Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола

 

О П И С А Н И Е 35342l

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

М. Кл. С 07d 49/38

Заявлено 23.1Х.1970 (¹ 1485953/23-4) Приоритет 26. IX.1969, № P 1948795.7, ФРГ

Опубликовано 29.IХ.1972. Бюллетень № 29

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистрое

СССР

УДК 547.785.5 (088.8) Дата опубликования описания 6.11.1973

Автор изобретения

Иностранец

Иван Бутула (Социалистическая Федеративная Республика Югославии) Иностранная фирма

«Плива Фармацойтише унд Хемише Фабрик» (Социалистическая Федеративная Республика Югославии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБ ЕН3 ИМИДАЗОЛА г 3

) Х

1 1

1 4

Изобретение относится к :новр у,способу получения производных 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола, ценных коррозионных ингибиторов и противостарителей.

Трудность каталитического гидрирования бензимидазолов известна: бензимидазол не гидрируется ни помощью никеля при высоком давлении и 200 С, ни с помощью платины при 100 С в присутствии различных растворителей. Однако удалось гидрировать замещенные в положении 2 производные бензимидазола, а именно 2-метил-, 2-этил-, 1,2-диметил- и 2-фенилбензимидазол, с помощью платины по Адамсу в ледяной уксусной кислоте, получая соответствующие 4,5,6,7-тетрагидробензчмидазолы. Гидрирование же замещенных только в положении 1 бензимидазо. ов, а также замешенных в положении 2 бензимидазолов, несущих в бензольном ядре бензимидазо IB заместители, не увенчалось успехом.

С целью увеличения выхода и расширения ассор г" мента целевого продукта, описывают способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола общей формулы 1

2 где R, — атом водорода, неразветвленный или разветвленный à",êèëüíûé остаток с 1 — 18, предпочтительно 1 — 4 атомами углерода, оксиалкильный илп карбоксиалкнльный ради5 ка7 с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, 5- или 6-|леиньш цнклоалкильный, алкилциклоалкильный или циклоалкилалкнльный остаток, арилалкильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, гли10 козпльный, арaáãíîçèëüíûé, кснлознльный, рнбознльный или другой, образованный из гексоз, пентоз или тетроз, сахарный остаток, или R(означаеl остаток А — Z, где А — неразветвле..ный или разветвленный алкилено15 вый остаток с 1 — 4 атомами углерода, à Z— амино-, низшая мсноалкиламнно-, низшая диалкилампно-, морфолино-, N-пирролпднно-, N-пиперидино-, Х-пиперазино-, IN -низшая алкил-N-пиперазино-, N (го-окси-низшая алкил)20 N-пиперазино или N -(от-оксиалкокси-низшая алкил) -М-пипераз .ногруппа; R — атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 20 атомамп углерода, трифторметильная, окснметильная и ill карб25 оксильная группа, карбоксиалкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, диалкиламнпоэIи Iàìèíoêàðáîløëàëêèëüíàÿ, дналкиламиноэтиламинокарбонильная или диалкиламиноэтоксикарбонилалкильная группа с 1 — 4 ато30 мами углерода в алкильных остатках, остаток

353421

R, 60 диоксипроппоновой кислоты, метилового сложного эфира диацетоксипропионовой кислоты, диалкиламиноэтиламида диацетоксипропионовой кислоты с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, остаток тетраоксивалериановой кислоты, полиоксиалкильный остаток с 4 — 6 атомами углерода, циклопентильный или циклогексильный остаток, алкилциклогексильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, карбоксициклогексильный остаток, 2-, 3- или 4-пиперидиновый остаток, фепильный, моно- или диалкилфенильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, моно- или диалкоксифепильный, моно- или диалкоксибензильный или моно- или диалкоксифенилэтильный оста гск с 1 — 4 атомами углерода в алкоксиостатке, 3,4-метилендиоксифенильный, 3,4-метилендиоксибензи.7ьный или 3,4-метилендиоксифенилэтильный остаток, тетрагидрофуриловая группа, ациламинофенпльный остаток, где ацильная группа является производным алифатической карбоновой кислоты с 1 — 3 атомами углерода, фторфенильный остаток, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил - (2) -1,2-диоксиэтильный или 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил(2) -1,2,3,4-тетраоксибутильный остаток, имидазолилалкильный триазолилалкильный или тетразолилалкильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке; К, — атом водсрода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 18 атомами углерода, предпочтительно 1 или 2 атомами углерода, карбоксильная или алкоксикарбонильная группа с 1 — 4 атомами углерода в алкоксиостатке, а R4 — атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 4 атомами углерода, или их солей, заключающийся 3 том, что соответствующие производные бензимидазола общей формуль1 I I гд Rr, Rp, Rs и R4 имеют приведенные выше значения или являются их гидрируемыми ненасыщенными предшественниками, или его соль гидрируют в присутствии родия или катализаторов, содержащих родий в преобладающем количестве. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Новый способ получения согласно изобретению представляет собой бензимидазолбензольное ядерное гидрирование при полном отсугствии эффектов замещения. Имеющиеся в соответствующих случаях другие ароматические остатки при нормальном давлении не поддаются воздействию совсем или очень нелегко, 10

