Патент ссср 336866

 

Союз Советских ИЗОБРЕТЕН ИЯ

336866

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента Xo—

Заявлено 29.VII.1969 (№ 1353820/23-4)

Приоритет 29.VII.1968, № 748.179, США

Опубликовано 21 IV.1972. Бюллетень j¹ 14

Дата опубликования описания 19.VI.1972

М. Кл, С 07с 49/61

Комитет оо делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 547.42.07(088.8) Автор изобретения

Иностранец

Юдо Фридрих Аксен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Ко» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Е, 2

СООУ сося

10 !

I тП

Н О

Химическое название изопростановой кислоты 7-((28-октил) -цикло-11о-ил)-гептановая кислота. !

5 Простагландин Е, и его аналоги представляются формулой IV

25

Химическое название простановой кислоты — 7-((28-октил) -циклопент-1т-ил)-гептановая кислота. "0

Данное изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландииа

Er (ПГЕ ).

ПГЕ1 имеет следующее строение

О где прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в Й-конфигурации, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

ПГЕ1 является производными простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов:

Соединения формулы I!, но с боковой цепью, оканчивающейся карбоксилом, связанной с циклопентановым кольцом в 8-конфигурации, называются 8-изопростановыми кислотами и имеют формулу

С И,— „СООН, Rq сс он K

80 И/ Ci

Б» в которой Rr — алкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фснил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора. или алкил с 1 — 4 атомами углерода, или

336866 этил, замещенный в 0-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1 — 3 атомами йода;

R2 — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 — 3 атомами фтора;

Ra и R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода С„Н2„ — алкилен с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 — 2 атомами хлора;

-указывает характер присоединения группы — C„H„,— COORS с кольцом в - или

В-конфигурации.

Формула IV представляет ПГЕь когда

Ri, Ra и R4 являются водородами, R2 пентилом, С„Н2„гексаметиленом, связь — С„Н2„— COOR, с циклопентановым кольцом в а-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи S.

Все соединения, охватываемые формулой

IV, имеют боковую цепь — CH=CR4CR2RaOH, связанную с кольцом в 8-конфигурации с транс-связью С=С, как показано в этих формулах.

В отношении формулы IV, примерами алкила с 1 — 4 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил и изомерные формы их.

Примерами алкила с 1 — 8 атомами углерода являются приведенные выше и пентил, гексил, гептил, октил и изомерные формы их.

Циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода содержит алкилзамещенный циклоалкил, им является циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4,-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, 3-пентилциклопентил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.

Примерами аралкила с 7 — 12 атомами углерода являются бензил, фенетил, 1-фенетилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 3-фенилбутил, 2- (l-нафтилэтил), и 1- (2-нафтилметил) .

Примерами фенила замещенного 1 — 3 хлорами или алкила с 1 — 4 атомами углерода являются п-хлорфенил, м-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, м-толил, о-толил, п-этилфенил, п-трет-бутилфенил, 2,5-димеылфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил.

Примерами алкилена с 1 — 8 атомами углерода являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и изомерные форм л их с боковой цепью.

Примерами алкилена с 1 — 8 атомами углерода замещенного 1,3-фторами являются

2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, 3-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил и 5,5,5-трифторпентил.

Алкилен с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 или 2 атомами фтора, имеет формулы — СН2СНР—, — СН2СР2 —, — СН,СН2СНРСН,—, — СН,СН,СН,СР,—, 5 СН2СНСН2СНР, СН2СН2СН2СНРСНР

СН2СН2СН2СН2СН2СНР СН2СН2СР2

СН2СН2СР СН2СН2СН2СР2СН2СН

СI-42 —, — CH2CH2CH2CF2CH2CH2CH2 — и — CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF2 —.

Полученные аналоги простагландина Е являются новыми физиологически активными веществами, которые по сравнению с известными естественными простагландинами обладают улучшенными свойствами, так как име15 ют более узкий спектр действия, а потому специфичны по своей активности и вызывают меньшие и менее нежелательные побочные эффекты.

Соединение формулы IV получается путем

20 взаимодеиствия соединения общей формулы

„н,„-соок, C(OSOgBq) К;C(OSO Rs)R К

Н в эндо-конфигурации относительно группы

С (OO2Rs) R4 С (OO2Rs) R2Ra, где КьК2 йз,R4.

