Способ получения замещенных фенилмасляных кислот или их производных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

М, Кл, С 07с 69/76

С 07;- 63/52

Заявлено 12 т .1970 (№ 1435833/23-4) Пр.1ор41тет 2Х.1969, ¹ 6915296, Ф1засщ11я

Комитет по делам изобретений н открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 22.VI.1972. Б1оллетепь ¹ 20

УД1 547.586.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 28 Х1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Франсуа Кросц и Марсель Даниель Пьер Брюно

Франция

Иностранная фирма

«С. А. Этаблиссман Клен-Била»

Франция

3 аявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕ11ИЛМАСЛЯНЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

К К

П2, — С- СН2-СН2-I O-рК, и

11

R2 С вЂ” СН2 — СН2 — COOH

Изобретение относится к способу получения замсщенных фенилмасляных кислот и их производных о!бщсй форвтуглы 1, в которой RI предста1вляет собой хлор 1или нитрогр уппу, Rq предста1вляет с1о бой IucIIyoпил, трет-бутил или цикл1оалкил Кз и R4— каждый водор1од, или один водо1р од, а другой гпдрехксил, ил1и в1ме1сте обоз1начают кисл1о род, Кз овредст1а1вляе1т собой ОН-пруп1пу, 0 — металл, либо Π— алел, или Impy!IIпу, отвечаюY щую фор1муле ., в которой один из символств У и Z предста1вляют собой алкил или трет-а1м1иноалкил, в ча1стност и. морф1олинилал1кил, а другой обозначает водород или алкил или У и Z вместе с N обр азуют 5-7членный гетероцикл, возможно содержащий еще один (до1полнительный) гетероатом, и в особенности морфолиновое ядро или 4-метилпиперазин, причем под алкилами подразумеваются низшие алкилы, а также их соли, конкретнее хлоргидраты соединений (указанной формулы), являющихся основаниями.

Соединения формулы 1, в которой RI представляет собой хлор, можно получить в соотвстствин с изобретением следующим образом.

4-Феппл-4-кетомасляную кислоту общей формулы II приводят во взаимодействие с хлористым алюминием в количестве, достаточном для образования комплекса с блокированной карбонильной группой. Затем комплекс — полученный продукт реакции — хлорируют предпочтительно в среде хлористого метилена или нитрованием заменяют хлор на нитрогруппу действием азотной кислоты, затем комплекс разлагают соляной кислотой при низкой температуре. Целевую кислоту или выделяют как таковую или переводят в соответствующие

2ð тгроизводные из1веспнымп способами, Напри1м ер, хл ор1ир о в а иную кето1кисл оту в осста н а1вли1вают предпочтительно по Вольф-Кижнеру ил,и по Клем менсену.

Для получения соединений, у которых Rs u

R4 представляют собой гидроксильные группы (оксигруппы), восстановление ведут осторожнее при помощи сложного (комплексного) гидрида, например боргидрида натрия. Получающаяся при этом оксикислота всегда более зр илп менее лактонизирована. Выход 49 — 96%.

343437

Ннжсслсду(ощие примеры приведены ие для ограничения, но для пояснения настоящего изобретения.

Градусы даются по шкале Цельсия, точки кипения определены при давлениях, выраженных в миллиметрах ртутного столба.

Пример 1.

А. 4- (м-Хло р-и-изоцроп илфе(нил) - 4- кетомасляная кислота. Раствор 55 г 4-(м-хлор-инзопропилфенил) -4-кетомасляной кислоты в

150 мл хлористого метилена приливают к 80 г хлористого алюминия. В процессе приливания происходит бурное выделение газообразного хлористого водорода. Затем в течение 7 «ас

30 мин барботируют 15 мл хлора, предварительно сжиженного в бане с искусственным льдом (твердой углекислотой). Оставляют на ночь, выливают на 800 г льда, подкисленного концентрированной соляной кислотой, декантируют, органическую фазу промывают до рН 6,5. Растворитель отгоняют и твердое вещество обрабатывают 20 объемами ацетонитрила, из которого он выкристаллизовывается.