15 го

Поскольку родий не имеет наклонности к гидрогенолитической диссоциации согласно новому способу можно гидрировать и такие бензимидазолы, которые несут алкилфенильные заместители.

Таким образом можно получить 2-(4-мегоксифенил) -, 2- (4-метоксициклогексил) -, 2- (3метоксифенил) —, 2 - (3 - метоксициклогексил) -, 2 - (2 - метоксифенил) -, 2 - (2 - метоксициклогексил)-, 2-(4-этоксифенил)-, 2-(4-этоксициклогексил)-, 2-(4-бутоксифенил)-, 2-(4-бутоксициклогексил) - 4,5,6,7 - тетрагидробензимидазол, 2-(3,5-диметоксифенил)-, 2-(3,5-диэтоксифенил)-, или 2-(3,4-метилендиоксифенил)-, 2- (3,4-диметоксициклогексил), 2- (3,4-диметоксифенилметил) -, и 2- (3,4-диметоксифенилэтил) -4,5,6,7-тетр агидробензимидазол.

В качестве катализаторов можно применять обычные родиевые катализаторы в чистом виде или на разных носителях, Предпочтительно используют нанесенные на носители родиевые катализаторы. В качестве 1аких носителей используют кремневую кислоту, диатомную землю, окись алюминия, пемзу, асбест, уголь, двуокись титана, сульфат бария, вермикулит и силикагель, Предпочтительно гспользуют активный уголь, сульфат бария, двуокись титана, окнс1, алюминия и силикагель.

В катализаторах на носителях катализатор содержится обычно в количествах приблизительно 2 — 10%. Катализаторы можно при тщательном промывании, например водой, метанолом или ледяной уксусной кислотой использовать несколько раз, Способ осуществляют в растворителе л разбавителе, в которых исходнь1й бензимид» зол 110 меньшей мере частично растворим

Применимыми растворителями являются вода, уксусная кислога, пропиоповая кислота, низшие ачифатические спирты, гликолевь:с эфиры, теграгидрофуран или их смеси.

Можно применяль широкий температурный диапазон при нормальном и 7и повышспном давлении от приблизительно 0 С „u т. кип. используемого растворителя илн разоавителя. В случае повышенного давления в соответствующих случаях имеющиеся ароматические заместители также можно гидрпровать.

Гидрирование можно осуществлять при нормальном давлении до приблизительно

120 кг!см или выше. Гидрирование возможно и при более высоком давлении и бо",åå высоких температурах, если подле кашне гидрированию продукты илп продукты гидрпрования это допускают или требуют, Некоторые замешенные бензимидазольные соединения могут при повышенных температурах реакции подвергаться изменениям. Так например, температура глдрирования при гидрировании бензимидазолил- (2) -уксусной кислоты не должна превышать приблизительно 80 С, поскольку при более высоких температурах будет иметь место декарбоксилирование, и в таком случае образуется 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол.

