Способ получения эфиров ~ грляс-4-аминометилциклогексан-1- карбоновой или 4-аминометилбензойной кислоты

 

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

341224

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 101/50

Заявлено 14.Х.1969 (№ 1370721/23-4) Приоритет 14.Х.1968 ¹ 74220/68 и

12.Х11.1968 № 90564/68, Япония комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 05. 1/11972. Бюллетень № 18

УДК 547А66.07(088.8) Дата опубликования описания 7Х11.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Юйичи Ямамура, Сэцуро Фудзий, Ацудзи,Окана, Миеси Хирата, Ясуси Абико, Масато Инаока, Рэймей Морой, Масахиро Ивамото, Шойчи Фунабаси и Такэо Найто (Япония) Иностранная фирма

«Дайичи Сэйяку Компани Лимитед» (Япония) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ

ТРАНС-4-AMH НОМЕТИЛ ЦИКЛ ОГЕКСАН-1-КАРБОНО ВОЙ

ИЛИ 4-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

Q — СОО-арил, 1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе, эфиров гидрированных циклических и ароматических карбоновых кислот.

Известны способы получения транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоновой кислоты и ее гексилового и бензилового эфиров, обладающих антиплазминовой активностью.

Предлагается способ получения эфиров транс-4-аминометилциклогексан 1-карбоновой или 4-ампнометилбензойной кислоты общей формулы где Q — транс-аминометилцпклогсксил или 4аминометилфенил, а арил — фенильная, пирндильная, N-оксипиридильная или нафтильная группа, замещенная или незамещенная, либо их солей, заключающийся в том, что галоидангидрид кислоты общей формулы

Q — СΠ— Х, где Q — имеет то же значение, что и Q, а также концевая аминогруппа значения Q может быть блокирована защитной группой, а Х вЂ галоид, 2 подвергают взаимодействию с ароматическим спиртом формулы

НΠ— арил, 5 где арил имеет то же значение, что .и арпл, или в случае наличия в ариле амино- или карбоксильной группы последняя защищена бензилоксикарбонильной или бензпльной группой соответственно, 1О с последующим выделением целевого продукта и снятием защиты извесгиым способом.

Полученные соединения не известны и обладают значительно более высокой фармакологической активностью по сравнению с пзвест15 штми гекснловым и бензпловым эфирами транс - 4 - аминометплцпклогексан - 1-карбоновой кислоты.

Пример 1. 2,5 г (0,011 лтоль) 4-бензпл2п оксикарбонилфенола и 1,2 г триэтиламина раcTBopBIoT в 20 л л безводного тетрагидрофурана. К этому раствору прибавляют 3,1 г (0,010 моль) хлорангидрида транс-4-N-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 - кар25 боновой кислоты, растворенного в 10 лл безводного бензола. Смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной темпе341224 ратуре, нагревают при 60 — 80 C в течение

30 лган н затем выпаривают досуха в вакууме.

Остаток растворяют в этилацетате, промывают несколько раз водой, сушат и выпаривают до получения бесцветного сиропа. После охлаждения сироп превращается в твердое тело, которое перекристаллизовывают из этанола для получения 4,9 г (88% ) 4 -бензилоксикарбонилфенил-транс- 4-N - -бензнл-оксикарбониламинометилциклогексан-1-карбоксилата с т, пл.

98 — 100 С.

2,5 г (0,005 лоль) этого эфира растворяют в 10 л!л тетрагидрофурана и 20 мл метанола.

К этому pQcTBopó прибавляют 2 мл 25%-ного метапольного раствора соляной кислоты и

0,5 г палладия на угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении

Таблица 1

А Нг — CIIa — H —... СОΠ— арил

l .. б

Температура

Элементарный анализ, %

Выход, Соль

Пример № Арпл плавления, оС

Н

201 (с разл.) 210 — 213 (с разл.) 241 (с разл,) 221 — 223 (с разл.) 256 (с разл.) 212 — 214 (с разл.) 181 — 183 (с разл.) 262 (с разл.) 188 — 191 (с разл.) 4,35 31,79

4,06 38,10

5,13

НС!

