

Ос о х с

Ос Х

f» м v

Ф

Ч „K

„,"о о

Ф х о х

Ю с х (» м и

I Й

Ч„ И ,"о о

Ю х о х

Я м х

„&

° Сi v

Ф (О М ,"о о сА м (О О

О flм с ° !

«.

Щ ош о !!

„" !!

g f

О о

335836

27

Таблица З,д

Таблица З,r

Данные ядерно-магнитной резонансной спектроскопии ацетатов этилового эфира просцилларидина

Данные ядерно-магнитной резонансной спектроскопии этиловых эфиров просцилларидина

Н-1

4,89 (широкий синглет) Н-1

4,98 (; J=1,5) 15 Н-2

5,29 (д; /,=1, J.=З) Н-2

5,20 — 5,36 (АВ-система) Н-3

3,4 — 4,0 (не отождествлено) Н-3

Н-4 са. 3,5 (и) Н-4

Н 5

3,4 — 4,0 (ие отождествлено) 3,4 — 4,0 (ие отождествлено) H-5

1,19 (d; 1=6) Н-6

1,33 (а ; У=б) 30

1,32 (d; У=б) 1,32 (4; У=б,5) 1,30 (; =6,5) Н-6

Н-18

Н-18

35 Н-19

Н-19

3,68 (q; J=7)

1,28 (1; 1=7) — осн, 3,4 — 4,0 (т)

1,11 (f. J=7) -ОС Нг 3,4 — 3,8 (т) 3,6 — 4,0 (т) 3,6 — 3,9 (m) 40

1,25 (1; J=6,5) 1,22 (1; J=7) 1,23 (1; J=6,5) 2,05 и 2,15 (3) ?,08 и 2,15 () Просцилларидин-3 -этилэфир

4,04 (q; J,=1, J2=2) 3,4 — 4,0

) (комплексная система) Просцилларидии-4 -этилэфир

3,5 — 4,0 (ие отождествлено) 3,17 (av. (;

J =Уг — — 9 — 10) 3,5 — 4,0 (не отождествлено) Просцилларидин-2, 3 -ацетонид-4 -этилэфир

5,18 (резкий сииглет

4,15 — 4,22 (АВ-система)

3,4 — 4,0 (не отождествлено) Просцилларидин3 -этилэфир-2, 4 -диацетат э1:1

4,99 (; J=1) Просцилларидии4 -этилэфир-2, 3 -диацетат

3,28 (вч, f; (Jz=- г=9 — 10)