ЗИ421

Время гидрирования, «ас

Катализатор

Температура/давление С1ат

50% вычисленного количества

Н, поглощено

100 "6 вычисленного количества

Н, поглощено

Количество, г

Опыт, № формула

80/1

PtO, 0,2 нет гидрирования

20/1

80/1

0,2 р1/ВаЮ4

80/1

Pt/óãîëü

0,2 за 20 «ас гидрировано 10О6 бензимидазола

0,1

Rh/Pt

0,1

Rh/óãîëü

Rh/Ò1Оа

Rh/À4O3

Pt/уголь

Rh/óãîëü

80

15 не определено не определено

18

0,1

120/60

120/60

0,05 нет гпдрирования

0,025

0,2

0,45

Таблица 2

HCI, эквивалент

Опыт, 15

0,0

0,5

1,0

2,0

0,20 (0,45)

0,15 (0,3) В табл. 1 приведены результаты гидрирования бензимидазола при использовании различных катализаторов.

Подтверждается, что платина не в состоянии гидрировать бензимидазол, даже при повышенных давлении и температуре (опыты 1, 2,3и8).

Обычно рекомендуемый для ядерных гидрирований смешанный катализатор (родиевоплатиновый) (см. F. Zymalkowsky, «Каталитическое гидрирование в органическо-химической лаборатории>;, издательство Ферд, Энке, Штуттгарт, ФРГ, 1965, стр. 28) оказывается хуже родиевого, Гидр ированию поддается лишь часгь бензимидазола в медленном темпе, а через 20 чаг гидрирование останавливается (опыт 4) .

Только при использовании родиевого катализатора бензимидазол гидрируется полностью, хотя при нормальном давлении относительно медленно (опыт 5 — 7), и лишь при повышенных давлении и температуре очень быстро и бесперебойно (опыт 9).

Значительная часть изобретения представляет собой правильный выбор соответствующих растворителей. Помимо уксусной кислоты или других низших карбоновых кислот в общем можно использовать воду или другие полярные растворители, такие как низшие алифатические спирты, гликолевые эфиры, диэгиловые эфиры или тетрагидрофуран. Если подлежащее гидрированию соединение использу1от в форме его соли с неорганической или органической кислотой, то в указанный растворитель нужно добавлять эти кислоты в количестве не менее 1 экв. на основную группу. Если использовать недостаточное количество кислот, тс либо гидрирования не будет, либо оно будет протекать не полностью.

Гидрируют 1,2 г бензимидазола в 30 лл

АсОН при нормальном давлении или 2,4 г бензимидазола в 50 мл АсОН при 60 ати.

Таблица 1

В табл. 2 привед ны результаты гидрирова5 пия в зависимости от применения различных количеств НС1. Проводят гидрированпе 2,4 г бензимидазола в 100 мл воды с помощью

0,5 г родня/угля (5% родня) при 120 C и давлении 60 кг/см .

Время гидрироваиия до поглощения

50;р (100%) вычисленного количества водорода, «ас за 5 «ас гидрируются 20%. затем гидрироваиие приостанавливается быстро поглощаются 20", теоретического количества Нг (0.3 «ac), затем гидрирование приостанавли. вается

25 В воде при нормальном давле11ии гидрпрование места не имеет. При повышенном давлении и повышенной температуре хотя и очень медленно наблюдается поглощение водорода, но через некоторое время гидрирование прп30 останавливается (таблица 2, опыт 1).

Получают тот же результат, если переводят только часть бензимидазола в гидрохлорид, несмотря на первоначальную большую

35 скорость (опыт 2). При добавлении 1 сколь. .экв. соляной кислоты гидрированпе осуществляется быстро и полностью (опыт 3); ппн избытке соляной кислоты гпдрирование еше более ускоряется (опыт 4) .

353421

Таблица 3

Условия гидрирования

Добавленная кислота

Содержание, г

Время гидрирования, час

РаствориТемпература, С

Давление, 50, вычисленного

Н, поглощено

100;, вычисленного Н2 поглощено родийметалла

6ензимидазола,О

О химическая формула количество, г тель

Вода

Вода

Этанол

1,2

1,2

1,2

1,2

1,2

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1 гидрирования нет

5,5 12 гидрпрования нет

HCIO4

HCI

0,36

Эта нол

25 не определено то же

50;о -ная уксусная кислота

1,2

1,2

1,2

5,7

5,7

5,7

99,9 о6

99,9 о, 99,9 o,, °

0,1

0,1

0,1

0,05

0,05

0,05

6

8

1

1

120 то же то же

Н43О4

НС1О4

0,5

1,1

7,0

4,0

9,0

Этанол

Диоксан

Вода

HCI концентрированная

5,7

Вода

0,05

5,5

120

0,18

0,40

5,7

Уксусная кислота

0,05

120

0,25

0,5

5,7

То же

HCIO4

0,05

5,5

120

0,15

0,35

В табл. 3 показано влияние различных систем (кислота/растворитель) на скорость реакции гидрирования. Гидрирование бензимидазола осуществляют с помощью 5% родня/угИз табл. 3 видно, что скорость реакции зависит от вида используемого растворителя, а также от температуры и давления.

