Способ получения сложных эфиров моносахаридов

 

13MCC-vrv з антк.

ОПИ АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ г- - °,. т1.7Р%;Щ н ;Яф, Союз Советсних

Социалистичесних

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента М

Заявлено 02Х11.1970 (№ 1453457.23-4) М. Кл. С 07g 3!00

Приоритет ОЗХ11.1969, ¹ 10204 69, Швейцария

Комитет по делам изобретений и отнрытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 28Х11.1972. Бюллетень М 23

УДК 547.455.07 (088.8) Дата опубликования описания 22Л 111.1972

Авторы изобрел ения

Иностранцы

Роланд Жак и Альберто Росси (1т1вейцария) 11иостраииая фирма

«Циба- Гейги Акциеигезельшафт» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ СЛО)КНЫХ ЭФИРОВ МОНОСАХАРИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных моносахаридов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения сложиых эфиров моиосахаридов с замещеииыми беизой ными кислотами, основанный па реакции бсизоплироваиия сахаров, когда моносахарид, в котором гидроксильиые группы, ие участвующие в реакции, заблокированы соответствующими защитами, подвергают взаимодействию с рсакциоииоспособиым производным бсизойиой кислоты.

В предлагаемом способе используют замещениыс беизойиые кислоты, что позволяет получать новые соединения, обладающие физиологической активностью, которые могут найти применение в медиципе, Согласно данному изобретению описывастсН способ получения сложных эфиров моносахаридов с замсщениыми в соответствующем случае 2 — R — Π— беизойиыми кислотами, причем такие эфиры имеют по меньшей мере одну гидроксильиую группу сахара, замещсниую

2 — R — Π— беизоилостатком, где R — водород, замещенный в соответствующем случае углеводородный или ацильиый остаток органической кислоты, и по меньшей мере одну этерифицированиую в простой эфир гидроксильиую группу сахара, где остальные группы мопосахарида могут быть свободными, этерпфицированными в простой эфир замешенными углеводородными остатками пли этерифицированпыми в сложный эфир ацильным остатком органической кислоты, или солей соединений такого рода, которые имеют образующие соль группы.

Способ состоит во взаимодействии моносахарида, имеющего по крайней мерс одну сво10 боднув или рсакциониоспособио этерифицироваш|ую в сложный эфир гидроксильную группу, а остальные гидроксильиыс группы могут быть этсрифицироваиы в простой эфир замсщспным углеводородным остатком или в

15 сложшяй эфир ацильиым остатком органической «ис I()Thl, или где две гидроксильиыс группы вместе могут образовывать ацсталь или ксталь с замещсиным в соотвстствующсм случае углеводородиым остатком, с рсакциои20 поспособиым производным замсщеииой 2 — К—

Π— бснзой пой кислоты, В полученном соединении, где две гидрокспльиь1е группы вместе образуют ацеталь или кета1b с замещеииым плиденуглеводородиым остатком, отщепляют

25 послсдш й. Далее в полученном соединении, которое ис имеет одной этсрифицироваиной в простой эфир замещеиным в соответствующем случае углеводородным остатком гидроксильиой группы сахара, образуют такую группу.

30 Переводят соединение в другое или переводят

346876

С-0

С1 СН.; соль в свободное соединение, или в другую соль. Далее псреводчт соединение с образующей соль группой в соль или полученную смесь изомеров разделяют на отдельные изэмеры.

В качестве исходных моносахаридов используют альдозы или кстозы с 4 — 7, предпочтительно 5 или 6, углеродными атомами в цепи.

Пример 1. Раствор 56 г 1,2-0-изопропилиден-3-О-н-пропил - 5-0- (4-хлорбензпл) -6 - О(О-ацетилсалицилоил) -а-D-глюкофуранозы в

1200 мл 1 и. раствора хлороводорода оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре, охлаждают потом до 0 — 5 С и нейтрализуют при помощи 10 и. водного раствора гидроокиси натрия. Главное коли.сство этанола дистиллируют под уменьшенным давлением, остаток экстрагируют диэтилэфи ром.

Эфирный экстракт промывают пясь щспным раствором бисульфата натрия (Bo;lttûì) и водой, сушат ад сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением, Обсзгяжспный в высоком вакууме остаток — (чистый этил 3-О-пропил-5-0- (4-vëîðáñíçèë) -6-О-салицилопл-D-глюкофурапознд формулы в виде желтоватого масла,(а) " — 13 - 1", С 1,267 (в хлороформе).