Получают 44 г хлорированной кислоты (хлорпроизводной кислоты), выход 69Р/р, т. пл. 117—

118 .

Сl: найдено 14, вычислено 13, 95Р/р.

E. Соли натрия и кальция. Точную навеску в 20 г (0,079 поль) 4-(м-хлор-и-изопропилфеиил) -4-кетомасляной кислоты в 300 мл дистиллированной воды нейтрализуют нормальной щелочью (1 н. раствором едкого патра) с фенолфталеином в качестве индикатора, Раствор натриевой соли обрабатывают активированным углем, фильтруют и разделя(от иа две равныс части.

Из первой части выделяют натриевую соль после упарки воды, обработки гексаном, отсасывания и сушки. Получают 11 г соли.

Na: найдено — 8,33 /р, вычислено — 8,32 /р.

Ко второй части (порции) приливают по каплям 25 л(л водного раствора хлористого кальция (7,9 г/л).

Выпадает кальциевая соль, ее отсасывают, промывают несколько раз водой, сушат до постоянного веса. Получают 8 г соли.

Са: найдено 7,14 /o вычислено 7,31 /р.

Пример 2.

Бутиловый эфир 4- (м-хлор-и-изопропилфенил)-4-кетомасляной кислоты. Раствор 9 г 4(лс-хлор-и-изопропнлфеяил) - 4- кетомасляяой кислоты в 60 мл н-бутанола насыщают соляной кислотой и оставляют иа 48 «ас. Отгоняют растворитель и дистиллируют сложный эфир.

Получают 8 г (выход 73Р/р), т. кип. 0,5=151--153 .

Cl: иайдсио 11,640Рр вычислено 11,43 /р.

Пример 3.

4- (.и-ч((тро-и-изопропилфенил) -4-кетомасл яиая кислота. В течение 15 мин в 300 мл концентрированной серпой кислоты вносят при — 5 41 г 4-(л(-хлор-и-изоироиилфенил) -4-кетомасляной кислоты.

Охлаждают до — 10 и в течение часа приливают 41 .ил дымящей азотной кислоты. Пос5

З5 лв

5)

50 о> ле окончапия пр1(:(иваиия перемешивают еще (в течение часа и выливают на 1,500 кг льда, экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают до нейтральной реакции. Эфирную фазу сушат, отго(няют эфир, остаток обрабатывают

100 мл ацетонитрила при нагревании. Охлаждв(от, полу чают 23,5 г кислоты (выход 45 /р), т. пл. 140 .

Пример 4.

А. 4- (м-Хлор-и-трет-бутилфенил) -4-(кетомасляная иислота. В двухлитровую трехго рлую колбу вносят 310 г хлористого алюминия, 234 г 4- (и-трет-бутилфенил) -4-кетомасляиой кислоты и 600 мл хлористого метилена.

В раствор при перемешивании подают медленно, по камилям, в течение 5 «ас 60 мл сжиженного хлора. Продолжают перемешивать в течение ночи при 25 .

Выливают на 2 кг льда, дважды экстрагируют порциями по 20 мл хлористого метилена, пять раз промывают органическую фазу порциями по 500 л(л воды, затем органическую фазу сушат и отгоняют хлористый мстилен. Полученное вещество перскристаллизовывают из толуола. Получают 183 г (выход

68 /р) кислоты, т. пл. 119 —,120 .

Б. Натриевая соль. Нейтрализуют (тщательно) суспензию 8 г (0,0298 моль) 4-(мхлор-и-трет-бутилфеиил) -4-.кетомасляной кислоты в 100 л(л дистиллированной воды 1 и. едким HBTpoliI в присутствии фенолфталеина (в качестве индикатора). Образующаяся иатриевая соль тут же растворяется. Получеииый раствор обрабатывают активированным углем, отгоняют воду и обрабатывают этанолом, который затем отгоняют с целью полного устранения следов воды. Полученную соль сусиендируют в ге(рсане, перемешивают в течение

2 «ас, отсасывают, сушат. Получают 6,5 г иатриевой соли.