Из этого вытекают предпочтительные и рентабельные условия гидрирования, Лучше всего протекает реакция гидрирования с использованием нанесенных на носитель родиевых катализаторов в ледяной уксусной кислоте, разбавленной уксусной кислоте или воде, при добавлении не менее эквимолярного количества сильных кислот (например, соляной, серной), причем все имеющиеся основные азотные группы нейтрализованы кислотой и даже кислота может быть в избытке, при

20 †1 С и при давлении водорода 1—

80 кг/см . Особенно рентабельна гидрогенизация в воде при „îáàâëåíèè сильных кислот при повышенных давлении и температуре.

Образуются соли тетрагидробензимидазолов.

Способы получения свободных оснований.

Методы гидрирования.

А) 1 вес. ч. подлежащего гидрированию соединения гидрируют с помощью 0,01 — 1 вес. ч.

5% -ного нанесенного на носитель родиевого катализатора в 12 — 20 вес. ч. растворителя при нормальном давлении в оснащенной маг5

30 ля в 30 мл растворителя при нормальном давлении или в 50 ил растворителя при повышенном давлении. гидрирования нет! за 5 час гидрировано 50% бензимидазола, затем гидрирование приостанавливается нитной мешалкой колбе или при повышенном давлении в автоклаве.

По поглощении рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат ко:щентрируют. Остаток затем растворяют в воде, доводят раствор едким натром до щелочной реакции; продукт гидрирования отфильтровывают или в крайнем случае экстрагируюг растворителем. Сырой продукт перекристаллизовывают из соответствук щего растворит ля.

Б) Гидрирование проводят согласно А), Катализатор отфильтровывают, фильтрат кîkI центрируют. Остаток растворяют в воде, раствор доводят до щелочной реакции, продукт гидрировачия экстр агируют хлороформом, трихлорэтиленом, бензолом или другими, не смешиBàkoùè kkkcÿ с водой растворителями.

Экстракт высушивают над сушителем, растворитель отгоняют, жидкий продукт перегоняют в глубоком вакууме или переводят в гидрохлорид. В). Гидрирование согласно А), После отфильтровывания катализатора и концентрации растворителя остаток разбавляют водой, в него добавляют щелочь, эквивалентную количеству. кислот при гидрировании, охлаж„"àþò и выделившийся продукт гидрирования отфильтровывают. Г). После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют, добавляют эквивалентное количеству неорганической кислоты количество щелочи и выпаривают раствор досуха. Остаток экстрагируют метанолом или ацетоном, экстракт сгущают и, если продукт гидрирования не кристаллизуется, осаждают простым эфиром или другим соответствую щи м р аствори теле м.

Способы получения четвертичных аммониевых солей:

Д) Для тетрагидробензимидазолов общей структурной формулы I, но где R> отличается от водорода, 1 люль тетрагидросоединения растворяют в малом количестве метанола, в раствор добавляют 1 моль алкильного, циклоалкильного или арилалкильного галогенида; затем либо реагентам длительное время дают прореагировать при комнатной температуре, либо более короткий срок при нагревании. По отгонке растворителя четвертичная аммониевая соль остается почти в чистом виде.

Е) Для тетрагидробензимидазолов общей структурной формулы 1, но где R, означает атом водорода, 1 моль тетрагидросоединения вводят в реакцию Д) с 1 моль алкил-, циклоалкил- или арилалкилгалогенида. Затем добавляют 1,1 моль гидроокиси натрия, реакционную смесь в течение 1 час нагревают с об10 ратным холодильником. После дальнейшего добавления 1 моль алкил-, цпклоалкил- или арилалкилгалогенида смесь еще в течение

1 час кипятят с обратным холодильником, 5 после чего отфильтровывают осажденную натриевую соль, а растворитель отгоняют. Остается четвертичная аммониевая соль.