Раствор 82 г 1,2-0-изопропилидсн-З-О-аллил-а-D-глюкофураноза в 800 мл этанола гидрируют в присутствии 1 г 10%--ного Рсl-катализатора.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток обезгаживают в высоком вакууме; таким образом получают 1,2-0изопропилиден - 3-О-н-пропил-а-D-глюкофуранозу; (R) D — 49 !-1, С 1 (B хлороформе) .

К раствору 206 г 1,2-0-пзопропилидсп-З-кпропил-а-D-глюкофуранозы в 500 мл абсолютного пиридина прибавляют раствор 240 г тритилхлорида в 800 мл абсолютного пиридипа; реакционную смесь оставляют стоять в течение трех дней и отфильтровывают осадок.

К фильтрату прибавляют воду до получения слабой мути и через 15 мик его выливают в 8000 мл ледяной воды. Избыточную жидкость декантируют от рсзинообразного остатка, его перемешивают еще раз ледяной водой по 2000 мл и поглощается потом 1500 мл хлороформа. Промывают 10%-ной водной уксусной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под уменьшенным давлением и

Зо

65 обсзгяживают в высоком вакууме. Остаток содержит 1,2-0-изопропилиден-3-0-и-пропил-бО-тритил-а-D-глюкофура позу, который идентифицируют как 1,2-0-изопропилиден-З-О-нпропил-5-О-ацетил - 6-О-тритпл-а-D - глюкофуранозу, т. пл. 175 — 176 С; (а) р = — 41 =

1 (С = 1 в хлороформе), который получают путем обработки раствора пиридина 1,2-0изопропилидсн-3-0 - и-пропил-6-О-тритил-а-Dглюкофуранозы с ангидридом уксусной кислоты.

Раствор 280 г 1,2-0-изопропилиден-3-0-нпропил-6-0 - тритил-а-D - глюкофуранозы в

400 мл димстилсульфоксида прибавляют по каплям к суспспзии 51 г порошкообразной гидроокпси калия в 150 мл диметилформамидя и к реакционной смеси, которую нагревают до 55 — 60 С, прибавляют в течение 5 час смесь 1,0 г 4-хлсрбензилхлорида и 20 мл диметплсульфокспда (прибавление проводят по каплям). По охлаждении выливают в 500 мл ледяной воды и экстрагируют хлороформом.

Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха при уменьшенном давлении пад сульфатом натрия. Таким образом получают 1,2-0-изопропилидсп-3-О-и - пропил-5-О(4-хлорбензил)-6 - Отрптпл-o.-D-глюкофуранозу, которую можно

ll(рсрябатывать без очистки.

К раствору 10 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-ияропнл - 5-0- (4-vëoðáåíçèë) -6-О-тритил - а-Dглюкофурапозы в 100 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при комнатной температуре 20 мл 1 н. соляной кислоты; смесь ovлаждают до 0 С и выкристаллизовавшийся тритплалкоголь отфильтровывают. К фильтрату прибавляют 200 мл воды и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают до нейтральности насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают при уменьшенном давлении при

40 С. Остаток растворяют в хлороформе и раствор хроматографируют на силикагельной колонне, причем сначала вымывают тритилалкоголь. Метанолом вь:мывают 1,2-0-изопропилидсн-3-О-н-пропил - 5-0-(4-хлорбензил)-ссD-глюкофуранозу; раствор выпаривают при уменьшенном давлении и остаток дистиллируюг в высоком вакууме, причем получают IIpoдукт при 190 С (0,1 мм рт. ст.) в виде бесцветного масла.

К охла;кдснному до 0 — 5 С раствору 40 г

1,2-0 - изопропилидсн - 3-О-н-пропил-5 - О-(4хлорбепзил) -а-D ãëþêîôóðàíîçû в 104 мл пиридипа прибавляют раствор 41,25 г О-хлорапгидрида О-ацетилсалициловой кислоты в

156 мл хлороформа и оставляют стоять в течение 16 чос при комнатной температуре. PeaêöèîHíót0 смесь обрабатывают 20 мл воды и перемешивают в течение 2 час при 20 С. По дистиллировании главного количества растворителя при уменьшенном давлении остаток экстрагируют диэтилэфиром. Эфирный раствор промывают подряд холодной, как лед, 2 н.

346876 серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия, По выпаривании эфирного раствора как остаток получают чистую 1,2-0изопропилиден-3 - О-и-пропил-5-О-(4-хлорбен- 5 зил) -6-0- (О - ацетилсалицилоил) -а-D - глюкофуранозу «3K вязкое масло, (4)p — 18 +- 1 (С 0,926 в vëopîôoðìå); тонкослойная хроматограмма (силикагель PF 254 фирмы Мер«, Дармштадт; систе»a: хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85: 15):

: Rr 0,60.

