Патент ссср 346868

 

346868

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Саюа Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

М. Кл. С 07d 49/30

С 07d 51/70

С 07d 93/40

Заявлено 10.VI II.1970 (№ 1469806/23-4}

Приоритет 11.VIII.1969, М 12125/69, Швейцария

Комитет по делам иаобрвтеиий и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 28 т 11.1972. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 24Х111.1972

УДК 547.781.1г547.861.3 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Шиндлер, Эрих Шмид и Армии Цюст (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИНОНА

Ч !

1Я= ( — s т (11)

Я

HN N — (СН2),—,N N -R (111) О

Изобретение относится к области получения новых соединений, производных пмидазолидинона, которые проявляют многократно улучшенные свойства по сравненгпо с соединениями аналогичной структуры и могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения новых соединений основан на известной в органической химии реакции взаимодействия реакционноспособного сложного эфира с амином.

Согласно изобретению производные имидазолидинона общей формулы (1) à — (СНД„- N

К

0 Д (I) где R — низший алкил с 1 — 4 атомами углерода,и — 2 или 3, Y — атом водорода или хлора, и их соли, получают взаимодействием соединения îáщей формулы (II) где т ииммеееет т ууккааззаанннноое е ззннааччееннииее, Q — остаток реакционноспособного сложного эфира, с соединением общей формулы (III)

10 где R и и имеют указанные значения, или с производным соединения формулы (111), содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого продукта известными

20 приемами в свободном виде или в виде его солей. Остатками подходящих реакционноспособных сложных эфиров являются, например, галогениды, как хлориды или бромиды, кроме того, сложные эфиры сульфокислоты, как

25 сложный эфир метансульфокислоты, сложный эфир о- или р-толуолсульфокислоты или сложный эфир о-хлор- или р-хлор-бензолсульфокислоты.

346868

Реакцию конденсапии проводят преимущественно в инертных растворителях. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, как бензол пли толуол, галогенуглеводороды, как хлороформ, простой эфир, как простой диэтиловый эфир диоксан, а также низшие a;II

Если отщепляется при конденсации одного моля соединения общей формулы (II) с одним молем соединения общей формулы (III) один моль кислоты, То можно прибавить соединение общей формулы (III) в избытке в качестве связывающего кислоту средства или же применить в качестве этого третичнос органическое основание, как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин или nHpHJHH. В соответствующем случае введенные основания могут служить также единственной реакционной средой. Сообразно со значениям:i R, а, Q u Y реакция происходит более или IPHec экзотермически; чтобы ускорить реакцию, реакционную смесь преимущественно нагревают.

Если для реакции применяют ьместо соединения общей формулы (111) производное щелочного металла такого соединения, например, производное натрия, калия или лития, то выгодно реакцию проводигь в углеводороде, как бензоле или толуоле.

Пример 1. Раствор 17 г (0,067 моль)

4-хлор-тиено (2,3-Ь) (1,5) -бензотиазепина в

100 мл абсолютного бензола прибавляют по капле при перемешивапии и охлаждении к раствору 14,0 г (0,14 люль) триэтиламина и

15,5 г (0,073 моль) 1-(2-(1-пиперазинил)-этил)3-метил-2-имидазолидинона в 100 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь в течение

24 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют воду и бензол. Органическую фазу отделяют и до истощения экстрагируют 2 н. соляной кислотой. рН водной фазы доводят концентрированным аммиаком приблизительно до 10, осажденное сырое основание встряхивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт хорошо промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают B вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бензола — простого петролейного эфира, после чего получают 20 г (70% от теории) 1-(2-(4(тиено(2,3-b) (1,5)-бензотиазепин-4-ил) - 1-пиперазинил)-этил)-3- метил-2 - имидазолидинона, т. пл. 131 С.

Полученное основание растворяют в сухом теплом ацетоне и прибавляют абсолютную этанолическую соляную кислоту до конгокислой реакции; т. пл. дигидрохлорида 260 С при разложении.

Пример 2. a) Суспензию 15,4 г (0,053 моль) 2,4-дихлор - тиено (2,3-Ь) (1,5) -бензотиазепина в 10 мл абсолютного хлороформа прибавляют по капле при перемешивании и охлаждении к раствору 6,0 г (0,059 моль) триэтиламина и 11,6 г (0,055 моль) 1-(2-(1-пипер азинил) -этил) -3-метил-2-имидазолидинон а в

15 го

6G мл абсолютного бензола и реакционную смесь в течение 20 час кипятят с обратным холодильником. Затем разбавляют бензолом и водой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 2 н. соляной кислогой. рН экстракта доводят концентрированным аммиаком до 10, оса>кденное основание встряхивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Раствор сложного этилового эФира уксусной кислоты осветляют над углем и гифло (дпатомовая земля), высушива.от над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток nepe1cðèñràëëèçoâûâàют из ацетонитрила и получают 7,4 г (30,2% от теории) 1-(2-(4-(2-хлортиено(2,3-b) (1,5)-бензотиазепин-4-ил)-1 - пипер азинил) - этил) -3-метил-2 — импдазолпдинона т. пл. 146 — 150 С.