Исходные соединения, условия гпдрирования и физические данные получаемых тетра10 гидробензимидазолов приведены в табл. 4.

Тетрагидробензимидазолы ясно охарактеризованы инфракрасным спектром. Характерных для негидрнрованных бензимидазолов ароматических колебаний бензольного ядра

15 (в зависимости от вида замещения между

670 и 900 см — ) нет у гидрированных соеди te. ний. Характерная для имидазольного ядра (HN) ассоциированного абсорбция (между 2400 t

3500) остается.

20 Тонкослойные хроматограммы гидрированных продуктов за исключением редких соединений обладают общими закономерностями.

Более основные продукты гидрирования проходят на силикагеле Н фирмы Мерк (раство25 ритель: бензол/метанол 7/3 или хлороформ/

/метанол 8/2; визуализация пятен в йодной ка»epe) медленнее, их коэффициенты Rf меньше, чеM негидрированных исходных соединений.

353421 б

O4ф elf O

0 О,бф«

И б

И С» с Х ф о ь

СЧ

О

О о ф СС х

О О И ) О О ОСГ О сб

Ф 0 б С«б СО «h С со Ос

О гх

Г

О. х о

«4

СГ

cdl р, О

СГ с» f

Гб

<Р ф бб

Г

О ОСЬ «„Ь

О О

GO б

ЯОСЬ,,ОО

< "О с О СО

О О

СЧ

ЯОЯ ОЯОЯЬ

О О

СЧ С

О О

Р4 ГУ) х о

<<о щ+ ь

ГО х .х о о

Х О0 о. ббб ь л х „ оо

«0 ж оо Х о

ГО х

oU

<х о + х „ оо

" х

О+ л

1 б

c4 cd ГС а фоo

ccl &» б«ф ф ф vvfvfx а 0 СС

ы

О, х0 хо

ovz oU х

xî оvU

Kz б

1 хо

ou U

"х z

+ х о

0 х о

< ооХ О

ООХ б 01

Ф

1 Х .Сб и ох о о

С»

СС Я б

ГХ Гф

Cd х

Г-(С Фб( оО о о

О0 О «4

A о б б ф ф о(х бх о х

О. Ы

Ф ф о б« х z х х бо

v z x zo z х х

ГО х х z б

z z z х х г о 5 3 о х о

I х (5

z x z x

c3 х

c5

Я х х

СЗ х х о

v о ж

Ф:С о х

Й а о

С с со

\"

ccl

cCl

Х х

ГО о

О.

Г:С х

Г» с»» а

0 о Cd :( х со,о

LO

С ф

Г« о к бх х

Г:( о

О»

ГО сбб

»СС О о

Х О. х

t7l

o ..

Х О

f» 0Î

cd f- Cd (f » ббб

2 оС со

° 0 о бх х оС о а

1„ х" 3

z х У ф«

О, f»

Cd со оС

Г.О

-2 х

С Г х бо о

0 и бсб х

СЧ с« а (сбб ф ССГ о с-- < х х ° я

Ы О" х

cd : сбб

ccf ф O х х а оС =(Г» ф

Г о а х

Г о а г.

0 о ф

f Я о(2 х б М

0 бо

И О, о ссГ

СЧ" ф

Г о бф ж оС о

«4

ГС х сс

0 о с 3

f ГС йС

ОХ

-3 3 ф х

Cff бо с

dl о

С Cd со (ГО" .С", И х со х

ЫЗ с«о а

f» х

0 сб

О ссс

О г.

0 о ф

С ccl

О ГС

- 2 х

+ o

f ф О

«( х

Г ф

ГО

Я б х

Cd (0

0 о

О О о х (» аа»

0 O

l ф

° 0

Г о Я ж

Ф:( о

Cd (сб - o

f-

ГО Г-С

»1 с3

Ю бо х о х а

Сб О(С

О

Г о

»х ж

cf о а

Г

ГО ф

Lo

1 со х ф dl

v fo

0 О о х с х ." а

0 О со

cd оп ъ <Ф ф l с,С» (ГМ

М 0

< v

or, О М

СЧ сС

О.

f г.

@f-o со сбб Г« о

0

ГО 10

A б« о

У б,»

ы

О»

f- o

О

ГО г- оС ь 5

lо с б

ГО

ГС о

Сбб б сб

1 о

ГСС с с

c .