Пример 2. Раствор 0,9 г 1,2-0-изопропилиден-5-О-салицилоил - 6-дезокси Р-1 -изофура- 15 позы в 40 л)л 1 и. раствора хлороводорода в этаноле оставляют стоять в течение 20 «ас при комнатной температуре, потом освббождают от растворителя и хлороводорода при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в z0 диэтилэфире, и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпа ривают. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии, причем как подвижную фазу применяют смесь (85: 15) vëîðîформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты. Чистый этил-5-О-салицнлоил-6-дезокси-1 -изофуранозид формулы

Ц,C-О О

С-О

С-О

Н,С-О О

ОС Нэ

Н;С О ОН

0Н

ОСгк

ОН получают как бесцветное масло, (а)" + 22

1 (С 0,71 в хлороформе).

Исходный материал получают следующим образом.

Раствор 12,1 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-бснзил-5 - О-(2-бензилоксибензоил)-6 - дезокси+

1-изофуранозы в 120 л1л тетрагидрофурапа и

10 л>л ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 2 г 1Оо о-ного Pd-катализатора при 50 С и нормальном давлении до приема

1004 л!л водорода. По отфильтрованип катализатора тстрагидрофуран дистиллируют при уменьшенном давлении, а также и ледяную уксусную кислоту. Остаток поглощается диэтилэфиром и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при у»еньшенном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилэфира и петролейного эфира и получают чистую 1,2-0-изопропилиден - 5-О-салицилоил-6 — дезокси-р-1.— изофуранозу в виде белых кристаллов, т. пл.

140 †1 С; (а) ро — 43 +- 1 (С 0,9 в хлороформе).

Пример 3. Раствор 20,0 г 1,2-0-изопропилиден-3-0 - г-пропил-5,б-ди — О- (2-мстокси45

65 бензоил)-а-D-глюкофуранозы в 400 л1л 1 и. раствора хлористого водорода в этанолс оставляют стоять в течение 16 «ас при комнатной температуре. Реакционную смесь освобождают в вакууме, получаемом с помощью водоструйпого насоса, при 40 С от основного количества этанола и xëîðèñòîãо водорода.

После охлаждения остатка до 0 — 5 С прибавляют 250 л1л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют простым диэтиловым эфиром, Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой до получения нейтрального состояния. Раствор простого диэтилового эфира высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшсш)ым давлением.

Остаток хроматографнруют на силикагеле (размер зерен 0,05 — 0,2 л!л1; столб), элюируют смесью хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты 85: 15 н дегазируют в высоком вакууме. Получают чистый этил-3О-ll-пропил-5,6 - ди-О- (2 - »стокспбензонл) -DIЛIОI Оф) Раl1031!Д (>!)ОР!>!»Л!>! в виде желтоватого масла (а) о — 20 I- 2 (С 0,45 в хлороформе). Получсш)у)о смесь аномсров можно то!!1 осло11нохромятогряфи>!сски разделить (силикагель; система хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85: 15); а-апомср показывает величину

Р1 0,34; (а) +28 )+- 1 (С 1,1 в хлороформес); р-а номер RI 0,17; (n) о — 54 ч-1 (C 0,94 в v;Iopogop»e).

Исходный продукт можно получить следующим образом.

К нагретому до 55 С раствору 35,4 г 1,2-0пзопропилнден - 3-0-и-и ропил-а-D-глю«офураноз!>1 в 300 .!1л абсолютного ппридина и 150 л!.! хлористого метнлена прибавляют по капле прн персмсшиваннн в течение 2 «ас раствор 50 г

2-мстоксп-бснзоилхлорнда в 150 !!.! хлористого метнлена. Полученный продукт в течение дальнейших 30 ).ии оставляют дополнительно взяв моде11ствовять н затем 1!ос )i пр1!бав ченн51

20 л!л воды выпаривают lions, уменьшенным дявленllсм при 50 С. Остаток 3«cTp31 I!pe IQT простым диэтнловым эфиром; органический экстракт промывают очень холодной 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перегоняют в высоком вяк>»мс; таким образом получают чистую 1,2-0-изопропнлнднен-3-0-ипропил-5,6 - дн-0- (2-метокснбензонл) -а-D-глю

346876

OC2H.;

С оста в итем ь 3. Комова

Корректор Г. Запорожец

Текред А. Камыигникова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2546 18 11:д. № 1075 Тираж 406 Подписное

ЦНИИП11 Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Иосква, К-85, Раушскаи иаб., д. 4,,5

Типографии, пр. Сапунова, 2 кофуранозу прн 235 С (0,007 лгл рт. ст.); (а)ов 23 + 0,5 (с 2,1 в хлоРофоРме).