Пример 5. и-Бутиловый эфир 4-(и-хлор-и-трет-бутилфенил) -4-кетомасляной кислоты. Суспензию

0,05 моль (13,4 г) 4-(м-хлор-и-трет-бутилфеиил) -4-кетомасляной кислоты в 60 мл н-бутаиола насыщают газообразным хлористым водородом. Оставляют на сутки, среда становится вполне гомогенной. Через 48 «ас отгоняют эфир, т. кип. 0,2=155 — 158 .

Cl: найдено 10,8 /р, вычислено 10,9 /р.

Пример 6.

4- (л(-Нитро-и-трет-бутнлфенил) -4-кетомасляиая кислота. В литровую колбу наливают

300 л(л концентрированной серной кислоты.

Охлаждают до 0 и загружают при перемешивании 46,8 г (0,2 моль) кетокислоты. Раствор чернеет. Охлаждают до — 10 и в течение

30 мин при указанной температуре приливают

42 мл дымящей азотной кислоты. Реакция сильно экзотермическая. Перемешивают

-!5 л(гин ири --10, раствор проясняется. Вылигают на 2 кг льда и белый осадок трижды экстрагиручот порциями по 500 мл хлористого мстилена. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат, уиари343437

60

05.вают досуха. Полученный продукт перекристаллизовывают из 320 мл .толуола (при нагрева нин). Растворяют, дают охладиться до 30 H при этой температуре приливают петролейпый эфир, пока раствор помутнеет. Охлаждают до 0 и оставляют кристаллизоваться.

Отсасывают и сушат. Получают 36 г кислоты (выход 64%), т. пл. 134 .

Пример 7.

А. 4- (м-Хлор-п.-циклогексилфенил) -4-кетомасляная кислота. В трехгорлую литровую колбу вносят 177 г безводного хлористого алюминия. Медленно через капельную воронку приливают горячий (теплый) раствор 144 г

4- (и-циклогексилфенил) -4-кетомасляной кислоты в 330 мл хлористого метилена. В процессе приливания отмечается слабое кипение. Затем очень медленно, по каплям, приливают

33,2 мл предварительно сжиженного хлора, Приливание длится 5 «ас. Затем раствор выливают на 1 кг льда, содержащего 100 мл концентрированной соляной кислоты. Водную фазу дважды экстрагируют порциями по 200 мл

-хлористого метилена, органическую фазу промывают водой до рН 6,5, сушат; органиче сгг<ий ра ство ритель отгоняют. К исло ту перекристаллизовывают из 500 мл толуола. Выход

64%, т. пл. 159, Б. Натриевая соль. Навеску (точную) B

1О,г кислоты в смеси 86 мл воды и 30 мл этанола нейтграл изуют 1 н.,едким натром .в при,сугствии индикатора фенолфталеина. Раствор обеспечивают активированным углем, растворитель отгоняют. Приливают 150 лл этанола и упа ризают для отпоили остаточной воды.

Вьиристаллизовавшуюся натриевую соль обрабатывают 200 мл гексана, перемешивают

2 «ас, QTlcBcbIIBBloò; сушат под вакуумом. Получают,8,г соли.

Проталитическое титрование 100% .

В. Кальциевая соль. 10 г кислоты в смеси этанола и воды (30; 70) нейтрализуют 1 и. едким,натром в присутствии фенолфталеина. К полученному раствору. натриевой соли приливают по каплям при перемешивании 23 мл раствора хлористого кальция (49,5 г/д). Выпавшую кальциевую соль обрабатывают водой (несколько промывок), сушат под вакуумом.

Получают 10 г кальциевой слои.

