Способ получения d-глюкофуранозидов

 

3577I3

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 10.IV.1970 (¹ 1425392/23-4) ",,М. Кл; С 07с 81ф30

С 07d 5/14

Приоритет 10.IV.1969, № МА-1968, ВНР

Комитет по делам изобретеиий и открытий лри Сосете Мииистрое

СССР

Опубликовано 31.Х.1972. Бюллетень №,33

УДК 547.455.623 (088.8)

547.455.666 (088.8) Дата опубликования описания 11.1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Арпад Гереш и Маргит Барта (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Мадьяр Тудомануш Академи» (Венгерская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ГЛ1ОКОФУРАНОЗИДОВ что D-глюкозу подвергают взаимодействию с соответствующим циклоалифатическим кетоном в присутствии катализатора, полученную

1,2,5,6-дициклоалкилиден - D — глюкофуранозу формулы

НС вЂ” 0 нс-о о

L НО- СН

НС

I

НС вЂ” 0

А

СН вЂ” 0

15 где А — группа циклоалкилидена, подвергают частичному кислотному гидролизу, образовавшуюся 1,2-циклоалкилиден-D20 глюкофуранозу формулы

30

Предлагается способ получения D-глюкофуранозидов формулы

НС вЂ” 0 — R

1

НС-O-R

L

В.Π— СН

НС

HC — OR

СН â€” OR где R — моно- или дизамещенный атомом галогена или низшей алкильной или алкоксильной группой бензил;

RI — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода;

1К вЂ” атом водорода или R> и R вместе образуют группу циклоалкилидена с 5 — 7 атомами углерода.

Предлагаемый способ основан на известном в органическом синтезе взаимодействии 0глюкозы с циклоалифатическим кетоном, частичном гидролизе 1,2,5,6-дициклоалкилиден-Dглюкофуранозы и бензилировании 1,2-циклоалкилиден-D-глюкофуранозы. Он позволяет получить ряд новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ заключается в том, НС вЂ” 0

А

НС- 0

О

НΠ— CH

CH

НС вЂ” OH

t сн — он

357713 подвергают взаимодействию с галогенидом замещенного бензила и выделяют продукт, где

R< и R2 вместе образуют группу циклоалкилидена, или подвергают его взаимодействию с соответствующим алифатическим спиртом с последующим выделением целевого продукта, где Ri — алкил и R2 — атом водорода, обычными приемами.

В реакции взаимодействия D-глюкозы с циклоалифатическим кетоном в качестве катализатора можно использовать серную, соляную кислоты, сульфат цинка или хлористый цинк.

Реакция может протекать преимущественно в присутствии алифатической карбоновой кислоты, которая действует, в первую очередь, 15 как растворяющий агент и обеспечивает легкую обработку реакционной смеси.

Частичный гидролиз 1,2,5,6-дициклоалкилчден-D-глюкофуранозы протекает преимущественно в присутствии спирта и водного раство- 20 ра соляной кислоты.

Химическая реакция между 1,2-циклоалкилиден-D-глюкофуранозой и галогенидом замещенного бензила протекает предпочтительно в присутствии гидрата окиси щелочного металла или гидрата окиси щелочноземельного металла, особенно в присутствии гидрата окиси калия. Желательно использовать соответствующие хлориды бензила.

Процесс получения предлагаемых соединений, у которых R — алкил и R2 — атом водорода, взаимодействием соединения, где Ri и R2 вместе образуют группу алкилидена, с безводным спиртом, ведут в присутствии кислоты.