П р" и м е р 4. Раствор 99,2 г 1,2-0-нзопропилиден-3-О-и - пропил-5,6 - ди-О-(О - ацстилсалицилоил) -а-D-глюкофуранозы в 1200 ил

1 н. раствора соляной кислоты в этанолс оставляют стоять в течение 15 час при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют под уменьшенным давлением и температуре 40"-С до трети ее объема, охлаждают до 0 — 5 С и нейтрализуют при помощи водного раствора бикарбоната натрия. Основное количество этанола дистиллируют под уменьшенным давлением и полученный остаток экстрагируют диэтилэфиром. Эфирный эсктракт промывают раствором бисульфата натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением.

Остаток хроматографируют на колонне для хроматографии с силикагелсм со смесью (85:

: 15) хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты и элюируют тем >кс растворитслсм. Таким образом получают чистьгй этил-3-0 - н-пропил-5,6 -дн-О - салицнлопл-Dглюкофуранозид формулы в виде желтоватого масла, (а) ро — 43 - 1 (С 1,339 в хлороформе).

Полученную смесь аномеров можно разделить с помощью тонкослойной хроматографии на отдельные аномсры (силикагсль РГ 254 фирмы Мерк, Дармштадт; система хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85: 15); а-àíî»ср показывает величину

Кг 0,63; Р-аномер 0,33, Исходный продукт можно получать следующим образом.

К раствору 140 г хлорангидрида О-ацетилсалициловой кислоты в 630 мл. хлороформа прибавляют при 0 — 5 С раствор 46 г 1,2-0изопропилпден-3-0 - и-пропил-n-D-глюкофуранозы в 420 лл пиридина н оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают 100 игл воды и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. После дистиллирования основного количества растворителя под у»еньmemihIi» ri 2B. iem4eа1 0cT3ToI< экстрагируют диэтилэфиром, Эфирный экстракт промывают ледяной 2 н. серной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания получают чистую 1,2-0-изопропилидсн-3-и - пропил-5,б-ди - О- (О-ацстилсалицилоил)-а-D-глюкофуранозу в виде вязкого масла; тонкойслойная хроматограмма (сили10 кагель; система хлороформ — сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85: 15); Кт 0,50.

Предмет изобретения

1. Способ получения сложных эфиров мо15 носахаридов с замешенными в соответствующем случае 2 — R — Π— бензойными кислотами, причем такие сложные эфиры имеют по меньшей мере одну гндроксильную группу сахара, этерифицирова;шую в сложноэфирную 2 — К—

20 Π— бензоилостатком, где К вЂ” водород, замещенный в соотвстствуюгцсм случае углеводородный остаток или ацильный остаток органической кислоты, и по меньшей мере одну гндроксильную группу сахара, этсрифицнровапную в простой эфир, н где остальные гидроксильные группы сахара могут быть свободными, этернф|щнрованными в простой эфир замсщснным в соответствующем случае углеводородным остатком или этерифицированным

З0 в сложный эфир ацильным остатком органической кислоты или их солей, от.гичающиггся тем, что моносахарид имеющий Ilo крайней егере одну свободную или реакционноспособную этсрифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, а остальные гидроксильныс группы могут быть этсрнфицированы в простой эфир замешенным в соответствующем случае углеводородным остатком или в сложный эфир ацильным остатком органической

40 кислоты и где две гидроксильные группы вместс могут образовывать ацеталь или ксталь с замсщснным в соответствующем случае илидснуглеводородным остатком, подвергают взаимодействию с производным 2 — R — Π— бензсйной кислоты и в полученном соединении, где две п1дроксильные группы вместе образуioT ацетагь илн ксталь с замещенным в соответствующем случае илпденуглсводородным остатком, отщепляют последний и в получен50 но» соединении, которое не имеет этерифициpoBàmioé в простой эфир гндроксильной группы, образуют такуго, с последующим выделеii;iем цслевого продукта в свободном виде или в виде соли обычны» способом.

55 2. Способ по п. 1, отличаюгггггйся тем, что целевой продукт выделяют в виде рацематов пли оптических антиподов.