353421

I ... и о а

tcf сс

И 1о о сс0 о

OO о = (с

»! х о с и ао о сс! я а о «» f»

С! С> С! С! CD, с! cfo

< са CO 4» ч а с сс о о" «

ccl xс! (ОЮ ЮЮ с!Яаа

Ю CD

СЯ н х

0— ой хих

-х +

Ю сс) х ой

Ь +

С! м1! с«cc! а о о о

1- Хо

0V! f

v ... cc!

0 м,о ой х х

О ох

<+хо о, 0Х

" « о а х а хо оМ

0Х" хи сх

ОО сс сс х

z о

0 хо

C( х о х х

z х х х х х х х х

8 х х х х х д: У о х о о о и у

I xz о и

I о х х о х х с о о о

-з.— с. осо Я

Г ! сс о со о тс ,с! о ! х х

cf о а с» - х ! о о оо»

f1сз !-с)!

Г - х со Я о тс ! о х о

I о оо

fc:с г- 1 а со»! 2 о

aJ со а. с!

1 " о

m а

1 с са

Lo

° и о ! о

1 сс! о о

m о х о о о ос с:! х

М с» о

1 хо о

f f" о

m 1 со Р 1

»1

I с! о

=. !а

= o а. о с:с с

m с !

1 о о с с с.

| о

«со о о

М

o— с

М х о (1- С сГ> а!

»с, m о!

O 0 С о х с х, m с-(х

-х оса „, Uo," »«! о! а о а с

С! ХХ о с

f» о о с!

c» m а й(cQ

»! х сс! о

"о о аЙ:(àх сс! сс а са,, »,» сс! о; а, 1: х » х

2оссс со

=, а.а-

=ос о хом

ccc o m р

m сс!

К о с

1 са

io

CIf х о ! о о о

М

o =! !

О х с, а

m m а

353421

В и а СД ° о а С«

И » х х

t м

1« сс сс

«

c lD

@ o с- а с с« х сЕ О са Х ас 0 о сс сс С гсХ сс х ь

cD х о

СЧ » са И

D î

Ю и х я Р.ъ сз

Ю" Cd

»с

td

- С

Я сс л

О D л

СЧ

О О

СЧ л о с сГ) 1О о о

00 со о о

dÎ О х о

v0 о+

С) сЕ> х

o- x ои

<х о ,о +

С) l

Ф х х а, Х 000 СС о

СС с С "

ОХсс х

vM

О

« х-о

o-.. с

v Я т

°

+ . хо о х

xov х

+ ои сс Х х х о

«

Хи сх

0 о ж

И

Ф: о

I Ю) ох

М ((х

«и

Ж ф с-с с ох а.z

4 о э:ф х с« о

С4

М х

CCl о с

И( о

t» х и о о

v х о о

v„ х и

1 х о х и

Т

Cl х ж и х

C( о

М

Ж о о «

Z,О оо .сс с«о

М ссс

Б О с

О, 10 ах х

Х lХ dl Ч

ОЕС

Х Cd

| с (у С с.О сс с»

»

< )

Ql

F» . с с

« х

v x м с с»» О с

„Cl O

У" - ": с

dd хБ

2 х х

«х

g o

О т o

A х

c5

zê х х к о

v„

I о

1О о

О, =( х х

О

0 с

Е» х

cD сс х х о о

1 х

cD

:1" х

cc\

Ю Е» сс> х х сс о о х lo с

c7l cd с о о х

С к

5 х

z и о х

v

2 х

dl со о

О. :( х

ccl

О.

CCl о сс с

СО с сс о сс) х с; х

cd р, с

l сх о а сО

:С х и к Х

o" и х

cd с:

2 х

Cd о

10 о

О с«

0 х

О. о о со

dl О ф о

I о

И х

v ccc

М О

o о L, „ -o

cd х

cD (> с с D о

1 ос х сС а

l сс

t cd с« сс

-И х х о о и

° с х о х

0О х

0 Х

«» х х,"

- с х

v о 0 ах с: х с х сС

Cd cc

Сс СЧ

О. СЧ с:(ccl а с» х

dl о

С ) со о( х

"; 2

g к

Р о и о о х и х

« х

Х Ccl

Cl. ( х д (dl 0 хх сс Сс с«х

353421

17

1О хо х ., х х" ф -хх хх оО

Я C(М

LA

СО

О

00 х о.

