Способ получения производных d-арабитола

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

346856

Союз Советских

Социалистических

Республик

М ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено ОЗ.VII.1969 (№ 1343491/1479041/23-4) М. Кл. С Pic 31/18

Приоритет 05Х11.19б8, № 100б5/б8, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

Опубликовано 28.VII 1972. Бюллетень ¹ 2

УДК 547.427.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.1.1973

Автор изобретения

Иностранец

Альберто Росси (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба — Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ D-АРАБИТОЛА

i .H. — о

1 яро с н х

C — Π!

C — 08,.

СНУЯ„. II сн,ой

I я,о-с — н

1 н — С вЂ” он

I н — c,-ox+

I сн,ок, Изобретение относится к способу получения новых производных D-арабитола, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения 1,4,5-три-О-бензоил - 2,3 - О - бензилиден - D — арабитола действием бензальдегида в присутствии перхлорной кислоты, а также 2,3-, 1,3 - бензилиденовых производных О-бензоил-D-арабитола действием бензальдегида в присутствии

Zn Cl>.

Предлагаемый способ получения производных D-арабитола формулы 1 где каждый из остатков Rq, R4 и Кс обозначает замещенный или незамещенный остаток углеводорода, заключается в том, что соединения формулы II

10 где Х обозначает замещенную или незамещенную метиленовую группу, подвергают взаимодействию с кислотой, например соляной или уксусной, и отщепляют при этом Х. Получен15 ные соединения выделяют в свободнм виде, или ацилируют, или переводят в соль, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Под замещеннымн нли незамещенными уг20 леводородными остатками следует понимать, в первую очередь, органические остатки спиртов, замещенные или незамещенные алифатические, алициклические, алициклическиалифатические, аралифатические или ароматиче25 ские углеводородные остатки.

Под словом «низший» указаны группы атомов, содержащие от 4 до 7 атомов углерода.

Алифатическими углеводородными остатками являются, например, низшие алкнл-, алке30 нил- нлн алкинплостатки.

346856

В качестве заместителей этих остатков, применяют свободные или замещенные аминогруппы, свободные ил, . функционально модифицированные окси- или меркаптогруппы, а также гетероциклические остатки.

При этом алифатические углеводородные остатки могут содержать один или несколько одинаковых или различных заместителей, например низшие алкоксигруппы.

Алициклические и алициклическиалифатические углеводородные остатки могут содержать, например, до 8 кольцевых атомов углерода и могут быть моно-, ди- или полизамещенными, например низкоалкилостатками.

Аралифатическими углеводородными остатками являются моноциклические, бициклические арилалкил- или арилалкенил-, в особенности бензил-, фенилэтил-, а также цианамилостатки. Они могут быть моно-, ди- или полизамещены в ароматическом ядре, например низшими алкилгруппами, свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или мер капто-, например низшие алкокси- или алкилендиокси-, а также алкилмеркаптогруппами, или атомами галогена и (или) трифторметилгруппами.

Ароматическими углеводородными остатками являются, например, моноциклические или бициклические остатки этого рода, например фенилгруппы, и могут быть замещены.

Ацилостатками О-ацилпроизводных являются остатки алифатических моно- и дикарбоновых кислот, а также алициклических или алициклическиалифатических, аралифатических или ароматических карбоновых кислот, которые могут быть замещены в ароматическом ядре, как описано выше, или органических сульфоновых кислот, например бензолсульфоновых кислот, замещенных в ароматическом ядре, низшими алкилостатками являются, например метил-, этил-, пропил-, п-гептил- в то время, как низшие алкиленостатки означают, например, алкил-, и пропаргилостатки.

В качестве низших алкоксигрупп могут быть, например, метокси-, этокси-, пропилокси-, гексилокси, метилендиоксигруппы. Низшими алкилмеркаптогруппами являются метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы. Атомы галогена имеют атомный вес от 19 до 80 (атомы фтора, хлора или брома). Низшие карбоалкоксигруппы — карбометоксп- или карбоэтоксигруппы.

Замещенные фенилостатки содержат в положении 4 заместитель, причем могут иметься одинаковые или различные заместители.

В замещенных аралифатических углеводородных, в особенности в бензиловых остатках, могут быть одинаковые или различные заместители в ароматическом ядре; замешенная бензилгруппа содержит предпочтительно один заместитель в положении 4 кольца.

Низшей алканкар боновой кислотой является муравьиная, уксусная, пропионовая или масляная. Низшая алкандикарбоновая кислота содержит 3 — б углеродных атомов и представляет собой малоновую или янтарную кислоту. Низший алкендикарбоновая кислота содержит 4 — 7 углеродных атомов н представляет собой малеиновую или фумаровую кислоту. Алициклической карбоновой кислотой является циклопентанкарбоновая кислота, а в то время как аралифатическая карбоновая кислота может означать фенилуксусную кислоту, а ароматическая карбоновая кислота может означать, например, бензойную кислоту, причем эти кислоты могут быть замещены в соответствующем случае в алициклическом или ароматическом ядре. Бензолсульфоновой кислотой является толуолсульфоновая.