49,96

4,42

HCI

78,3

45,37

HCI

64,73

8,14

4,81

HCI

64,65

8,04

5,07

НС!

66, 48

8,63

4,86

HCI

59,17

7,59

4,66

HCI

52,69

5,81

3,98

0CQ

10 СНЗ

6,88

2HCI

52,50

8,97

HCI

60, 44

7,57

4,79

Пример 3. 2 -Нитро-4 метоксикарбопилфенил-транс-4 - N - бензилоксикарбониламиномстилциклогексан-1-карбоксилат готовят взаимодействием метил — 3- питро -4- оксибензоата с хлорангидридом транс - 4-N-бензилоксикарбониламинометилциклогексан-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1.

2,4 г этого эфира растворяют в 10 л л 20%ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Смесь нагревают примерно при 50 С в течение 10 иан, охлаждают и прибавляют диэтиловый эфир для осаждения. Полученные кристаллы тщательно промывают -а

4." -С СН, "си

- )ОН

%0Н )-СООН /гНгО

4 и при комнатной температуре. После погляд щения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, и фильтра выпаривают в вакууме при низкой температу. ре для получения белых кристаллов. Перекристаллизация кристаллов из этанола дает 1,0 г (65%) хлоргидрата 4-карбоксифенил-транс-4аминометил — циклогексан - 1 - карбоксилата в форме призм с т. пл. 235 С (с разл.).

10 Вычислено, %: С 57,41; Н 6,42; N 446;

Сl 11,30.

С зН в04 NC1 (мол. вес. 313,78).

Найдено %: С 57,28; Н 6,39; N 4,61;

С1 10,79.

15 Пример 2, Пользуясь в основном способом, описанным в примере 1, получают раз личные новые арильные эфиры (см. табл. 1). диэтиловым эфиром,и перекристаллизовывают из этанола — днэтилового эфира для IIo

20 лучения 1,2 г (56%) бромгидрата 2 -нитро-4 метоксикарбонилфенпл-транс — 4 - аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме призм с т. пл. 183 — 186 С.

Вычислено, %: С 46,05; Н 5,07; N 6,71.

25 С,6Н 06 N>Br (мол. вес. 417,26).

Найдено, %: С 46,24; Н 4,94; N 6,57.

П р и и е р 4. Повторив в основном процедуры, описанные в примере 3, получают различ30 ные новые арильные эфиры. Результаты суммированы в табл. 2.

341224

Таблица 2

tVH,ÑÐ, — Н вЂ” СОΠ— Арил, Элементарный анализ

Выход, Температура плавления, С

Пример № Арил

Соль

Вг

190 — 192 (с разл.)

242 — 245 (с разл,) НВг

46,82

5,57

7,67

HBr

52,02

6,28

3,66

H8r

20,67

42,53

5,43

7,23

261 (с разл.)

193 †1

278 (с разл.) 86

15 NO

2 HBr

39,93

39,27

5,01

7,44

52,2

НВг

8,54

46,93

5,79

Элементарный анализ

Температура плавления, С

Выход, Пример, № Арил

Соль

Br

210 (с разл.)

195 (с разл.) НВг

4,16 20,69

5,94

51,98

НВг

6,75

3,42

55,60

Пример 5. 2 г бензил-4-оксициннамата и

1,0 г триэтиламина растворяют в 10 лл безводного диоксана. К этому раствору прибавляют 2,5 г хлорапгидрида транс-4-N-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 - карбоновой кислоты B 10 нл безводного бензола.

Смесь перемешивают в течение примерно

1 час при комнатной температуре и затем нагревают при 60 — 80 С в течение 30 мин. После охлаждения кристаллизовавшийся гидрохлорид триэтилами удаляют путем фильтрования,,и фильтрат выпаривают для получения бесцветного сиропа. Сырой продукт перекристаллизован пз этилацстата и петролейпого эфира для получения 3,2 г (75%) 4-(2-бензилоксикарбонилвинил) уронил-транс - 4-И-бензилоксикарбониламппометплциклогсксан - 1 - карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл. 121 — 123"C.

Вычислено, %. С 72,82; 1-1 6,30.