E о

»Ф о1 со

С 1 р

»О х

О1 О о. хи до

О

ccl йй f

О О

Р4

О О

СЧ

С 1

О О

»О

О

C)

»о

О ч

СО

+ ч

zo о

+ ч +

zî oхо

o U о - х х

zîo

+ ч оо хх

+o

ОСЛ хх

+o

Ои хх

Х I

OU

„х

° о; +

»О х

LO

«» о х

3::( о

Ы

ci dl > 1 а а> о о х

v v c"

» cdХ

О ххо х ц х со

Р о» о х

Ф х х о

9» о (» х х

Ф

Сч ссс

Х со х

> а+ v x х с- х х с со о "cd х х,»О о сто

= СЧ д«соз, о о о дах х ахсч а

ccc c» C»

С)

1Х х

Ф о

O х

v о о о

<" о

z и

I о х х о-oc v о о

1 Х до

cd й( а х + -х "

dc < Cd -одх

c0 cd

cd Ll Х

< o х

-2 х

СО хСОа

LO Cd О» V хс cLI (О

»о сч х

z о о

v х о

z и

Т о а - х мох

& Cd с- х с:(cd со„х сч со" Е х со х о ях х»о . х оooc+

С4

C! Р> х

С» 1 o (»С» Х о с »

С)

»о о о х а

»О с с) х

- И

1О ф Р) о о о х о о

1- С хх о с»

Ю cd х (»

Ю o

cd с с- Й со х

LC» Х

- И ч о = хЗ о х

C(й:(dl Х х с

ccI х а с dl О р ж х со

»о о

c DL о(о» х

Я. cd о,о, о +v

L» со о со

СЧ (»

C» cd

0:(LO

»с

», х о (», а о х х

N cd с а

353421

20

l! х о -ом

Ю Ю

"а= а о э о.g ъ и Е х

00 л

1 х о

Г( о д Р(о о о

РС л

О1

Г.

Р-( о о й

Рх

3 х

Ф

СР

И о с) ct о (=L

СР Ctt о а и

I

CD

С(Р,;, РРР

CCC Х

Р1(cq О cq О СР О cq О юР О cq О сР О ю О

1:1 О CO О О О О О

1,-1 1 О 1-1 о м

О О

Г4

I=l О

СЧ

+ î

oU х

Хо л

1..РХ О

Оож

РЛ o "r

< о

РД: х

Р:( о а

Ф х (РР о

1 и

Р-(СР О (» х о х z x х о сл х о

Х Хо

1 сл

1 сл

СР ж

Ф и х о о

2: о

ГР х о х о о о х о

1 о

СсР о ж

cf о

К о

Z х х х х

СС CC(Ctt х я(- ад

СР О О ссР

tc oot»t» о ххо о. o3+> х о» а о

Р сО

3

CCt

И (CO ГМ( со х

2 м х х а) (- 1О сс о а х о х (CCt а

Р с

СО С1 О

1 М

СЧ со со

qj

С1 1О

Л о

Ю м о

СР

С1

Р м со

IO

:с м хо

С1

t» о.

Г с м

С(Р (\ с(LO

2 х

Г

Ю с

2 Ю

C(L

1» м

Ю о

1 М с

C

1. с1

Г-.

Ю вЂ” с.

1 г.

Ю

t- Ю

Ю (с» а со

1 сс г и г, Г:

С1

Г1, o < м

Г

1..1

Г .

1 сю

Ю

С1 о

Ю

С

» Г( со

Г» ь:-. с ", с со с о

Г(сс

1о.