Полученное основание растворяют в теплом сухом метилэтилкетоне и прибавляют этанолическую соляную кислоту до конго-кислой реакции. Полученный дигидрохлорид плавится при 195 — 197 С при разложении.

Требуемый в качестве исходного вещества

2,4 - дихлор-тиено- (2,3-Ь) (1,5) — бепзотиазепин получают следующим образо я: б) Растворяют 15,1 г (0,10 моль) 2-хлор-5меркапто-тиофен (сравпи Е. Iones, and

I. М. Мoodie, Tetrahedron . ?1,1333 (1965) ) в

70 мл этанола и прибавляют 17,0 г (0,10 моль)

1-хлор-2-нитробензола. K этому раствору прибавляют Ilo капле при перемешивании и охлаждении в течение 20 мин при 20 — 25 C раствор 4,0 г (0,10 моль) гидроокпси натрия в

30 мл этанола. Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и выпаривают в вакууме.

Остаток поглощают простым эфиром и водой, водную фазу отделяют, раствор простого эфира высушивают над хлоридом кальция и выпаривают. Остаток, светло-оранжевое масло, очищают путем элюировапия в хроматографии на силикагеле (Мегри, крупность зерна

0,05 — 0,20 мм). Выпариванием фракции бензола — простого петролейного эфира (1:9) получается сырье, которое перекристаллизовывается из простого петролейиого эфира. Полученный чистый 2-(о-нитрофенилтио) -5-хлортиофен плавится при 71,8 — 73 С. в) Растворяют 85,5 г (0,31 моль) полученного по примеру 2 б нитросоединения при 40 С в 200 мл этанола и этот раствор прибавляют по капле в течение 2 час при сильном перемешивании к кипящей смеси 91,0 (1,62 люль) молотого литого железа, 900 м г воды и 18 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят еще 3 час, затем охлаждают до 20 С и доводят 20 ял концентрированного натриевого щелока до щелочного состояния. При этом осаждается осадок, который промывают водой и простым эфиром.

Водную фазу фильтрата отделяют от эфирного раствора и затем выпарив" þò в вакууме этанол из,водной фазы. После этого водный остаток экстрагируют отделенным эфирным раствором, экстракт высушивают над хлори346868 (!-Н )„- Х Х-Р, (1 О !

65 дом кальция и вьшаривают. Остаток отгоняют в высоком вакууме, после чего получают шстый 2- (о-аминофенилтио) -5-хлортиофеи, т. кип. 132 — 136 С/0,003 торр. г) Растворяют 80 г (0,81 мо.гь) фосген а при

О в 400 лл абсолютного толуола и в течение

1 час прибавляют по капле гри той же температуре при перемешивании и введспии фосгена смесь 30,5 г (0,12 моль) 2-(о-аминофеиилтио)-5-хлортиофена и 100 л,t толуола. Реакционную смесь в течение 30 .мин кипятят с обратным холодильником при дальнейшем введении фосгена, который при этом растворяется. Затем раствор охлаждают при одновременном пропускании сухого азота и выпаривают в вакууме при 40 С. Остаток, сырой 2-(оизоцианато-фенилтио) -5-хлор-тиофен, растворенный в 30 л!л 1,1,2,2,-тетрахлорэтана, прибавляют по капле при — 15 С в суспеизию

16,3 г хлорида алюминия в 80 лл 1,1,2,-тетрахлорэтана. Суспензию в течение 1 час нагревают до комнатной температуры, такую температуру поддер>кивают при перемешиван!ш еще 21 час. Затем реакционную смесь вы.швают на 200 г льда и 50 л л концентрированной соляной кислоты и осадок фильтруют иа путч-фильтре. Осадок промывают простым эфиром, высушивают в вакууме при 100 С, псрекристаллизовывают из диоксаиа, после чего чистый 2-хлор - тиено(2,3-Ь) (1,5)-бензотиазепин-4(5Н) -он плавится при ?66 — -?68 С. д) Суспендируют 7,0 г (0,02,!!оль) полу !синого лактама в 80 мл абсолютного толуола, к суспензии прибавляют 6,7 г (0,05 л!оль) порошкообразного пеитахлорида фосфора и смесь нагревают в течение 30 л!аи при псрсмешивании до 60 С. Полученная желтая суспензия выпаривается при 60"С, остаток 2,4-дихлор-тиено-(2,3-Ь) (1,5) -бензотиазепин вводится в качестве сырья.