С„Н„, имеют вышеуказанное значение;

55 Rs — алкил с 1 — 5 атомами углерода, с водой при температуре 0 — 60 С.

В случае значения Rs=CHa, процесс ведут в присутствии инертного органического растворителя, растворимого в воде, например

4О ацетона.

Пример 1. Метиловый эфир dl-8-изоПГЕ из эндо-ряда.

Раствор 47 мг 6-эндо-(1,2 -дигидроксигептил) 28-(6" - карбометоксигексил) - бицикло45 - (3.1.0) -гексан-3-ола и 2 мл cy oro пиридина охлаждают в ледяной бане и перемешивают под азотом, затем добавляют 0,3 мл хлорангидрида метансульфокислоты и перемешивают 2,5 час в плавящейся ледяной бане.

Смесь затем охлаждают в свежей ледяной бане и разбавляют 10 мл холодной воды и перемешивают 10 мин. Затем ее заливают в делительную воронку, содержащую лед, и экстрагируют тремя порциями по 25 мл холодного этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 15 мл холодной воды, 15 мл холодной 10%-ной серной кислоты, порциями холодной воды и затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давбО лением, получают остаток, содержащий бисмезилат 6-эндо-(1, 2 - дигидроксигептил)-2f3(6" - карбометоксигексил) — бицикло - (3.1.0)гексан-3-он. Этот остаток растворяет в 2 мл ацетона и 1 мл воды и выстаивают 18 час б5 при комнатнои температуре, затем смесь вы336866

10

Фракция

Солсржаиис зтилацстата, Растворитель, %

Номер

75 скеллозольва Б (изомеры гексана)

50 то же

»

5 метанол

1 — Б

7 — 11

12 — 18

17 — 21

22 — 24

/:>

1о0

95 паривают под уменьшенным давлением. К остатку добавляют 10 мл воды и смесь экстрагируют тремя порциями по 20 мл этилацетата. Экстракты объединяют и промывают

19 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением.

Получают остаток, который, согласно хроматографического анализа в тонком слое содержит метиловый эфир dl-8-изо-ПГЕь

Пример 2. ПГЕ и 15 эпиПГЕ, из эндо-рядов.

Раствор 0,115 г 6-эндо- (1,2 -дигидроксигептил) -2и- (6"-карбометоксигексил) - бицикло(3.1.0)-гексан-3-ола в 4 лил сухого пиридина охлаждают в ледяной бане и перемешивают под азотом, добавляют 0,6 мл хлорангидрида метансульфокислоты. Продолжают перемешивание в ледяной бане, льду дают возможность расплавляться в течение около 2,5 час, затем реакционную смесь охлаждают в свежей ледяной бане и реакционную смесь разбавляют

I0 мл воды со льдом и перемешивают еще

10 мин. Затем заливают в делительную воронку, содержащую дробленый лед и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 25 ил.

Холодные экстракты объединя1от и промывают холодной водой, холодной 10%-ной серной кислотой, холодным водным бикарбонатом натрия и холодной водой, сушат над сульфатом натрия и углекислого калия и выпаривают под уменьшенным давлением ниже 40 С. Остающийся остаток состоит из бисмезилата 6-эндо-(1,2 дигидроксигептил -2и (6" - карбометоксигек сил) -бицикло- (3.1.0) -гексан-3-она. Этот остаток растворяют в 4 ял ацетона, затем добавляют 2 лгл воды и смесь оставляют стоять около 18 час при комнатной температуре, затем разбавляют 5 лл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата по 30 мл. Экстракты объединяют и промывают 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением ниже

40 С и получают 0,102 г остатка, содержащего метиловый эфир ПГЕР Этот остаток хроматографируют на 15 г силикагеля и элюируют порциями растворителя по 15 ил следующим образом (фракция + растворитель) .

Элюи ров анные фракции выпаривают и анализируют хроматографией в тонком сло (этилацетат на силикагеле). Фракции 17 — 19 (общий вес 19 ма) являются метиловым эфироы ПГЕь Фракции 14 — 16 (общий вес

23 яг) состоят главным образом из метило25

50 ного эфира 15-эпи-ПГЕ и небольшого количества мономезилата. Фракции 10 и 11 (общий вес 12 мг) состоят из метилового эфира

ПГАБ фракция 9 (13 мг) из метилового эфира 15-эпи-ПГАь

Пример 3. Метиловый эфир 20-метилпростагландина Е, и метиловый эфир 15-эпи20-метилпростагландина Е .