353421

21

Предмет изобретения

R1

Составитель Г. Кононова Корректоры: Е. Талалаева, А. Дзесова и Т. Медведева

Заказ 4407/10 Изд. № 1854 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4i5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола общей формулы 1

5 где

RI — атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 18 атомами 15 углерода,оксиалкильный или карбоксиалкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, 5- или 6-членный циклоалкильный, алкилциклоалкильный или циклоалкилалкильный остаток, арилалкильный остаток с 1 — 4 20 атомами углерода в алкильном остатке, гликозильный, арабинозильный, ксилозильный, р ибозильный или другой, образованный из гексоз, пентоз или тетроз, сахарный остаток, или RI означает остаток А — 2, где А — не- 25 разветвленный или разветвленный алкиленовый остаток с 1 — 4 атомами углерода, а Z—

BMHHo-, низшая моноалкиламино-, низшая диалкиламино-, морфолино-, N-пирролидино-, N-пиперидино-, N-пиперазино-, N -низшая ал- 30 кил-N-пиперазино-, N - (и-окси-нчзшая алкил)—

N-пиперазино или N -(оз-оксиалкокси-низшая алкил) -N-пипер азиногруппа; R2 — атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 20 атомами углерода, 35 трифторметильная, оксиметильная или карбоксильная группа, карбоксиалкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, диалкиламиноэтиламинокарбонилалкильная, диалкиламиноэтиламинокарбонильная или диалкиламино- 40 этоксикарбонилалкильная группа с 1 — 4 атомами углерода в алкильных остатках, остаток диоксипропионовой кислоты, метилового сложного эфира диацетоксипропионовой кислоты, диалкиламиноэтиламида диацетокси- 45 пропионовой кислоты с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке, остаток тетраоксивалериановой кислоты, полиоксиалкильный остаток с 4 — 6 атомами углерода, циклопентильный или циклогексильный остаток, алкил- 50 циклогексильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкильнсм остатке, карбоксициклогексильный остаток, 2-, 3- или 4-пиперидиновый остаток, фенильный, моно- или диалкилфенильный остаток с 1 — 4 атомами углерода 55 в алкильном остатке, моно- или диалкоксифенильный, моно- или диалкоксибензильный или моно- или диалкоксифенилэтильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкоксиостатке, 3,4-метилендиоксифенильный, 3,4 — метилендиоксибензильный или 3,4-метилендиоксифенилэтильный остаток, тетрагидрофуриловая группа, ациламинофенильный остаток, где ацильная группа является производным алифатической карбоновой кислоты с 1 — 3 атомами углерода, фторфенильный остаток, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил - (2)-1,2-диоксиэтильный или 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил(2) -1,2,3,4-тетраоксибутильный остаток, имидазолилалкильный, триазолилалки IbHbIH илп тетразолилалкильный остаток с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке; Кз — атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 18 атомами углерода, карбоксильная или алкоксикарбонильная группа с 1 — 4 агомами углерода в алкоксиостатке; R4 — атзм водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 — 4 атомами углерода, или их солей, отличающайся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевого продукта, соответствующее производное бензимидазола общей формулы II где Кь R2, Кз и R4 имеют приведенные выше значения или являются их гидрируемыми ненасыщенными предшественниками, или его соль гидрируют в присутствии родня или катализаторов, содержащих родпй в преобладающем количестве, в среде растворителя или разбавителя, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии нли в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве раствори1еля пли разбавителя применяют воду, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, низший алифагический спирт, гликолевый эфир, диэти IQBbIH эфир, тетрагидрофуран или их смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрирование осуществляют в присутствии нанесенных на носители родиевых катализаторов.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве носителей применяют уголь, сульфат бария, двуокись титана, окись алюминия или кремневую кислоту.

5. Способ по и. 1, отличающийся тем, что гидрирование проводят в присутствии сильных минеральных кислот, например перхлорной кислоты.

Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Способ получения производных 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I где R1 - алкил с 1 -3 атомами углерода, R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, имидазол-4-ил незамещенный или замещенный в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, причем имидазол-4-ил в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 может быть замещен алкоксикарбонилом или аминокарбонилом, алкилом с 2-4 атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом, алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино, R3 - алкил с 2-4 атомами углерода, алкоксил и алкилтио, каждый с 2 или 3 атомами углерода в алкильной части, циклопропил или циклобутил и R4 - переводимая in vivo в карбоксил группа, карбоксил, циано, 1H-тетразолил, 1-трифенилметил-тетразолил или 2-трифенилметил-тетразолил, их солям, в частности для фармацевтического применения их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидратам

Изобретение относится к медицине, касается новых дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимой композиции формулы I, где R1, R3 - Alk; ArAlk; CH2COOAlk; R2 - H, Alk; ArAlk
Наверх