Пример 8. и-Бутиловый эфир 4- (мнлор-и-циклогексгг:гфснил) -4-кетомасляпой кислоты. Взвесь (раствор) 13,7 г (0,07 моль) 4-(м-хлор-и-цилогсксилфенил) -4-кетомасляной кислоты в

70 pfë я-бутанола насыщают газообразным хлористым водородом. Оставляют на 22 «ас, взбалтывая время от времени. Смесь становится после 8 «ас гомогенной. Отгоняют раствориталь и полученный эфир дистиллируют; т. кип. 0,8=210 — 21.5 .

Ректифицируют затем под оолее глубоким вакуумом; т. кпп. 0,15=185 — 187 . Выход 12,5% г77% от теоретического).

Пример 9.

+ (л-Нггтро-и-циг<ггогег<сгглфеггил) -4-.кстогмас5

50 ляпая «!ãëîòà. K раствору 26 е (0,1 моль) и-циклогексилбензоилприоновой кислоты в 150 мл ко". ц е нпр лир О В а н н о и серн ой г<л сл о тгг пд г<гг ивают прн — 10 .в тече н ие 20 мин 24 лл дымящей азотной кислоты (поддерживая температуру — 10 ). Перемешивают 30 миг< п ри — 10 и pBcT|Bop вылигвают на 200 г льда. Эг<страгггруют дважды порциями по 100 лгл хлористого метилена, органическую фазу сушат пад сульфатом натрия. Отгоняют хлористый метилен и продукт перекристаллизовывают из 120 мл толуола и 70 лл петролейного эфира. Получают

25 г кислоты (выход 82%), т. пл. 129 .

Пример 10.

4- (м-Хлор-и-трет-6утилфагггил) -4-о к си м ас, г иная кислота. Растворяют 0,05 ло,гь (13,5 е) кетокислоты в 100 мл абсолютного этапола и в течение 0,5 «ас при 5 вносят маленькими порциями 5 г боргидрида натрия. Перемешивают еще 2 «ас, пока реакционная смесь не остынет до комнатной температуры, приливают 200 мл воды и концентрированной соляной кислотой доводят рН до 2. Экстрагируют эфиром, растворители после сушки отгоняют под вакуумом. Нагревают 3 «ас при 50 под наг<1 умоAI. HDJI) чагот 1 1 е cMe< .II IBKTQHB кислоты. Вг.гход кислоты 81 %.

Пример 11.

4- (м-Хлор-и-цикл огексил фен ил) -4-о к сны а сляная кислота. В 100 лгл безводного этанола вносят 15 г (0,05 моль) кетокислоты. В течение получаса вносят маленькими порциями

0,1 моль (5 г) гидрида натрия. После внесения всего количества дают температуре подняться до 20 и перемешивают 2 «ае. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2 и эг<страгиругот эфиром. Эфирные фазы (фазу) сушат и эфир отгоняют. Получают

13 г оксикпслоты, частично лаг<тонпзированпой. Выход кислоты 86%.

Пример 12.

4- (л-Хлор-и-изоп ропилфенлл) -масляная кислота. В а ппарат гз нержа вегощегг стали загружают 100 г кетокислоты. 75 г поташа (или едкого кали), 65 ял гидразипгидрата и 535 лл

Гликол я.

Нагревают 1 «ас при 145 и 4 гас при 200 .

Охлаждают, приливают 270 мл воды. водную фазу трижды экстрагируют порциями по

50 лл бензола, подкисляют соляной кислотой и выпавшую кислоту экстрагируют бензолом.

Бензольную фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат, кислоту дпстиллируют.

Первая дистилляция: т. кип. 0,15 = 151 — 152 .

Ректификация: т. пл. 0,13=148 . Получают

68 г (выход 72% ) кислоты.

Пример 13.

4- (м-Хлор-и-изопропилфенпл) -н-бутирамид.

