Способ получения3-

 

О П И С А Н И Е 340I73

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента е

М. Кл. С 07d 99/24

Заявлено 27.1 I I.1970 (№ 1420141/23-4) Приоритет 28.III.1969, № 811640, 08.XII.1969, № 883231, США! (омитот по делам изобретений н аткрытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.86.07(088.8) Опубликовано 24.Ч.1972. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 15 VIII.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Чарльз Франклин Мерфи и Джон Алан Веббер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) 3kAH

8 i : Г

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

3-ГАЛОИДМЕТИЛ-Лз-ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ

ЭФИРОВ ИЛИ ИХ S-ОКИСЕЙ

C0ORi

Изобретение относится к области получения новых производных цсфал",cnîð tHà, имеющих в положении 3 тиазинового кольца активную галоидметильную группу, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов при получении известных и новых антибиотиков.

Получение доступных активных промежуточных продуктов для синтеза цефалоспорановых антибиотиков имеет большое значение в связи с тем, что число их ограничено.

Известны процессы введения атома галогена в метильную группу, находящуюся в положении 3 цефалоспоранового кольца. Так, известен метод получения, например, 3-бромметильного производного цефалоспорина путем изомеризации Л -цефаловодного цефалоспорина путем изомеризации Л -цефалоспорина в

Л -цефалоспорин с последующей обработкой последнего бромирующим агентом, например бромсукцинимидом.

Для дальнейшего превращения 3-бромметильного Л -цефалоспорина в Л -соединение с нуклеофильным заместителем, обладающее антибактериальным действием, необходим еще ряд превращений, т. е, этот способ не очень удобен.

Вообще галогенирование производных, в том числе и ских, фосфоргалогенндамп илп их окисью, известно. Однако учитывая специфику цефалоспорановых ядер, эту реакцию для ннх нельзя считать очевидной.

5 Попытки прямого галогенирования 3-метилцефалоспорина бромсукцинимидом, не привели к положительному результату. Предложен способ прямого галоидирования 3-метилцефалоспорина фосфорными галогеннрующими

10 агентами.

Описывается способ получения 3-галоидметил Л -цефалоспорановых эфиров план нх оксидов обц еи фоом лы

5 Вз (0H )m Z (C)„— 0C NH

Вр где Х вЂ” хлор, бром, йод;

О

j.

25 Я вЂ” группа — S — пли — S т — целое число от 0 до 4;

n — целое число от 1 до 4;

Z — кислород, сера, простая связь;

340173

R> — 2,2,2-трихлорэтил, трет- алкил с

С вЂ” С, трет-алкенил с С вЂ” C7 треталкинил с C„- Ст, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометил;

R2) R3 — водород, метил;

Y — водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил с C> — C>, алкоксил с C> — С, N-замещенный а-аминоалкил с C> — Сз, бутоксикарбонил-, нитро-, циано-, трифторметильная группа;

Z — целое число от 1 до 2.

Способ заключается в том, что соответствующее производное 3-оксиметил-Лз-цефалоспоранового эфира или его S-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третамина, например пиридина, хинолина, N,N-диметиланилина.

В качестве галогенида фосфора можно использовать треххлористый, трехбромистый фосфор или пятихлористый, пятибромистый фосфор, или хлорокись, бромокись фосфора.

Процесс проводят при температуре от — 75 до — 50 С, предпочтительно в среде жидкого разбавителя, например диметилсульфоксида. Полученные продукты выделяют известным способом. При необходимости соединения оорабатывают йодидом щелочного металла для получения соответствующего 3-иодметильного цефалоспоранового эфира.

При проведении реакции в щелочной среде может произойти изомеризация Лз-изомера в

Л -изомер. Наличие окисной группы серы тиазинового кольца имеет в этом случае удерживающее значение от изомеризации.

Пример 1. Получение трет-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо) -3-бромметил-Л"цефалоспорановой кислоты, К перемешиваемому охлаждаемому до — 10 Сраствору 0,,440 г (1 ммоль) окиси

4-трет-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо-3-окси мети д-Л -цефалоспорановой кислоты и 0,4 мл N,N-диметиланилина в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,2 мл (2 ммоль) трехбромистого фосфора в 10 мл метиленхлорида по капля м в течение 10 ман. Реакционную смесь перемешивают еще 20 мин при — 10 С после окончания добавления. Реакционную смесь выливают в делительную воронку и промывают последовательно 10 /в-ным раствором хлористого натрия в воде, Зо/о-ным раствором соляной кислоты и 5 /о-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу выпаривают досуха и получают 0,33 г трет-бутил-3-бромметил - 7-феноксиацетамидоЛз-цефалоспорановой кислоты. Тонкослойной хроматографией показано, что этот продукт чистый, его строение подтверждено ЯМР-спектром.

