Патент ссср 345678

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

М. Кл. С Oid il42

С 07с1 65 16

Заявлено 25ЛХ.1967 (№ 1186791/1479670!23-4) Приоритет

1(омитет по делам изобретеиий и открытий при Совете 1Лииистров

СССР

4 дК 547 495 02 07(088 8) Опубликовано 14Л П.1972. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 23Л 111.1972

Авторы изобретения

Иностр анцы

Стюарт Сендерз Адамс, Бернард Джон Армитадж, Норман Виллиам Бристо и Бернард Винсент Хискот (Великобритания) Иностранная фирма

«Бутс Пьюр Драг Компани Лимигед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ KCAHTEHA

Н ИРК, Al! 3

%.". Аб.

Х1

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантена, обладающих высокой фармакологической активностью, которые могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Соединения имеют общую формулу 1

R1 Х2

l ll н и — с-я р, Х1 где Xi и Хв — кислород или сера, Ri — алкил, циклоалкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, диалкиламиноалкил, окси-, ацилокси- или алкоксиостаток, или, если R2 — окси- или ацилоксиостаток, R< означает водород, R2 — водород, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галогеналкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, окси-, алкоксиили ацилоксиостаток, R3 — водород, алкил, ацил и кольца А и В могут содержать заместители, например галогенл, алкил, алкоксиили оксигруппу.

В литературе описан способ получения производных ксантена, имеющих в 9 — положении ам1шоалкильную группу, заключающийся в том, что ксантен обрабатывают в Ilепо Iÿðiiом растворителе натрийорганическим соединением и получаемый при этом ксантен-9-натрий

5 подвергают взаимодействию с органическим основанием, содержащим в молекуле атом галогена.

Однако сведения о получе111111 производных ксантена структуры 1 в литературе отсутству10 ют, несмотря на то, что онп обладают высокой фармакологической активностью.

Предлагается способ получеш1я новых производных ксантена формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы

20 где Хт и Ri — имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с агентом для карбамоилированпя, например с изоцианатом, или тиокарбамоплированпя для введс25 ния — С вЂ” ХЯЯ= Группы, где R, Яз 11 Хз

345678 имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. К раствору 9-метиламиноксантена (2,02 г) в хлористом метилене (10 мл) добавляют этиловый изоцианат (1 мл). Реакция экзотермическая. По истечении 20 мин при комнатной температуре раствор выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают N -этил-iU-метилN-9-ксантенилмочевину, т. пл. 139 †1 С.

Аналогично реакцией соответствующего амина с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом получают следующие соединения:

N-Этил - N -метил — N-9 - ксантенилмочевипа, т. пл. 118 — 120 С

N-Окси - N -метил - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 185 С

N - Этил-N - окси - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 173,5 С

N-Окси - N - пропил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 124 — 126 С

N - Бутил - Х-окси-N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 174 С

N-Окси - N -метил-N - 9-ксантенилтиомочевина, т. пл. 145,5 — 146 С

N-Метокси - N -метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 149 — 150 С

Х,N -Äèìåòèë-N-9-ксаптепплмочевпна, т. пл.

170 — 172 С

N-Метил - N -пропил-N-9-ксантепилмочевина, т. пл. 124 — 126 С

N -трет- Б утил — N-метил-N-9-ксантепил мочевина, т. пл. 126 — 127 С

N -Ацетил-iV - метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл, 142 — 143 С

N - (2-Ацетоксиэтил) -N - метил - iU - 9-ксаптенилмочевина, т. пл. 107 — 108 С

N -трет — бутил-N-окси-N-9 - ксантенилмочевина, т. пл, 169 — 170 С

N -Ацетил-М вЂ” окси-N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 153 — 154 С

N - (2-ацетоксиэтил) - N-окси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 168 С

N - (2-Хлорэтил) -N-метил - N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 110 — 111 С

N-Циклогексил - N -метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 173 — 175 С

N -Этоксикарбонилметил - N-метил-N-9-ксантенилмочевина, масло

N- (2-Диэтиламиноэтил) -N - метил-N-9-ксантенилмочевина,масло

N -Этоксикарбонилметил - N-окси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 158 †1 С

Пример 2. К раствору ксантгидрола (30 г) и триэтиламина (1 мл) в бепзоле (120 мл) медленно добавляют метиловый изоцианат (25 мл) при температуре 65 С. Раствор выдерживают при температуре 55 С до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода, затем его рециркулируют в течение

1,5 час, охлаждают и фильтруют. Твердую фазу собирают и перекристаллизовывают из бепзола. Получают N,N -äèìåòèë-N-9-ксантени l мочевину с двумя сольватироваппыми молеку5

65 лами бензола; т. пл. 170 †171. Сольват сушат до постоянного веса при 95 Ci2 мм, получают N,N -диметил-N-9-ксантепилмочевину, т. пл. 173 — 174,5 С.