Раствор 0,63 г метил-6-эндо-(1,2-диоксиоктил)-3-оксо-бицикло-(3.1.0) -гексан-2а-гептано ата (менее полярный гликоль, фракции с 6 до 8) в 20 мл приридина перемешивают в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане. Затем добавляют 2 мл хлористого метансульфонила раствор перемешивают в течение 2,5 час при охлаждении в ванне с таящим льдом, Раствор разбавляют 30 лл льда и воды, перемешивают в течение 10 мин и переносят в делительную воронку, содержащую дробленый лед. Смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата до 100 лл. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают 70 лы холодной 10в/о-ной серной кислоты, холодным водным раствором бикарбоната натрия и дважды ледяной водой. Этилацетатный раствор высушивают над сульфатом натрия и карбонатом калия в течение 1 час и упариваюг до получения 0,89 г димезилата в виде масла.

Это масло растворяют в 36 мл тетрагидрофурана, разбавляют 12 мл воды и выдержива1от в течение примерно 20 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 25 ял воды и выдерживают при пониженном давлении с целью удаления тетрагидрофурана. После разбавления 50 >ял воды смесь экстрагируюг тремя порциями этилацетата по 100 л1л. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха, получают 0,63 г масла. Это масло растворяют в смеси 25 /в этилацетата в скеллозольве Б и хроматографируют 50 г силикагеля. Колонку элюируют 400 мл 25 /с-ного 250 мл 50 /о-ного и 250 мл 75в/в-ного раствора этилацетата в скеллозольве Б, 250 мл этилацетата и 250 л1л этилацетата, содержащего 5о/о метанола, отбирают две первые по 150 ил фракции, а затем фракции объемом 50 мл. Фракции 20 и 21 (этилацетат, содержащий 5о/о метанола) упаривают до получения 69 л г метилового эфира

20-метилпростагландина Еи

Фракции от 14 до 16 (75о/, этилацетата в скеллозольве Б и две этилацетатные фракции) упаривают до получения 97 мг метилового эфира 15-эпи-20-метилпростагландина Е,.

Более полярный гликоль обрабатывают хлористым метансульфонилом, затем расщепляют ионами растворителя и обрабатывают, как описано выше, до получения 0.69 г масла. Это масло хроматографируют, как описано выше, и получают 139 мг метилового эфира 20-ме тилпростагландина Е, и 126 яг метилового

=.фира 15-эпи-20-метилпростагландипа Еь

336866

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простагландина Е общей формулы

«()«2 5)R -C(()SO H )Z a Н

25 в эндоконфигурации относительно группы— — С(ОЯОгйз)R4 —,— С(ОЯОгйз)йгйз, где КьКг, Ra R4 С„Нг„имеют вышеуказанные значения; где R> — алкил с 1 — 8 атомами углерода, ци- рз — алкил с 1 — 5 атомами углерода, подклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил р0 вергают взаимодействию с водой при темпес 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, за- ратуре 0 — 60 С.

Составитель P. Марголииа

Техред Л. Богданова

Корректор T. Китаева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 218/979 Изд. № 590 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Метиловый эфир 20-метилпростагландппа

Е, объединяют, дважды перекристаллизовывают пз смеси эфира и скеллозольва Б и получают аналитический образец метиловогэ эфира 20-метилпростагландина Е1 с т. пл. 67—

68 С, пики масс-спектра при 382, 364, 346, 333, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 и 204.

Метиловь|й эфир 15-эпи-20-метилпростагландина Е, полученный при хроматографировании, объединяют перекристаллизовываюг из смеси эфира и скеллозольва Б и получают метиловый эфир 15-эпи-20-метилпростагландина Е, мещенный 1 — 3 атомами хлора пли алкилом с 1 — 4 атомами углерода или этил, замещен,ный в Р-положении 3 атомами хлора, 2 или

3 атомами брома, или 1, 2, 3 атомами иода;

R2 — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 1 — 3 атомами фтора;

R3 и R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

С„Нг„— алкилен с 1 — 8 атомами углерода, 10 замещенный 1 — 2 атомами хлора; — указывает характер присоединения группы — С,Hr„—

COOR, с кольцом в а- или В-конфигурации, отличающийся тем, что соединение общей формулы