П р.и м е р 2. Получение окиси-трет-бутилового эфира 7- (феноксиацетамидо) -3-хлорметил-Л -цефалоспорановой кислоты, 5

Раствор 0,110 г (0,25 ммоль) окиси трет-бутилового эфира 3-окси метил-7-феноксиацетамидо-Л -цефалоспорановой кислоты и 1 каплю пиридина в 10 мл безводного тетрагидрофурана оорабатывают 0,0б г пятихлористого фосфора. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 30 мин, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор промывают

5Я -ным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Смесь разделяют (0,10б г) тонкослойной хроматографией и получают 0,035 г продукта. ЯМР подтвердил строение окиси трет-бу тилового эфира-3-хлор метил-7-феноксиацетамидо-Л -цефалоспорановой кислоты.

Пример 3. Получение 7-феноксиацетамидо-3-ацетокоиметил-Л -цефалоспорановой кислоты.

Раствор 0,290 г трет-бутилового эфира

7- (феноксиацетамидо) - 3-бромметил-Л" -цефалоспорановой кислоты в 10 мл ацетона перемешивают 24 час с 0,250 г тетраметпламмоний ацетатом. Тонкослойная хроматография показала наличие двух соединений. Растворитель выпаривают досуха, остаток промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают

3%-ной соляной кислотой и 50-ным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают 0,19 г продукта. Этот продукт растворяют в 5 мл муравьиной кислоты и перемешивают при 25 С в течение 1 час. Кислый раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 5О/о-ным раствором бикарбоната натрия в воде, щелочной раствор подкисляют. Экстрагирование нового кислого раствора этилацетатом и выпаривание этилацетата дает 0,072 г кислого вещества.

Тонкослойпой хроматографией и биавтографией бумажной хроматограммы кислого вещества показано, что оно является известным антибиотиком 3-ацетоксиметил-7-феноксиацетамидо-Л -цефалоспорановой кислоты.

Пример 4. а-Метоксибензиловый эфир

3-хлорметил-7-фенокснацетамидо - Лз - цефалоспорановой кислоты.

К раствору 150 мг окиси а-метоксибензилового эфира 3-оксиметил-7-фенокснацетамидоЛ -цефалоспорановой кислоты добавляют

12 капель сухого пиридина и 12 капель трех хлористого фосфора, После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают досуха, разбавляют этнлацетатом, промывают холоднои

5 /о -ной соляной кислотой, раствором бикар боната натрия, два раза раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием, фильтруют, выпаривают и получают 140 мг оранжевого масла.

Это масло наносят на две промышленные гластинки для препаративной тонкослойной хроматографии (2 мм) и элюируют смесью бензол-этилацетат (1: 1), Получают 56 мг а-метоксибензиловый эфир 3-хлорметил-7-фен340173 оксиацетамидо-Л -цефалоспорановой кислоты, структура которого подтверждена ядерномагнитным резонансом.

По способу из этого примера получены следующие соединения.

1,2-Диметил-2-пропениловый эфир 3-хлорметил-7- (и-нитрофенилацетамидо) - Лз - цефалоспорановой кислоты из треххлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-2-пропенилового эфира 3-окси метил-7- (n-нитрофенилацетамидо) -Л цефалоспорановой кислоты.

Фталимидометиловый эфир 3-бромметил-7фенилмеркаптометил - Л - цефалоспорановой кислоты из трехбромистого фосфора и фталимидометилового эфира 3-оксиметил-7-фенилмеркаптометил-Л -цефалоспорановой кислоты.

Окись 1,1-диметил-2-пропиниловый эфир

3-хлорметил-7 (3 -хлорфенилацетам идо) - Л -цефалоспорановой кислоты из пятихлористого фосфора и окиси 1,1-диметил-2-пропинилового эфира 3-оксиметил - 7 - (3 -хлорфенилацетамидо) -Л -цефалоспорановой кислоты.

Пример 5. Трет-Бутиловый эфир 7-феноксиацегамидо - 3- йодметил - Л -цефалоспорановой кислоты.

Раствор 0,38 г сырой окиси трет-бутилового эфира 7-феноксиамидо-3-бромметил-Л -цефалоспорановой кислоты из примера 1 растворяют в 10 мл ацетона и перемешивают при 25 С в течение 1 час с 0,5 г йодистого калия. Реакционную смесь центрифугируют, верхний слой выпаривают в вакууме и получают 0,4 г сырого трет-бутилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-йодметил-Л -цефалоспорановой кислоты.

Ядерно-магнитный резонанс этого продукта подобен, но не накладывается на ЯМР 3-бромметилпроизводного исходного вещества, что указывает на полное превращение в 3-йодмстильное производное. Пример 6. К раствору окиси 2-метил-3бутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-оксиметил-Л -цефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида, содержащих 0,4 мл N,N-avметиланилина при — 10 С по каплям за 45 мин добавляют 0,4 мл трехбромистого фосфора в

30 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают

30 мин при — 10 С. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в смеси вода— этилацетат. Органический раствор отделяют от водной фазы, промывают последовательно

10 /о-ным раствором NBC1 в воде, 3 /о-ной соляной кислотой, 5О/о -ным водным раствором бикарбоната натрия. Промытый органический раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 0,78 г 2-метил-3бутинилового эфира 7-феноксиацетамидо-3бромметил-Лз-цефалоспорановой кислоты, Тонкослойная хроматография показала наличие одного компонента, Ку которого отличается от

Ry исходного вещества.