К 7 г хлористого тионила приливают в течение 30 лшн прп 20 раствор 12 г 4-(м-хлор-иизопропилфенил) -масляной кислоты в 50 лл бензола. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 гас, после чего отгоняют бензол

343437 и избыток хлористого тионила. Хлорангидрид кислоты (неочищенный) обрабатывают 20 мл эфира и приливают при 10 к 100 мл концентрированного едкого аммония. Перемешивают

30 мин. Реакционную смесь после нейтрализации фильтруют, п ромывают водой и.сушат выпавший амид в сушильном шкафу. Перекристаллизовывают из трех объемов бензола. Получают 9 г (выход 75О/о), т. пл. 116 .

Пример 14.

Хлоргидрат 4-(м-хлор-и-изопропилфенил)бутирил-4-метилпиперазида. К 7 г хлористого тионила приливают при 20 в течение 30 л ин раствор 12 г 4-(м-хлор-п.-изопропилфенил)масляной кислоты в 50 мл сухого (безводного) бензола. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 2 «ас (с обратным холодильником), под вакуумом удаляют избыток бензола и реагента. Затем к хлорангидриду кислоты п риливают .в течение 30 мин ра ство1>

5 г N-метилпиперазина в 50 мл сухого бензола. Выпавший хлоргидрат обрабатывают подщелоченной водой и свободным амином, экстрагируют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции. Из эфирного раствора амина, высушенного пад сульфатом натрия, добавлением эфирного раствора хлористого водорода осаждают хлоргидрат. Сушат под вакуумом. Получают 13,5 г (выход 79О/о) хлоргидрата, т. пл. 144 — 147 .

Пример 15

4- (м-Хлор-и-изопропилфенил) -бутирилмор— фолид. 12 г (0,05 моль) 4- (м-хлор-и-изопропилфенил) -масляной кислоты обрабатывают (вышеописанным способом) 7 г хлористого тионила в 50 мл сухого бензола. К полученному хлорангидриду кислоты приливают в течение

1 «ас 8,7 г морфолина в 50 мл сухого бензола.

2 час нагревают при температуре кипения (с обратным холодильником), обрабатывают

200 мл воды и доводят рН до 6 — 7. Бензольную фазу промывают водой, сушат, растворитель отгоняют. Морфолид дистиллируют, т. кип. 0,1=196 — 197 . Получают 11,5 г морфол ида (выход 74 /о ) .

Пример 16.

Хлоргидрат-4- (м-хлор-и-изопропилфенил)бутирил-3-морфолинил-и-пропиламида. Вышеописанным (известным) способом обрабатывают 12 г (0,05 воль) 4-(м-хлор-и-изопропилфенил) -масляной кислоты 7 г хлористого тионила в 50 мл сухого бензола. К полученному хлорангидриду кислоты приливают в течение

0,5 «ас 0,05 моль (7,2 г) 3-морфолинилпропиламина. Нагревают 2 «ас при температуре кипения. Полученный хлоргндрат выделяют переводят в основание в щелочной среде. Выпавший осадок растворяют в эфире, эфирный раствор промывают до нейтральной реакции.

Из высушенной эфирной фазы осаждают хлоргидрат добавлением безводного эфирного раствора хлористого водорода. Выпавший продукт отсасывают н сушат. Получают 16 г (выход

79,5 p ), т. пл. 112

Прнмср 17.

1О

>о >5

30 )

6)

-!О

4з н

:>5

8

A. 4- (м-Хлор-и-трет-бутилфенил) -масляная кислота. В литровый аппарат из нержавеющей стали, оборудованный мешалкой, термометром и водоотделителем, загружают 115 г 4- (л хлор-и-трет-бутилфенил) -4-кетомасляной кислоты, 78 г едкого:кали (гранулированного), 500 мл диэтиленгликоля и 46 мл 85О/о-ного гидразингидрата.

Нагревают в течение 2 «ас до 140, затем 2 час до 195 — 200 . Охлаждают,,разбавляют

250 мл воды, дважды экстрагируют порциями по 400 мл толуола. Подкисляют и трижды экстрагируют порциями по 300 мл эфира, сушат пад сульфатом натрия, эфир отгоняют, кислоту дистиллируют.