Для этой цели можно употреблять разбавленные галоидводородные кислоты, например соляную, или серную кислоту. В качестве спирта можно использовать например, этанол, метанол, пропанол, аллиловый спирт, изопропанол, бутанол, изобутанол и др. 40

Первую стадию процесса проводят при 60—

100 С в течение 6 час и,получают дициклоалкилиденглюкофуранозу в виде кристаллов,вторую стадию процесса осуществяют при 50 С в течение 2 час. Химическое взаимодействие 45 между 1,2-циклоалкилиден-D-глюкофуранозой, получаемой в виде кристаллов, и замещенным хлоридом бензила проводят преимущественно при повышенной температуре, в частности при

80 — 100 С, и образующаяся 1,2-циклоалкили- 50 ден-3,5,6-три-0- (замещенный бензил) -D-глюкофураноза может быть превращена в алкилпроизводные в результате обработки ее спиртом в присутствии соляной кислоты при комнатной температуре. 55

Пр имер 1. Смесь 100 г безводной D-глюкозы, 500 мл ледяной уксусной кислоты, 1200 мл циклогексанола и 10 г безводного хлористого цинка нагревают при 80 С в течение

6 час при перемешивании. Образующийся про- 60 зрачный раствор выпаривают в вакууме до половины его первоначального объема и к остатку приливают раствор кислого углекислого натрия в таком количестве, чтобы значение рН превышало 7. Продукт реакции осаждается в 65 виде масла. Смесь экстрагируют бензолом, раствор бензола промывают нейтральным растворителем и растворитель отгоняют. После перекристаллизации осадка из бензина получают 1,2,5,6-дициклогексилиден-D-глюкофуранозу с высоким выходом, т. пл. 129 — 131 С; (а) " 0,0 (этанол).

Найдено, /О. С 63,40; Н 8,28.

Вычислено, /О. С 63,51; Н 8,29.

Пример 2. 9,35 г 1,2,5,6-дициклогексилиден-D-глюкофуранозы смешивают с 370 мл безводного этанола и 93,5 мл 2 н. соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 50 С до образования раствора, раствор выдерживают при 50 С в течение 30 мин, после чего его подщелачивают гидратом окиси аммония, разбавляют 1500 мл воды, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток нагревают с этилацетатом, после чего смесь охлаждают и фильтруют. Получают 1,2-циклогексилиден-D-глюкофуранозу с высоким выходом в виде белых кристаллов, т, пл. 148 — 150 С; (сс) 4,86.

Найдено, /О. С 55,48; Н 7,95.

Вычислено, О/О. С 5,38; Н 7,75.

Пример 3. 532 г хлористого бензила нагревают до 105 С, к нему по частям добавляют смесь 26 г 1,2-циклогексилиден-D-глюкофуранозы и 118 г измельченного в порошок гидрата окиси калия при температуре ниже

105 С. Реакционную смесь перемешивают на бане, нагретой до 105 С, в течение 5 час, после чего ее охлаждают и смешивают с бензолом и водой. Бензольную фазу отделяют, очищают и отгоняют при 170 — 180 С/0,5 мм рт. ст. до достижения постоянного веса. Получают 1,2-циклогексилиден-3,5,6-три-О-бензил-D - глюкофуранозу с высоким выходом, (сс),,Π— 25,3 (хлороформ).

Найдено, /О. С 74,36; Н 7,31.

Вычислено, /o. С 74,69; Н 7,22.

Пример 4. 11,4 г 1,2-циклогексилиден3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозы растворяют в небольшом количестве этанола, после чего добавляют этанольный раствор соляной кислоты в количестве, необходимом для образования 114 мл 2 н. безводного этанольного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, затем подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси натрия при сильном охлаждении, в вакууме выпаривают спирт, полученный остаток экстрагируют хлороформом и фильтруют. Раствор хлороформа промывают насыщенным раствором кислого сульфита натрия, затем водой и высушивают до достижения постоянного веса.

Получают этил-3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид с высоким выходом, (а) — 27,6 (хлороформ).

Найдено, /О. С 72,72; Н 7,22; этокси 8,95.

Вычислено, /О. С 72,72; Н 7,16; этокси 9,40.

Продукт можно отогнать при 260 С/0,1 мм рт. ст.