Аналогично получают Х,Х -диметил-N- (2хлор-9-ксаптепил)мочевину, т. пл. 156 †1 С, Из соответствующего ксантгидрола и изоцианата, применяя хлористый метилен в качестве растворителя при комнатной температуре полу. чают следующие соединения:

N,N — Диэтил-N-9-ксантспилмочевина, т. пл, 125 — 127 С

N,N -Диметил - iU-9 — тиоксантенилмочевина, т. пл. 162 — 163 С

N,N -Диметил - N- (1-метил-9 - ксантенил) мочевина, т. пл. 171 — 172 С

1 1- (2-Фтор-9-ксантенил) -N,N - диметилмочевина, т. пл. 172 — 174 С

N- (1-Хлор-9-ксантенил) -N,N - диметилмочевина, т. пл. 202 — 206 С

N,N -Диметил - N-(4-метил - 9-ксантенил) мочевина, т. пл. 161 — 163 С

N,N -Диметил - N- (1-фтор-9-ксантенил) мочевина, т. пл. 211 — 212 С

N,N -Диметил-N- (2-метокси-9-ксантенил) мочевина, т. пл. 128 — 129 С

Пример 3. Хлорид диметилкарбамоила (1,77 г) добавляют к раствору из N-метил-9ксантениламина (3,165 г) в сухом бензоле (20 мл), содержащем триэтиламин (1,6 г).

После отстаивания в течение ночи при комнатной температуре, вносят воду, чтобы растворить осадившпеся твердые частицы, а бензольную пленку после промывки и сушки выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из петролейпого эфира, т. кип. 40 — 60 С, причем получают N,N,N -триметил-N -9-ксантенилмочевину, т. пл. 81 — 85 С.

П р и и е р 4. Эфирный раствор хлорида Nацетил-N-метилкарбамоил (0,2 г) добавляют при 0 С к перемешанной суспензии безводного ацетата натрия (160 мг) в растворе N -9-ксантенилгидроксиламина (200 мг) в N-метилпирролидоне (4 мл). Через 30 мин при 0 С разбавлением реакционной смеси водой получают масло, кристаллизующееся при размешивании с петролейным эфиром, т. кип. 62 — 68 С.

Твердые частицы собирают, сушат в воздухе, получают N-ацетокси-N -метил-N-9-ксантенилмочевину, т. пл. 164 — 167 С.

Пример 5. а) N-Мстил-9-ксантениламин (1,0 г), N-нитро-N -метилмочевину (0,56 г) и бензол (30мл) в течение 5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения получают N,N диметил-М-9-ксантенилмочевину, т. пл. 169—

170 С. б) М-9-Ксантенилгидроксиламин (0,5 г), Nнитро-N -метилмочевину (0,3 г) и диметилсульфоксид (5 мл) в течение 2 час нагревают на паровой ванне. После добавки воды получают осадок, который перекристаллизовывают из этапола и хлороформа/петролейного эфира.

Получают N-окси-N -метил-N-9-ксантенилмочевину, т. пл. 187 — 189 С.

345678

Применяя соответствующие исходные вещества, аналогично примерам 1 — 5, получают следующие соединения:

N-Окси — N- (1-метил-9-ксантенил) мочевина, т. пл. 186,5 — 187 С

N-Окси-N- (1-метокси - 9-ксантенил) мочевина, т. пл. 177 — 178 C

N - Окси-N- (1-фтор-9 - ксантенил) мочевина, т. пл. 195 — 200 С

N-Окси - N- (2-фтор,9 - ксантенил) мочевина, т. пл. 172 — 173 С

N-Окси-N- (2-метокси - 9-ксантенил) мочевина, т. пл. 180 — 181 С

N-Окси-N- (2 - окси - 9 — ксантенил) мочевина, т. пл. 167 — 169 С

N,N - Диметокси - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 143 — 144 С

N-Окси - N-метил-N - 9- ксантенилмочевина, т. пл. 155 — 156 С

ХМ - Диэтил-N-окси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 130 — 132 С

N-Ацетокси - N-9-ксантенилмочевина, т. пл.

172 — 173 С

N - Пропионилокси-N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 172 — 174 С

N - Бутирилокси - N — 9 - ксантенилмочевина, т. пл. 176 — 177 С

N-Метоксиацетокси - N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 150 — 151 С

N-Кротонилокси - N - 9 - ксантенилмочевина, т. пл, 164 — 167 С

N-(N - Фенилкарбамоилокси)-N -9- ксантснилмочевина, т. пл. 170 — 172 С

N-Ацетокси-N - метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 157 — 159 С

N - Метил-N-пропионилокси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 136 — 138 С

N - Бутирилокси-N -метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 158 — 161 С

N - Метоксиацетокси-N - метил 1ч-9- ксантенилмочевина, т. пл. 161 — 164 С

N-Ацетокси — N -этил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 162 — 164 С

N -Этил-N - метоксиацетокси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 127 — 128 С

N-Ацетокси - N -пропил - N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 134 С

N-Метоксиацетокси - N -пропил - N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 116 — 117 С

N-Ацетокси - N -бутил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 121 — 122 С

N-Ацетокси-N - трет-бутил-N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 151 — 152 С

N-Ацетокси - N -ацетил-N — 9-ксантенилмочевина, т. пл. 145 — 149 С

N-Ацетокси - N-метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 185 — 187 С

N-Ацетокси - N -(2-ацетоксиэтил)-N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 132 — 133 С

N - Ацетокси-N - этоксикарбонилметил-N-9ксантенилмочевина, т. пл. 149 †1 С

N -ацетокси - N,N -диэтил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 93 — 95 С

N-Циклогексаноилокси-N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 155 — 158 С

N-Бензоилокси - К вЂ” 9-ксантенилмочевина, т. пл. 165 — 166 С

N-2- Фуроилокси - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 164 — 165 С

N — 2-Теноилокси — М-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 151 †1 С

N - Никотиноилокси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 164 †1 С

N - Октаноилокси-N-9- ксантенилмочевина, т. пл. 121 — 122 С

N - стеарилокси - N - 9 — ксантенилмочевина, т. пл. 90 — 93 С

N-Бензоилокси - N -метил-N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 179 — 180 С

N-Изобутирилокси - N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 156,5 — 159,5 С

N-Пивалоилокси - N-9 — ксаптенплмочевина, т. пл. 155 — 158 С

N-Изобутирилокси - У-метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 168 — 170 С

N-Этоксикарбонилокси-N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 164 — 168=С

N - Этоксикарбонилокси-N -метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 171 — 175 С

N-Метоксикарбонилокси - N — 9 - ксантенилмочевина, т. пл. 160 — 161 С

N-Феноксикарбонилокси - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 150 — 151 С

iV-Этоксикарбонил - М,Х -димeтил-N -9-ксантенилмочевина, т. пл. 76 — 78 С

N-Бензоил-N,N -диметил-М - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 178 — 179 С

N,N,N -Триметил - N-9- ксантенилмочевина, т. пл. 85,5 — 87 С

N-Окси-N -(2-оксиэтил) -N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 179 С

М - (2-Оксиэтил) -N - метил-Х-9-ксантснилмочевина, т. пл. 130 — 132 С

N -Карбоксиметил-N - окси-N-9 — ксантенилмочевина, т. пл. 171 — 173 С

N -Карбоксиметил — N-метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 145,5 — 146 C

N -Окси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 160"С

N - Ацетокси-iV-ацетил-Х -9 - ксантенилмочевина, т. пл. 129 — 131 С

N - (2-Этоксиэтил) -N - метил-N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 89 — 90 С

N- (2-Диметиламиноэтил) - N — метил - N-9ксантенилмочевина, т. пл. 140 †1 С

N- (2-Оксиэтил) - N -метил-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 153 — 156 С

N- (2-Ацетоксиэтил) - N -метил-N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 114 — 115 С

М-Метилтиоацетокси - N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 152 — 158 С

N-Циклогексилацетокси - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 153 — 156 С

N - 2-Тетрагидрофуроилокси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 157 — 160"C

N-Бензофуран — 2-карбонилокси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл. 150 — 151 С

N-Этоксиалилокси - N-9-ксантенилмочевина, т, пл. 137 — 139 С

345678

H NHH1

Предмет изобретения где Хт и R> — имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с агентом

Способ получения производных ксантена об- карбамоилирования пли тиокарбамоилироващей формулы 30 ния с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Состав и" еп н 3. Комова

Корректор Т. Миронова

Техред 3. Тараненко

Редактор Л. Ушакова

Заказ 2581/18 Изд. Хз 1100 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по дезам изооретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35. 1заушская паб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

N-2-Тетрагидротеноилокси - N-9 - ксантснилмочевина, т. пл. 138 — 141 С

N-Феноксиацетокси -N-9-ксантенилмочсвина, т. пл. 129 — 131 С

N-Бензотиазол - 2-карбонилокси-N-9-ксантенилмочевина, т. пл, 152 — 154 С

N - Фенилацетокси-N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 145 — 147 С

N - 3 - Метоксикарбонилпропионокси - N - 9ксантенилмочевина, т. пл. 144 †145

N — (2 — Метоксиэтокси) карбонилокси - N -9ксантенилмочевина, т. пл. 148 †1 С

N - Проп-2-инилоксикарбонилокси-М-9-ксантенилмочевина, т. пл. 150 †1 С

N-Аллилоксикарбонилокси - N-9 - ксантенилмочевина, т. пл. 148 — 151 С

N-(2-Хлорэтокси) карбонилокси - N - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 147 †1 С

N — Окси-N-9-тиоксантенилмочевина, т. пл.

173 — 175 С

N-Ацетокси-N-9-тиоксантенилмочевина, т. пл.

167 — 168 С

N-Ацетокси-N -метил - N-9-тиоксантенилмочевина, т. пл. 163 — 164 С где Х1 и Х2 — кислород или сера, RI — алкил, циклоалкил, оксиалкил, ацил-!

О 0l

5 сиалкил, алкокси1<арбонилалкил, окси-, алкокси- или ацилоксиостаток, R3 — водород, алкил, ацил, и кольца А и

В могут содержать заместители, например галоген, алкил, алкокси- или оксигруппу, отли20 чающийся тем, что соединение общей формулы