Получают 89 г вещества (выход 81,5 /ь), т. кип. 0,7=140 .

Б. Соли натрия и кальция. В суспензию 15 г

4-(л -хлор-и-изопропилфенил)-масляной кислоты в 200 мл 50 /о-но го этанола грилнвают 1 н. едкий натр до нейтрализации при индикаторе фенолфталеине. Полученный раствор разделяют на две порции по 100 мл.

100 мл полученного раствора упаривают досуха, растворитель отгоняют, дважды обрабатывают порциями по 50 мл этанола, который отгоняют после сушки. Твердый остаток (вещество) суспендируют в 100 л л гексана, перемеши в ают, отс асы в ают и суш ат.

Остальные 100 мл обрабатывают раствором хлористого кальция (избытком) и образовавшийся осадок взбалтывают в течение ночи в растворе. Полученную соль кальция отсасывают, пять раз промывают порциями по 100 мл дистиллированной воды и сушат.

Пример 18. и-Бутиловый эфир 4- (м-хлор-и-трет-бутилфенпл) -масляной кислоты. Су спензию 7,5 г

4- (1L-хлор-и-трет-оутилфепил) -масляной кислоты в 75 мл нормального бутанола насыщают соля ной кислотой (хлорястым водородом). Оставля1от на 16 час при 20". Из гомогенной среды дистиллируют сложный эфир.

Получают 7 г эфира (выход 77О/о), т. «нп.

0,07 = 165 .

Пример 19.

Хлоргидрат 4- (м-хлор-и-трет-бутилфсннл)бутирил-N-мстилпиперазида.

A. Хлорангидрид кислоты. В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и холодильником, загру>кают 37,5 хлористого тионила, затем нагревают па водяной бане при 35 — 40 . Затем в течение примерно 30 мин при этой жс температуре приливают раствор 0,25 моль (63,5 г) полученной в примере 17 кислоты в 50 мл бензола. Дают температуре подняться до 50 — 60 .

Перемешивают 2 «ас при 60 — 70, затем подсоединяют колбу к холодильнику (для дистилляции). Дистиллируют при атмосферном давлении, пока температура не поднимется до

80 (в верхней части колонки). Хлорангидрид

;ж лоты отгоняют под вакуумом, т. кип. 0,05==- 134 — 135 .

Получают 52 г вещества (выход 76О!о).

343437

Б. Хлорангидрид мстилпиперазида. В трехгорлую колбу емкостью 50 мл загружают ра.створ 0,05 моль (5 г ) М-метилпиперазина в

30 мл бензола. B течение часа приливают при перемешивании при 25 — 35 0,05 моль (13,6 г) хлорангидрида кислоты. Нагревают 1 час при

80, охлаждают до 10, отсасывают образовавшийся хлоргидрат и промывают 30 мл охлажденного бензола. Полученное вещество сушат и перекристаллизовывают из 50 лгл безводного бензола, т. пл. 158 — 161 . Получают 9 г хлоргодрата (выход 49%).

Пример 20.

4- (лг-Хлор-и-трет-бутилфенил) -бутирилморфолид. Раствор 9 г морфолина в 15 мл безводного бензола приливают в течение часа при

0 к 0,05 люль (13,6 г) хлорангидрида кислоты (полученного описанным в примере 19 спо.собом). Перемешивают 4 час при комнатной температуре, выливают в 100 мл воды и бензольную фазу дважды промывают порциями по 100 мл воды. После отгонки бензола дистиллируют. Получают 12 г морфолида (выход

73% ), т. к.и п. 2 = 220 .

Найдено,%: Cl 10,9; N 4,32.

Вычислено, %: Cl 10,8; N 4,19.

Пример 20.