Замещенная метиленовая группа Х може . быть незамещенной, моно- или дизамещенной метиленовой группой, заместителями являются замещенные или незамещенные моно- или двухвалентные алифатические углеводородные остатки, например этил, н-пропит, изопропил или н-бутил, в особенности метилостатки, а также низшие алкиленостатки с -i—

6 атомами углерода, такие как 1,4-бутиленили 1,5-пентиленостатки. Эти углеводородные остатки могут быть замещены низшими a.iкил-, окси- или алкоксигруппами, или атомами галогена, а также ароматическими группами, такими как фенилостатки, которые, в свою очередь, могут в качестве заместителей нести низший алкил-, окси- или алкоксигруппы или атомы галогена. Дальнейшими заместителями метиленовой группы могут быть также замещенные ароматические углеводородные остатки, фенилгруппы, а также свободные или этерифицированные в сложный эфир карбоксигруппы, например карбометокси- или карбэтоксигруппы. Замещенной метиленовой группой Х является, в первую очередь, изопропилиден или бензилиденгруппа, замещенная или незамещенная в ароматическом кольце.

Отщепление группы Х проводят предпочтительно обработкой кислотой в присутствии воды. В качестве кислот применяют в общем кислоты Люиса, минеральные кислоты, например серную, в особенности галогеноводородные кислоты и, в первую очередь, хлористоводородную, а также органические, карбоновые кислоты (низшие алканкарбоновые или дикарбоновые, в особенности уксусная, муравьиная или щавелевая кислоты), органические сульфоновые кислоты, например и-толуолсульфоновая кислота, или смеси кислот, например уксусная кислота в смеси с хлористоводородной или п-толуолсульфоновой, а также соли, имеющие характер кислот Люиса.

Реакцию можно проводить в гетерогенной или гомогенной фазе, причем ее можно ускорять, если нужно, подачей катализаторов, например каталитических количеств фосфорной кислоты. При этом работают предпочтительно в присутствии разбавителей (причем в качестве такового можно применять употребляемую как реактив кислоту, например уксус346856 ную), если необходимо при о«ла>кдепии, в особенности при комнатнои или повышенной температуре (например, or 25 до 150 I ) и закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, например азота.

В соединения.; со свободными оксигруппами их можно ацилировать обрабогкой alii.ëIIрующими сред Гвами, вводящими ацилостаток органической кислоты. В качестве ацил„ рующих средств применяют производные к:1Слоты, в особенности ангидриды, а также галоидангидриды, в особенности хлорангидриды. Ацилирование проводят в присутствии кислых или щелочных конденсирующих средств, например пиридина, или ацетата натрия.

Свободную оксигруппу можно этерифицировать в сложный эфир также посредством карбоновых кислот в присутствии конденсиру1ощих средстВ, например дициклогексил, карбодиимида, или при,по.1ощи реакц1 онноспособных сложных эфиров карбоновых кислот, например N-гидроксисукцинимидом.

Соединения с ацилостатком, содержащи;i солеобразующие группы, например свободные карбоксильные, можно получить в зависимости от реакционных условий в свободной форме или в форме солей. Эти формы переводимы друг в друга общеизвестным образом. Солями соединений со свободной карбоксильиой группой являются соли с металлами, в особенности, со щелочными, например натриевые или калиевые соли, а также соли со щелочноземельными металлам„, например магниевые или кальциевые, или аммониевые соли — триалкиламины.

Такие соли, в особенности сол:I с щелочными металлами HOBblx соединений, отлича1отс>i хорошей растворимостью в Воде. Соли могут также служить как проме>куточные продукты в очистке соответствующих свободны«соединений. Их получают, например, обработкой, свободных соединений с гидроокисями, или карбонатами металлов, или с аммиаком, амминами, а также соответствующими ионообменниками.

Соединения с основными группами мож:o перевести общеизвестным образом в их соли с кислотами, в особенности с галоидводородными кислотами, например v.ioðèñòoçoäoðoäной или бромистоводо1>одной, а также серной, фосфорной, азотной или надхлорной кислотами, а также алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими карбоновыми, или серными кислотами.

Полученные соли можно перевести общеизвестным образом в свободные соединения, соли с основаниями — обработкой кислыми средствами, соли с кислотами — обработкой со щелочными средствами.

Вышеуказанные реакции осуще=твляют общеизвестным методом, в отсутствии и.lli в присутствии разбавителей или растворителей, если необходимо, при охлаждении или нагре5

Банни, В закрытом сосуде и/или В атмосфере

1нiертнОГО Газа> такоГО как азот.

Il p имер 1. Раствор 1 г 1,3-0-бензилиден2,4,5 — три — О - бензил - D - араб1ггола в 10м1 диоксана прибавляют в 5 11л концентрированной соляной кислоты и оставляют стоять на

4 час при температуре в 20 -С. Потом отгоняют главное количество диоксана и соляной к;1слоты нри уменьшенном давлении и при температуре 40 С.