357713

НС вЂ” 0 — R

НС-0-R

R0 — СН

НС

НС вЂ” 0R

СН,— OR

15

Составитель 3. Латыпова

Редактор О, Кузнецова Техред 3. Тараненко Корректор А. Степанова

Заказ 4200/15 Изд Ме 1813 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 5. Смесь 18 г D-глюкозы, 35 мл ледяной уксусной кислоты, 20 нл циклопентанола и 1,5 мл безводного хлористого цинка подвергают взаимодействию в течение 5 час аналогично способу, описанному в примере 1, Получают 1,2,5,6-дициклопентилиден-D-глюкофуранозу с высоким выходом в виде кристаллического вещества.

П р и м ер 6. 10 г 1,2,5,6-дициклопентилидепD-глюкофуранозы обрабатывают 30 мл этанола и 10 мл 2 н. соляной кислоты аналогично способу, описанному в примере 2. Получают

1,2-циклопентилиден-D-глюкофуранозу с высоким выходом в виде белого кристаллического вещества.

Пример 7, 10 г 1,2-циклопентилиден-Dглюкофуранозы, 56 г измельченного в порошок гидрата окиси калия и 25 г хлористого бензила подвергают реакции взаимодействия по примеру 3. Получают 1,2-циклопентилиден3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозу с высоким выходом в виде светло-желтого маслянистого продукта, который очищают путем вакуумной перегонки.

Пример 8. 10 г 1,2-циклопентилиден-3,5,6три-О-бензил-D-глюкофуранозы подвергают взаимодействию с этанолом или метанолом, содержащим соляную кислоту, аналогично примеру 4. Получают соответственно этил3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид или метил-3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофурапозид в виде маслянистого продукта, который может быть очищен путем вакуумной дистилляции.

Аналогично способу, описанному в предыдущих примерах, получают с высоким выходом следующие соединения:

1,2-циклогептилиден-3,5,6-три — О-бензил-0глюкофуранозу;

1,2-циклопентилиден-3,5,6-три-О - метилбензил-D-глюкофуранозу; 1,2-циклогексилиден-3,5,6-три - О - (хлорбензил) -D-глюкофуранозу;

1,2-циклогексилиден - 3,5,6-три — О- (этоксибензил) -D-глюкофуранозу;

1,2-циклогексилиден-3,5,6-три - О- (диметоксибензил) -D-глюкофуранозу;

1,2-циклопентилиден-3,5,6-три - О- (диметоксибензил) -D-глюкофуранозу;

1,2-циклопентилиден-3,5,6-три - Π— (диметоксибензил) -D-глюкофуранозу; метил-3,5,6 - три-О - (диметоксибензил)-Dглюкофуранозид; этил-3,5,6-три-О- (диметоксибензил) - D-глюкофуранозид; метил-3,5,6-три-О- (хлорбензил - D-глюкофуранозид.

Предмет изобретения

1, Способ получения D-глюкофуранозидов формулы где R — моно- или дизамещенный атом галогена или низшей алкильной или алкоксильной группой бензил;

R1 — алкил, содержащий 1 — 6 атомов углерода;

R2 — атом водорода или R1 и R> вместе образуют группу циклоалкилидена с 5 — 7 атомами углерода, отличающийся тем, что D-глюкозу подвергают взаимодействию с соответствующим циклоалифатическим кетоном, полученную 1,2,5,6-дициклоалкилиден-D-глюкофуранозу подвергают частичному кислотному гидролизу, образовавшуюся 1,2-циклоалкилидеH-D-глюкофуранозу подвергают взаимодействию с галогенидом замещенного бензила и выделяют продукт, где

R1 и 14 вместе образуют группу циклоалкилидена, или подвергают его взаимодействию с соответствующим алифатическнм спиртом с последующим выделением целевого продукта обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

40 реакцию взаимодействия между D-глюкозой и циклоалифатическим кетоном ведут в присутствии алифатической карбоновой кислоты и кислого катализатора, например хлористого цинка.

45 3, Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия 1,2-циклоалкилиден-Рглюкофуранозы с галогенидом заме1ценного бензила ведут в присутствии гидрата окиси щелочного или щелочноземельного металла.

4, Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия 1,2-циклоалкилиден3,5,6-три-О- (замещенный бензил) -D-глюкофуранозы со спиртом ведут в присутствии кислоты, например соляной.