A. 4 -м-Хлор-и-циклогексилфепил) -масляная кислота. В реактор из нержавеющей стали емкостью 500 мл, снабженный холодильником, мешалкой и термометром, загружают 46 г 4(м-хлор-и-циклогексилфенил) -4-кетомасл яной

inc JI9z bl, 180 мл диэтиле нгли коля, 17 мл г идра зингидрата и 28,4 лгг едкого кали (поташа).

Нагревают до 140 (lчас), затем 2 час при

180 — 190 . Охлаждают, приливают 90 мл,воды, водную фазу трижды экстрагируют порциями по 200 лл бепзола. Водную фазу подкислягот до рН 2 и трижды экстрагиругот порциями по .200 мл бензола. Бензольную фазу промывают водой (до рН 6), сушат, упаривают досуха.

Кислоту перекри1сталлизо вывают Бз гексана.

Получают 36 г кислоты (выход 82%), т. пл.

67 — 68 .

Б. Натриевая соль. Приготовляют суспензию 10,5 г 4- (м-хлор-и-циклогексилфенил)масляной кислоты в смеси этанола с водой (30:70) нейтрализ у|от (точно) 1 н. едким натром в присутствии индикатора фенолфта IåèHà. Раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают, растворители отгоняют. Приливают 100 мл этанола и вновь после сушки отгоняют. Натриевую соль размешивают в 200 мл гексана, отсасывают и сушат под вакуумом, Получают 9 г.

Na: найдено 7, 63%, вычислено 7, 60%.

В. Кальциевая соль. К раствору,натр иевой .соли, полученной исходя из 10,5 г 4-(м-хлор-ициклогексилфенил)-масляной кислоты, суспендироваппой в 70 лгл воды и 30 мл этанола и точно нейтрализованной едким натром в присутствии фенолфталеина, приливагот по каплям 20,2 мл водного раствора хлористого кальция (96,3 г/л). Кальциевую соль отфильтровывают, промывают кесколько раз водой и сушат

l0

25 зо

45 )О

5,> но

6.) под вакуумом. Получают 9 г соли.

Са: найдено 6 5%, вычислено 7 67%.

Пример 22. н-Бутиловый эфир 4- (хлор-и-циклогексилфенил)-масляной кислоты. Суспензию 10 г кислоты в 60 мл бутанола насыщают соляной кислотой и оставляют на 40 час. Бутанол отгоняют, эфир дистиллируют. Получают 11,5 г сложнопо эфира (выход 96%), т. кип. 0,2=171 .

Cl: найдено 10,47%, вычислено 10,55%.

П р имер 23. 4-(м-Хлор-и-циклогексилфен ил) —;бупи р а мид.

А. Хлорангидрид кислоты. В трехгорлую литровую колбу загружают 210 г хлористого тионила и в течение 30 мин приливают при 35 — 40 раствор 264 г кислоты в 200 лгл сухого бензола. После дополнительного нагревания при кипении в течение 2 час отгоняют избыток бензола и хлористого тионила. Хлорангидрид дистиллируют под вакуумом. Получают 131 г (выход 48%) хлорангидрида кислоты, т. кип.

0,4= 180 — 182 . В больши ядстве случаев хлорангидрид можно иапольэовать неочищенным, без ректификации.

Б. Амид. В трехгорлую колбу на 100 мл загружают 50 лгл концентрированного аммиака (едкого аммония) и в течение 20 мин при комнатной температуре вносят 14 г хлорангидрида кислоты. Нагревают еще 2 час при 80 при перемешивании. Охлаждают до 0, выпавший амид отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают

100 г (выход 77%), т. пл. 136 .

Пример 24.

Хлоргндрат K-метилпипсразида 4- (лг-хлор-rz

-циклогексилфенил) -масляной кислоты. В трехгорлую колбу на 250 лл загружают раствор 5 г Х-метилпиперазина в 50 мл сухого бензола и в течепие 1,5 час приливают 0,05 моль (15 г) хлорангидрида кислоты в 50 мл сухого бензола. К концу реакции температура поднимается до 40 . Охлаждают, хлоргидрат отфильтровывают и сушат. Перекристаллпзовывают из 30 мл бензола. Получают 14 г хлоргидрата (выход 70%), т. пл. 160 — 165 .