Пример 3. Аналогично примеру 2 а получают из 15,0 г (0033 .чоль) 2,4-ди. лор-тие!!о (2,3-Ь) (1,5) -бензотиазепина и 22,0 г (0,082 лоль 1- (3- (1 — пиперазинил) -пропил) -3-бутил2-имидазолидинона-1 - (3-(4-(2-хлор - тиено(2,3-Ь) (1,5)-бензотиазепин-4 - ил)-1-пиперазинил) -пропил) -3-бутил-2-имидазолид!гнои. Сырое основание растворяют в абсолютном этаноле и прибавляют при перемешиваиии концентрированную серную к>пелоту до конгокислой реакции. Получают серый дисульфат, который перекристаллизовывают из мстанола — воды; т. пл. чистого дисульфата 2-16—

249 С при разложении; выход 16,0 г, 68% от теории.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получа-! от следующие конечные и ро дукты: а) Из 25,1 г (0,1 люль) 4-хлор-тиено-(2,3-bI (1,5)-бензотиазепина и 45,2 г (0,2 яо.!ь) 1-(3(1-пиперазинил) -пропил) -3-метил-2 - имидазолидинона 1-(3- (4- (тиено (2,3-Ь) (1,5) -бензотиазепин-4-ил)-1 - пиперазинил) - пропил)-3-метил-2-имидазолидинон, т. пл. 87 — 94 С.

Выход 34,4 г, 80% от теории.

З0

50 б) Из 25,1 г (0,1 .!!оль) 4-хлор-тиено (2,3-b) (1,5)-беизотиазепина и 50,8 г (0,2,ноль) 1-(2(1-пиперазинил) -этпл) -3-бутил-2 - имидазолидииона 1-(2- (4- (тиено (2,3-Ь) (1,5) -бензотиазепин-4-пл)-1 - пиперазииил) - этил)-3-бутил-2имидазолидинон, т, пл. 104 — 107"C. Выход 39г, 83% от теории. в) Из 25,1 г (0,1 л!о.!ь) 4-хлор-тиено(2,3-b) (1,5)-бензотиазепина it 53,6 г (0,2 л!ель) 1-(3(1-пипер азинил) -и ропил) -3-бутил-2 - и мидазолидинона 1-(3-(4- (тиено(2,3-Ь) (1,5) - бензотиазепин-4-ил) -1-пиперазинил) -пропил)-3 - бутил-2-имидазолидинон, дисульфат которого плагится при 233 — 235 С.

Требуемый в качестве исходного продукта

1-(3-(1-пиперазинил)-пропил)-3 - бутил-2-имидазолидиион получают следующим образом: г) 218 г (1 лю !ь) 1-(3-xëî÷ïðîïèë)-3-бутил2-имидазолидинона растворяют с 175 г (1,1 ло.!ь) сложного этилового эфира 1-пиперазиикарбоновой кислоты в 1000 я!.! диэтилкетона и при прибавлении 304 г (2,0 з!оль) карбоната калия кипятят с обратным холодильником в течение 2-1 час. Реакционну;о смесь горячо фильтру!от, остаток два раза кипятят с 300 ял хлоросрорма и отфильтровывают. Соединенные фильтраты выпаривают досуха в вакууме и маслян ис ый остаток перегон!!!От В Вь!соком вакууме. Чистый 1- (3- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) -пропил)-3-бутил-2 - имидазолидинон кипит и ри 180 — 210 С/0,001 торр, и о 1,49 16. д) 340 г (1 лоло) 1- (3-(-1-этоксикарбонил-1пиперазииил) - прои!!л)-3-бугил-2 - имидазолидиноиа в растворе 300 г (5,35 !!о.!ь) гидроокиctt ка;ttttl в 1500 l!.t спирта кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Осажденный осадок отфильтровывают и промывают горячим спиртом. Соединенные фильтраты выпаривают досуха. Полученный остаток поглощают 1000 ttл бензола и 300 ц.! воды. Водную фазу отделяют, насыщают карбонатом калия и четыре раза встряхивают бензолом. Соединенные бензольные растворы высушивают над кзрбонатом калия и растворитель удаляют при вакууме. ОстаТсК перегоняют в высоком вакууме, причем шстый 1-(3-(1-пиперазинил)-пропил)-3 - бутил-2-имидазолидинон кипит при 145 — 160 С/

0.01 торр, и tt 1,5006.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных имидазолидинона общеи формулы (t) где К вЂ” низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, и — 2 или 3, 346868

Составитель T. Архипова

Техред А. Камышникова Корректор А, Васильева

Редактор Н. Белявская

Заказ 2482/12 Изд. К 1078 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5 типография, пр. Сапунова, 2

Y — атом водорода или хлора, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение обшей формулы (11) Q и=с з Ц т <п

S где Y имеет указанное значение и g обозначает остаток реакционноспособного сложного эфира, с соединением общей формулы (III) где R и и имеют указанные значения, или с его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого

N продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли,