Способ получения n-ацилпеницилликов

 

О П И С А Н И Е 346872

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 20.111.1970 (¹ 1416570/23-4) М. Кл. С 0?d 99/14

Приоритет 21.III.1969, J¹ Р-132496, Польская

Народная Республика

Опубликовано 28Х!1.1972. Бюллетень № 23

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете ввииистров

СССР

УДК 547.787.07(088.8) Дата опубликования описания I.XI.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Эмиль Ташнэр, Барбара Жэшотарска, Войцех Грушэцки, Мариа Гдулевич и Эдвард А(уковски (Польская 11ародная Респуб:шка) т 4С6 ..-7®тл"

Ст .,=--; "... .

Иностранная фирма 1ДЬ т к "

«Тархоминске Заклади Фарвтацойтитье» (М (Польская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦИЛПЕНИЦИЛЛИНОВ

8 СН, Нз

0 СЖХ

RC=Î

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения известных 1т-ацилпенициллинов, обладающих важными фармацевтическими свойствами.

Известен способ получения М-ацилпенициллинов путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты соответствующей карбоновой кислотой или ее активными производными, такими, как хлор-, йод- или бромангидрид, смешанный ангидрид этой кислоты, эфир этой кислоты. Однако применение этих ацилирующих агентов имеет ряд недостатков.

Использование эфира кар боновой кислоты не всегда возможно даже при использовании катализатора, вследствие малой активации карбоксильной группы.

Использование ангидридов, смешанных илп хлор-, бром, йодангидридов кислоты, практически позволяет ацилировать б-аминопенициллановую кислоту любой кислотой. Однако эти активные формы кислоты очень легко гидролизуются и вследствие этого образующиеся исходные карбоновые кислоты трудно отделить часто от получаемых продуктов, что влияет на качество получаемого пенициллина.

С целью упрощения процесса и повышения качества продуктов предлагается способ получения N-ацилпенициллинов общей формулы где R — ацильная группа, путем ацплирования б-ампнопенициллановой кислоты фторпдом карбоновой кислоты общей

10 фор му 7ьп

15 где R пме т вышеуказанное значение, Процесс преимущественно проводят в среде оргашшеского растворителя плп в смеси растворителя с водой, при pH=6 — 8. Ацплирующий агент желательно использовать в избытке.

20 Применяемые фторпды кислот являются активными и не проявляют тенденции к быстрому ги7ро.7изу. Зта устойчивость к гидролизу узелпч!:Вает селект !впость фторидов В ацилированип амлпогруппы и позволяет проводить

25 процесс в водной среде. рН среды, при которой проводится процесс, наиболее выгоден для пеници.7,7ппоз. Ф7.ориды кислот легко кристаллизуются, имеют сравтштельно небольшую температуру кипения, обладают большей летуче346872

Содержание F, Выход чистого пенициллина, о;

Мол

Т. кип. С/мм Нр вес фторида вычислено найдено

138,15

154,13

169,17

183,19

13,8

12,3

11,2

10,0

88/20

73/10

85/20

95 — 96 /18 Hg

118 /38 лы Hg

13,2

11,7

10,7

9,9

С,Н,СН,—

С,Н,ОСН,—

С,Н,О(СН,) СН—

СцН (С Нд) — СНд

86

RC=0

65 стью по сравнению с хлоридами кислот, что облегчает их очистку и позволяет использовать в чистом виде. Это соответственно приводит к получению более чистого продукта, Пр и ме р 1. 216 мг 6-аминопенициллановой кислоты с чистотой около 90%, суспендиру.ют в 4 мл воды и помещают в ванну для охлаждения до температуры 0 С. Затем добавляют такое количество Са (ОН), чтобы получить рН в пределах 7,2 — 7 — 8. Обыкновенно для этой цепи достаточно 60 — 70 мг щелочи. К этому раствору, постоянно перемешивая, добавляют

190 мг (x-феноксимасляного фторида, растворенного в 8 — 10 мл ацетона и перемешивают через полчаса. Продолжая перемешивание, температуру повышают до 25 С и поддерживают такие условия в течение часа рН поддерживается в пределах 6,0 — 7,5.

По истечении этого времени раствор фильтруют, ацетон выпаривают и добавляют 2 мл

3%-ного раствора бикарбоната натрия и 5 мл этилового эфира. После встряхивания и отстойки фазы разделяют.

Затем к водному слою добавляют 5 мл эфира, немного льда и подкисляют НС1 до получения рН 2 — 3.

После встряхивания отделяют эфирный слой, который промывают водой и сушат при помощи Мд$04

После выпарки растворителя получают

330 мг белоснежного осадка пенициллина в виде свободной кислоты, которую можно перевести в соль, например, добавляя 0,1 N раствор

NаОН в метаноле.

После отгонки метанола под уменьшенным давлением получают натриевую соль пенициллина в виде белого кристаллического вещества.

Предмет изобретения

1. Способ получения N-ацилпенициллинов общей формулы

5 На

30СНМ СНз

0,00Na где R — ацильная группа, путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли, отличающийся тем, что, с целью повышения качества продукта и упрощения процесса, в качестве ацилирующего

4

Пример 2. 216 мг 100%-ной б-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 3 мл воды и добавляют Са (ОН) или СаО в условиях, как в примере 1.

Затем добавляют 264 мг фторида 3-(о-хлорфенил) -5-метилизоксазоло-4-кар боновой кислоты, растворенной в 8 мл ацетона, перемешивают и охлаждают одновременно в течение получаса. Перемешивание продолжают еще

1,5 часа при комнатной температуре, поддерживая рН в пределах 6,0 — 7,5.

Водноацетоновый раствор отфильтровывают от кальциевого фторида и других загрязнений и добавляют такое количество сильной щелочи (например NaOH), чтобы получить рН в пределах 6,2 — 7,0. Ацетон отгоняют, а водный раствор фильтруют через мембранный фильтр.

Прозрачный водный раствор, содержащий только соль пенициллина, отгоняют под уменьшенным давлением при температуре, не превышающей 30 С. Получают 450 мг натриевой соли соответственного пенициллина, Фторид

3-(о-хлорфенил)-5-метилизоксазоло- 4 - карбоновой кислоты получают нагреванием в течение получаса 5 г технического хлорида 3-(охлорфенил)-5-метилизоксазоло-4 - карбоновой кислоты с 3,3 г 90%-ного К$О Р при температуре 100 †1 С. После этого полученный фторид отгоняют в вакууме.

Это соединение является твердым веществом с т. пл. 58 С и т. кип. 153 С/20 мм, отгоняющимся с водяным паром без разложения.

Вычислено, %: С 55,16; Н 3,34; N 5,87; F

7,95.

Найдено, %. С 55,34; Н 3,09; N 6,07; F 7,57.

ИК-спектр (в см- ): 1820 (СΠ†); 1605, 1430.

Применяя вышеуказанный метод, получают также и другие фториды кислот, физико-химические свойства которых указаны в таблице. агента используют фторид карбоновой кислоты общей формулы где R имеет вышеуказанное значение.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя или в смеси растворителя с водой, 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ацилирующий агент используют в избытке.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при рН=6 — 8.