Остаток нейтрализируют 10 н. водным раствором гидроокиси натрия при температуре

Π— 5 "С и экстрагируют сложным эфиром; раствор сложного эфира сушат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном

Вак> уме. 1Онкослойн<1li «роматОГрамма (силикагель 254 фирмы . 1ЕРК. Дармштадт; система: «лороформ — уксусный эфир 85: 15) указывает на чистый 2,4,5 — три - О - бензил—

D - арабитол в виде белых шлообразны«кристаллов; Rr 0,2; т. Нл. 66,5 — 67,5 C.

Исходный материал может быть изготовлен реакцией обмена 1,2,0 — изопропилиден - 3-0бензил - а - D — глюкофуранозы с 2 ло гь бензоил«лорида в пиридине и обработкой полученной 1,2 - О - изопропилиден — 3 - О - бензил - 5, 6 — О - ди - бензоил - сс - D - глюкофуранонозы 10%-ным раствором сухого «лористого водорода в абсолютном этаноле 16 час.

11олучснпый таким образом этил-3-О-бензил5,6-ди-О-бензоил - D - глюкофуранозил в 50%ной водной уксусной кислоте нагревают при температуре 60 С и полученную 3-О-бензил5,6 - ди - О- бензоил - D - глюкофуранозу в уксусной кислоте разлагают, обработкой над йодной кислотой в 2-0-бензил-3-0-формил-4,5дп - О - бензоил-D-арабинозу. Раствор продукта в метаноле обрабатывают бораHом натрия и подвергают реакции обмена полученный 2-0-бензил-4,5-ди-О-бензоил - D - арабитол с бензальдегидом в присутствии «rloðilëà цинка, получая 1,3 - О - бензилиден - 2 - Обензил - 4,5 — дибснзоил - D - арабитол, который омыляют водным этанолиным раствором гидроокиси натрия. Полученный 1,3 - О - бензилиден - 2 - О - бензил-D-арабитол поглощается диоксаном и обрабатывается бензил«ëoðiIäoì в присутствии порошкообразного гидроокиси калия; полученный таким образом

1,3 — О - бензилиден - 2,4,5 - три - О - бензил - D - арабитол после перекристаллизации плавится из этанола при температуре 143—

144 С, тонкослойная «роматограмма; К1 0,75 (силикагель 51 фирмы Мерк АГ, Дармштадт; система сложный этиловый эфир «лороформ— уксусной кислоты 85: 15).

Пример 2. Раствор 1 г 1,3-0-бензилиден2-О-пропил - 4,5 - ди - О - (4 - «лорбензил)D-арабитола в 40 л1л 57%-ной водной уксусной кислоты держат в течение 12 час на температуре в 70 С. Потом выпаривают главное количество уксусной кислоты в водоструйном вакууме и нейтрализируют остаток i ри температуре Π— 5 С 10 н. водной гидроокисью натрия и экстрагируют сложным эфиром. Ра346856

"Hz — 0

"20-С-Н

11- С-0

I — OH и

CHgq, 1

20

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред 3, Тараненко

Редактор Л. Герасимова

Корректор И. Божко

Заказ 4347/10 Изд. № 1830 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 створ сложного эфира моют водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Из остатка получают посредством тонкослойной хроматографии чистый 2-О-п-пропил — 4,5 - ди - О - (4-хлорбензил) — D - арабитол в виде белых кристаллов, т. пл. 84 С; тонкослойная хроматограмма;

R(0,13.

Исходный материал может быть изготовлен применяя соответствующие исходные вещества, как описывается в примере 9; 1,3 - бензилиден - 2 - О - n-пропил-4,5-ди-О-(4-хлорбензил) - D - арабитол плавится после перекристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира при температуре 132 — 133 С; Rg 0,7.

Пример 3. Смесь 12 г 2-0-п-пропил-4, 5ди-(4-хлорбензил)-D-арабитола в 12 ил пиридина и 12 ил уксусного ангидрида оставляют стоять в течение 16 час и затем выпаривают при уменьшенном давлении.

Остаток дистиллируют и получают 1,3-ди-Оацетил-2-О-и-пропил — 4,5 - ди - О - (4-хлорбензил) - D - арабитол; при 220 †2 С (0,01 мм рт. ст.); (а) о +21 1 С 1,214 в хлороформе.

1. Способ получения производных D-арабитола формулы

СН 201-1 (R20 С вЂ” Н

5

Н- C-OH

H- С-OR

4 (("HOOR g где Rg, R4 и Кз обозначают замещенный или незамещенный остаток углеводорода, а также

Нх О-ацилпроизводных, отличающийся тем, что от соединений формулы где Х обозначает замещенную или незамещен25 ную метиленовую группу, отщепляют остаток

Х обработкой кислотой, полученные соединения выделяют в свободном виде, или ацилируют, или переводят в соли известными приемами.

30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты для отщепления остатка Х применяют соляную или уксусную кислоту.