Сз>НззОзК (мол. вес. 527, 62) .

Найдено, %: С 72,23, Н 6,15.

1(этому эфиру прибавляют 20 г 33%-ного раствора бромистоводородной кислоты в укП р и мер 7. 4 -N -(2"-бензилоксикарбониламино - 2" - бензилоксикарбонилэтил) фенилтранс - 4 - N - бензилоксикарбониламинометилциклогексан-1-карбоксплат с т. пл. 137 — 139"С получают при реакции бензил-N-бензилоксисусной кислоте. Смесь перемешивают примерно 20 иин при комнатной температуре. После того, как смесь достаточно охладилась, к ней прибавляют 50 лл безводного диэтилового

5 эфира. Сырой продукт, образовавшийся в результате осаждения, собирают фильтрованием, прол ывгпо f диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают пз этанола — диэтилового эфира для получения 1,4 г (62%) гидроброми10 да 4- (2-карбоксивинил) фенил-транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл. 252—

254"С (с разл.).

Вычислено, о а: С 5313; Н 577; N 364;

15 Br 20,80.

Ct7H»O

Найдено, %: С 53,07; Н 6,29; N 3,71;

Вг 20,84.

20 П р и м ер 6. Повторяя в основном процедуру, описанную в примере 5, получают различные новые арильные эфиры.

Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3 карбонплтирозината с хлорангидридом транс4 — Х - бензилоксикарбониламинометилциклогсксан-1-карбоновой кислоты так же, как это было описано в пример" 5.

341224

Элементарный анализ

Выход, Температура плавления, С

Пример № Арил

Соль

HHI 2

21 СНg-СН-.сООН ! и, 22 -Сн -Сн-СООи "zн

92,4

5,75 32,76

5,55 11,87

41,13

205 †2

5,58

2 НВг

43,33

2CH,SO,Н 204 — 206 (с разл.) 6,54

23 -с -CHg CH -ОООН

4,08

236 †2 (с разл.)

213 †2

197 †1

6,91

59,89

НС!

24 -СН -СН СООН

СН я-сН " СООН

8,09

5,58

6,64

53,76

СНз 30аН

4,17 С! 10,76

81,3

6,98

59,77

НС!

26 OCH) СН СООН

27 - СО(СНД СООН

28 - -%СН СООИ

4,26 CI 10,55

3,64 С! 8,95

6,70

84,3

213 (с разл.) 173 †1

213 214 (с разл.) 57,03

HCI

7,17

60,14

НС!

56,08

8,32

6,70

НС!

4,00 CI 10,00

62,28

6,06

208 †2 (с разл,) 20

HCI

ООН

8 45 CI 10 84

6,03

52,59

216 — 218 (с разл.) НС!

4,5 г полученного эфира растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты и к полученному раствору прибавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают. Путем прибавления 5%-ной соляной кислоты в уксусной кислоте, диэтилового эфира и петролейного эфира к фильтрату осаждают сырой продукт, который собирают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола — эфира и получают 2,2 г

П р» м е р 9. 3,2 г 4 - (2"-бензилоксикарбонилвин) -фенил-транс-4- N - бензилоксикарбониламинометилциклогексан — 1 - карбоксилат, приготовление которого описано в примере 5, обрабатывают так же, как в примере 7, для получения 1,8 г (87%) гидрохлорида 4 - (2"карбоксиэтилфенил — транс - 4 - аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл, 236 — 238 С (с разл.).

Пример 10. 12,4 г (0,04 моль) хлорангидрида транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл бензола.

Полученный раствор прибавляют по каплям к раствору 5,4 г (0,044 моль) 4-оксибензальдегида и 6,4 г (0,08 моль) пиридина в 20 л!л диоксана при комнатной температуре, и смеси дают постоять в течение ночи. После удаления гидрохлорнда пиридина и ем фильтро8 (85,4%) дигидрохлорида 4 -(2 -карбокси-2аминоэтил) фенил-транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 251 С (с разл.).

5 Вычислено, %: С 51 91; Н б 66; N 7 12;

С1 18,03.

С17Нз404N,.2НС1 (мол. вес. 393,31).

Найдено, %: С 51,90, Н 6,56, N 7,22, С1 18,32.

10 П р и мер 8. Повторяя в основном процедуру, описанную в примере 7, получают различные новые арильные эфиры.

Результаты суммированы в табл. 4.

Таблица 4 вания фильтрат выпаривают досуха в вакууме.

15 К остатку прибавляют воду и бензол, бензольный слой промывают достаточным количеством воды, сушат и выпаривают досуха в вакууме для получения бесцветных кристаллов.

Перекристаллизация кристаллов из этанола20 петролейного эфира дает 10 г (62,5%) 4 -формилфенил-транс-4-N - бензилоксикарбониламино-метилциклогексан-1-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 105 — 107 С.

Выполнено, %: С 69,85; Н 6,37; N 3,54.

25 СазНмзОа Ы (мол. вес. 395,44).

Найдено, %: С 70,01; Н 6,29; Х 3,65.

10 г этого эфира растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и затем прибавляют 60 мл мета30 иола. К раствору прибавляют 0,5 г боргидрида натрия с охлаждением ледяной водой, и смесь перемешивают в течение 1 час. При выливании смеси в xn одную nnv осаждаются белые

341224 кристаллы. Сырые кристаллы промывают водой, сушат и перекрпсталлизовывают из этанола, а затем из этанола — петролейного эфира для получения 6,3 г (64%) 4 -оксиметилфенил - транс-4-N - бензилоксикарбониламинометилциклогеêñàí-1-карбоксилата в форме иго лок с т. пл. 112 — 113 С.

Вычислено, %: С 69,50; Н 6,85; N 3,52.

С зН 70 N (мол. вес. 397>4о).

Найдено, %: С 69,37; H 6,90; Х 3,62.

15

6,3 г (0,016,ноль) эфира р астворяют в

150 лл метанола. К полученному раствору прибавляют 2 г 30%-ного метанольного раствора соляной кислоты и 3 г палладия на угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, Белый остаток перекристаллизовывают из метанола — диэтилового эфира и получают 2,5г (52% ) гидрохлорида 4-оксиметплфенил-транс4-аминометилциклогексан - 1 — карбоксилата B форме белых иголок с т. пл. 241 — 242 С (с разл.).

Вычислено, %: С 60,09; Н 7,39; N 4,67;

Cl 11,82.

CiqH p0p N Cl (мол. вес. 299,81).

Найдено, %: С 60,21; Н 7,48; N 4,70;

Cl 11,78.

Пример 11. 4 -(1"-кето-5"- бензилоксикарбонил-и-пентил) фенил-транс-4-N-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 карбоксилат с т. пл. 72 — 75 С получают реакцией

4-(1 -кето-5"-бензилоксикарбонпл-и-петил) фенола с хлорапгидридом транс-4-М-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1- карбоновой кислоты. Выход 86,5%.

Вычислено, %: С 71,77; Н 6,71; N 2,39.

C35H39O7N (мол. вес. 585,67):

Найдено, %: С 71,19; H 6,53; N 2,76.

Эфир обрабатывают боргидридом натрия, так же, как в примере 10 и полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира для получения 4 -(1"-кето-5"-бензилоксикарбонил-н-пентил) фснил - транс-4-Nбензилоксикарбониламинометилциклогексан-1карбоксилата с т. пл. 62 — 65 С. Выход 79%.

Вычислено, %: С 71,53; Н 7,03; N 2,38.

С,БН„Х07 (мол. вес. 587,69).

Найдено, %: С 71,49; 1-1 7,33; N 2,81.

Приведенные выше соединения обрабатывают таким же образом, как в примере 7, для получения гидрохлорида 4 - (1-оксо-5-карбоксин-пентил) фенил-транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме призм с т. пл.

150 — ?54 C. Выход 53%.

Вычислено, %: С 60,06; Н 7,56; N 3,50;

Cl 8,87.

CgpH„pOg NCI (мол. вес. 399,91).

Найдено, %: С 60,15; Н 7,56; N 3,76; Cl 9,37.

Пример 12. 4 - (1"-кето-5"-бензилоксикарбопил-н-пентил) фенил - транс-4-N-бензилоксикарбопиламинометилциклогексан 1-карбоксилат, получение которого описано в примере 11, обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (как в примере 3) и получают гидробромид 4 -(1"-бромо-5"-карбокси-и-пентил) фенил-транс - 4 - аминометилциклогексан-1-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 139 С (с разл.). Выход 39,4%.

Вычислено, %: С 47,35; Н 5,76; К 2,76;

Вг 31,51.

С; Н О. КВг (мол. вес. 507,27).

Найдено, %: С 4731; Н 590; N 302;

Br 30,92, Пример 13. Хлорангидрид транс-4-N-третбутилоксикарбониламинометплциклогексан †1карбоновой кислоты в форме сиропа получают при реакции 2,3 г транс-4-N-трет-бутилоксикарбониламинометилциклогексан - 1- карбоновой кислоты с 2,4 г хлористого тионила в присутствии триэтиламина и растворяют в 40 ял безводного бензо",а. К полученной смеси прибавляют 1,5г триэтиламина и 2,6г (0,01 л оль) бензил- îêñïöèííàìàòà, растворенного в20л л безводного бензола. Раствор нагревают при

70 — 80 С в течение 30 uvн на водяной бане.

После охлаждения бензольный слой промывают достаточным количеством воды и BbIIIBpnвают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата — петролейного эфира и получают 3,1 г (63,0%) 4 -(2"-бензплоксикарбонплвинил) фенил — транс - 4-N-трет-битулоксикарбопиламинометилцпклогексап - 1 — карбоксплата в форме мелких иголок с т. пл.

141 †1 С.

Вычислено, %: С 70,56; Н 7,15; N 2,84.

CqqHqqOqN (мол. вес. 493,58).

Найдено, %: С 7022; Н 6,59; N 299.

Полученное таким образом соединение обрабатывают, как в примере 5, для получения гидробромида 4 - (2" - карбоксивинил) фенилтранс-4-аминометилциклогексан — 1 — карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл. 252 — 254 С (с разл.). Выход 68%.

Пример 14. К 4,2 г гидрохлорида хлорангидрида транс - 4 - аминометилциклогексан - 1карбоновой кислоты прибавляют 2,2 г фенола, растворенного в 50 мл безводного тетрагпдрофурана. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 30 лин и выпаривают для получения белого кристал iH>iec«ohio остатка. Перекpiiсталлизация остатка из этанола — диэтплового эфира дает 4,0 г (75%) гпдрохлорпда фенил-транс-4-аминометилциклогсксан - 1 - карбоксилата в форме иголок с т. пл. 213 — 215 С (с р азл.) .

Вычислено, %. С 62,33; Н 7,47; N 5,19.

С7. НОО ХС1 (мол. вес. 269,77).

Найдено, %: С 62,37; Н 7,56; iN 5,37.

341224

Предмет изобретения

Q — СΠ— Х

Составитель Л. Иоффе

Техред Л. Богданова

Корректор Л, Орлова

Редактор Д. Пинчук

Заказ 1938/12 Изд. М 816 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, и р. Сапунова, 2

Способ получения эфиров транс-4-аминометилциклогексан-1-карбоновой или 4-аминометилбензойной кислоты общей формулы

Q — СОΠ— арил, где Q — транс - аминометилциклогексил или

4-аминометилфенил, а арил — фенильная, пиридильная, Х-оксипиридильная или нафтильная группа, замещенная или незамещенная, либо их солей, отличающийся тем, что галоидангидрид кислоты общей формулы где Q имеет то же значение, что и Q, а также концевая аминогруппа значения Q может быть блокирована защитной группой, а

Х вЂ” галоид, 5 подвергают взаимодействию с ароматическим спиртом формулы

НО = арил, 10 где арил имеет то же значение, что и арил, или в случае наличия в ариле амино- или карбоксильной группы последняя защищена бензилоксикарбонилом или бензильной группой соответственно, 15 с последующим выделением целевого продукта и снятием защиты известным способом.