Пример 25.

4-(лг-Хлор-гг-циклогексилфенил) -бутирилморфолид или иначе морфолид 4- (лг-хлор-и-циклогсксилфенил)-масляной кислоты. В трехгорлую колбу на 100 мл запружают 7 г хлористого тионила. В течение 20 мин приливают раствор

13 г (0,046 люль) 4-(лг-хлор-и-циклогексилфенил)-масляной кислоты в 15 мл сухого бензола при охлаждении, не допуская поднятия температуры выше 40 . Перемешивают 30 лгин при 40 (водяная баня). Присоединяют перегонное устройство и отгоняют бензол и избыток хлористого тионила. Дистилляцшо заканчивают под вакуумом. Затем в течение 20 мин приливают раствор 8,7 г (0,1 лголь) морфолина в 10 мл бензола. При этом температура поднимается до 50 . Нагревают 30 мин при 50 .

Рсакционную смесь выливают в 400 мл воды, дскантируют и бензольпую фазу трижды экстрагируют порциями по 150 л л воды до рН 7.

343437

0

ll

11 < — С вЂ” СН2 — СН2 — C0011

Предмет изобретения З 4

2 -C- CH2-CH C0

11;

Составитель Т. Лавриненко

Техред 3. Тараненко

Корректор Л:. Царькова

Редактор Е. Хорина

Заказ 4015 Изд. № 910 Тираж 406 Подписное

ЦН1ЛИПИ Комитста lio делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли

11

Бензольную фазу сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активированным углем и отгоняют бензол. Получают 17 г неочищенного продукта, его дистиллируют, затем реактифицируют. Получают 9,5 г (выход 59 jo), т. кип. 0,4=240 .

Пример 26.

Хлоргидрат 4- (м-хлор-и-цыклогексилфенил)-бутирил- (3-морфолинил-и-пропиламида) . К

13,75 г (0,046 моль) описанного в примере 23 хлорангидрида кислоты приливают при 15—

20 в течение 0,5 час 14,5 г 1-амино-3-морфолинпропана в 50 мл бензола. Продолжают перемешивать 1,5 час при 5, отфильтровывают образовавшийся хлоргидрат и промывают бензолом. Бензольную фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и нейтрализуют безводным эфирным раствором газообразного хлористого водорода. Отсасывают хлоргидрат амида, промывают петролейным эфиром и сушат до постоянного веса. Получают 16 г (выход 82%), т. пл. 114 — 117 (при разложении).

С1: найдено 16,0%, вычислено 16,0%.

N: найдено 3,20%, вычислено 3,16% (протолитическим титрованием).

Способ получения замещенных фенилмасляных кислот или их производных общей формулы где Rl — хлор или нитрогруппа, К2 — 41зоп ропил, трет-бутил или циклоалкил, Кз, R4 — каждый водород, или один водород, другой гидроксил, или вместе обозначают кислород, Кз — гидроксил; Π— металл, алкоксил ,. Y или группа М,в которой один из символов У и Z представляет собой низший алкил или трет-аминоалкил, в частности морфолинилалкил, а другой обозначает водород или алкил или У и Z вместе с N образуют 5 — 7членный гетероцикл, который может содер15 жать еще один гетероатом, например, морфолиновое ядро или 4-метилпиперазин, или их производные, отличагощийся тем, что 4-фенил4-кетомасляную кислоту общей формулы где R имеет указанные значения, обрабатывают хлористым алюминием в количестве, необходимом для образования комплекса соответствующей кетокислоты с блокированной карз0 бонильной группой, полученный продукт реакции — комплекс — хлорируют, например, в хлористом метилене, или нитруют, образующиеся при этом замещенные фенилмасляной кислоты. выделяют, отбирают или переводят в соответствующие производные известными приемами.