По указанному способу получены также следующие соединения.

Окись и-метоксибензилового эфира 3-бромметил-7 - (и-толилацетамидо) Л - цефалоспорановой кислоты из пятибромистого фосфора и окиси и-метоксибензилового эфира 3-оксиметил-7- (и-толилацетамидо) - Л -цефалоспорановой кислоты.

Окись 1,1-диметил-2-пентинилового эфира

3-хлорметил -7 - (3 -метоксифенилацетамидо)Л -цефалоспоранового эфира.

Сукцинимидометиловый эфир 3-хлорметил7- (4 -цианфенилацетамидо) - Л -цефалоспорановой кислоты из фенилфосфондихлорида и окиси сукцинимидометилового эфира 3-оксиметил - 7 - (4 - цианфенилацетамидо) -Лз-цефалоспорановой кислоты.

Окись трет-б THJIOBoro эфира 3-бромметил7- (4 -аминометилфенилацетамидо) - Л -цефалоспорановой кислоты из бромокиси фосфора и окиси трет-бутилового эфира 3-оксиметил-7(4 -аминометилфенилацетамидо) - Лз - цефалоспоранового эфира 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 3-хлорметил-7- (3,4 -дихлорфеноксиацетамидо)-Лз-цефалоспорановой кислоты из треххлористого фосфора и окиси 2,2,2-трихлорметилового эфира 3-оксиметил-7- (3,4 -дихлорфеноксиацетамидо) -Л -цефалоспорановой кислоты.

По изобретению также у становлено, что

3-галоидметил-7 - ациламидо-3-цефем-4-карбоксилатсульфоксидные эфиры можно получать по реакции приблизительно эквивалентных количеств трехбромистого фосфора или треххлористого фосфора с эфирами окиси 3-оксиметил-7-ациламидо-3-цефалоспорановой кислоты при сравнительно низких температурах (ниже — 25 С). Таким образом, удается провести галоидирование, а также сохранить 3-галоидметил-Л -цефалоспорановый эфир в его более стабильной сульфоксидной форме для использования в качестве промежуточного продукта в последующих операциях получения нужного цефалоспоринового антибиотика.

Пример 7. Получение окиси трет-бутилового эфира 7-(феноксиацетамидо)-3-бромметил-Лз-цефалоспорановой кислоты.

К перемешиваемому раствору 0,208 г (0,5 ммоль) окиси трет-бутилового эфира

7-феноксиацетамидо-3-оксиметпл - Лз- цефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида, содержащем 0,06 г (0,50 ммоль) N,N-диметиланилина при — 35 С по каплям добавляют раствор 10 мл метиленхлорида, содержащего

0,135 г (0,5 ммоля) трехбромистого фосфора.

По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при — 35 С в течение 1 час.

Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в этилацетате. Этилацетатный раствор три раза промывают по 50 мл

3 /о-ным раствором соляной кислоты, один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 0,160 г сырой окиси трет-бутилового эфира 3-бромметил-7-феноксиацетамидо - Лз- цефалоспорановой кислоты в виде готового продукта. Полу340173

Предмет изобретения

R

I (СН 1„—, х — (С) — 0C — NH

Р, где Х вЂ” хлор, бром, йод;

О

Я вЂ” группа — S — или — S

Составитель С. Полякова

Техред 3. Тараненко

Корректор Е. Михеева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2483)10 Изд. № 1059 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4, 5

Типография, пр, Сапунова, 2 ченную сырую смесь разделяют на двух (20+20 см на 0,2 см) силикагелевых пластинках для тонкослойной препаративной хроматографии. Соединение промежуточной полярности выделено в количестве 0,065 г в виде белой пены. По спектру ядерномагнитного резонанса доказано, что этот продукт представляет собой окись трет-бутилового эфира

3-бромметил-7-феноксиацетамидо — Лз-цефалоспорановой кислоты.

1. Способ получения 3-галоидметил-Лз-цефалоспорановых эфиров или их S-окисей общей фор мулы т — целое число от 0 до 4; п — целое число от 1 до 4;

Z — кислород, сера, простая связь;

R — 2,2,2-трихлорэтил, трет-алкил с

5 С4 — Св, трет-алкенил, с Сз — Ст, бенС4 — Сг, трет-алкенил с Сз — С7, треталкинил с Сз — C7, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, фталимидометил, сукцинимидометнл;

10 R2 R3 — водород, метил;

Y — водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил с Ст — С2, алкоксил с С1 — С2, N çàìåщенный а-аминоалкил с Ст — Сз, бутоксикарбонил-, нитро-, циано-, три15 фторметильная группа;

Z — целое число от 1 до 2, отличаюи1ийся тем, что соответствующее производное 3-оксиметил - Лз- цефалоспоранового

20 эфира или его S-окиси подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора или галогенокисью фосфора в присутствии третичного амина, например пиридина, хинолина, М,N-диметиланилина, при температуре от — 75 до

25 — 50 С с последующим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя или раз30 бавителя, например диметилсульфоксида.