Способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинныегруппы

 

1вт,Я1ОЗНЛЯ с,+ai«+ о -Н И Е изоьеетения

3598I7

Соаэ Советскив

Социалистичеокив рвспу0лик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 11.111.1969 (№ 1311517/23-4) М. Кл. С 07d 49/18

С 070 85/22

С 07d 91/12

С 07с 143/84

Приоритет

Комитет по селам изобретений и открытий при Сосете Министров

СССР

Опубликовано 21.XI 1972, Бюллетень чо 35

УД К 547А95 772 786.1 788. .07 (088.8) Дата опубликования описания 15.1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы,Ханс Плюмпе и Вальтер Пульс (Федеративная Республика Германии),Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛСУЛЬФОИИЛМОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦИЛАМИННЫЕ

ГРУППЫ

Изобретение относится к области получения новых производных тиазола, оксазола, пиразола, обладающих повышенной фармакологической активностью по сравнению с известными аналогами.

В литературе известен способ получения арилсульфонилмочевин взаимодействием

N-ациларилсульфона мида или арилсульфонилизоцианата с амином с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагают основанный на известных реакциях способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероцикл ические ациламинные группы, общей формулы

К2 . О

<Я4) — СМУ 902КН

Х 3

NR3RO где R — водород, алкил;

Яь R могут иметь одинаковые или различные значения — водород, галоид, алкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил, аралкил, циклоалкил;

R3, R4 — водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, незамещенный или замещенный алкилом циклоалкил, циклоалкилалкил, бициклоалкил, бициклоалкилалкил, трици клоалкил, трици клоал килалкил, теттрациклоалкил, тетрациклоалкилалкил, незамещенный илп замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил или аралкил, или Кт и R4 вместе с заключенным между ними атомом азота составляет моно- или пол ициклический остаток, который может ,иметь и другие гетероато хты и. который м ожет

10 быть за мещан .алкилом;

Х вЂ” кислород, сера, азот, который может быть замещен водородом, алкилом или замещенным галоидом, алкоксилом, трифтормети15 лом, арилом или аралкилом;

Y — прямая связь, прямой или разветвленный алкилен, содержащий до 8 атомов углерода; п — целое число от 0 до 4.

20 Способ заключается в том, что производные арилсульфонамида общей формулы

1 2

25 (СН2),—, CONY gP Z К г

Ni

Х R где R, Кь R, Х. У, и имеют указанные выше

359817

65 О значения, Z — остаток NH — С, где А—

А реакционноспособный радикал, такой, как атом галогена, алкоксил, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, азидогруппы, замещенная амино-, циклоамино-, ациламиногруппа, или Z— остаток — N=C=O, подвергают взаимодействию с амином НХКзй4, где Кз R4 имеют указанные выше значения, или с его солью.

Процесс можно вести как в среде растворителя или разбавителя, так и без него. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

При необходимости могут быть получены оптически активные формы в смеси или отдельно. Для этого можно взять готовый оптически активный исходный продукт, или полученные продукты расщепить на рацематы известными приемами.

В качестве исходных аминов HNRaR4 могут быть названы, например, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин и .их высшие с прямой цепью ил и разветвленные гомологи, особенно такие, которые имеют до двенадцати атомов углерода, далее анилин, бензиламин, а-фенэтиламин, Р-фенэтиламин, циклогексилметиламин, бицикло(2,2,1) - гептил - (2) - метиламин, тетрацикло - (2,2, 1,0"2") - попил - (8) - метиламин, цикло пентил амин, циклогек силами н, цикл озз ептил амин, бици кло - (2,, 2, 1) - гептил(2) - амин, нортрици клилами н, адама нтила ми и, адам антил метил амин, а также их алкилзамещенные производные, как например, 4-метилциклогексиламин, 2,6 — диметилциклогексиламин, 2 - метилбицикло-(2, 2, 1)гептил - (2) — метиламин, а - (бицикло-(2,2,1)гептил - (2)) - этиламин, 2а,4,5,6,7,7а — гексагидро - 4,7 - метаноинданил — (1) - амин, фенхиламин или борниламин, далее метоксипропиламин, феноксиэтиламин, тетрагидрофурфурилметиламин, 1 - метилтетрагидрофурфурилметиламин, далее ненасыщенные амины как аллиламин или циклогексен - (1) - илэтиламин, диметиламин, диэтиламин и гомологический диалкиламин с прямыми или разветвленными насыщенными или ненасыщенными алкиловыми радикалами с содержанием всего до 12 атомов углерода, N-метилбензиламин, N - метилциклогексиламин, М вЂ” метилциклогексилметиламин, пирролидин, пиперидин, мор фолин, гексаметиленимин, 4-метилпиперидин - (4),,3 - азабицикло — (3,2, 0) - гептан, 3-азабицикло - (3, 2, 1) - октан, б - азабицикло(3, 2, 1) - октан, 3 — азабицикло - (3, 2, 2) нонан, З-азабицикло-(3,3, 1) - нонан, 2 - азабицикло - (2,2,2) — октан, нортропан, гранатинин и их алкилзамещенные производные, камфидин, 4,7 эндоциклопропилен - Л -гексагидроизоиндол, 4,7 эндоциклобутенилен - Лз гексатидроизоиндол, 4,7 - эндоциклооутиленоктагидроизоиндол.

Пример. а) 92,8 г (0,3 моль) 4-{р - (3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо)-этил}

45 бензолсульфонамида в 1,5 л метилэтилкетона с 82,8 г (0,6 моль) порошкообразного поташа нагревают, размешивая, в течение 40 мин с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают

47,3 г (0,5 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты, размешивают в течение

15 мин при комнатной температуре, в течение

4 час при кипении, отсасывают в горячем состоянии и промывают метилэтилкетоном.

Остаток растворяют в воде, раствор осветляют активированным углем и фильтрат подкисляют соляной кислотой, Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и высушивают.

Получают 85,6 г (77 /о от теоретического)

N-(4 — {P - 3 — метилизоксазолил - (5) - карбамидо) - этил} - бензолсульфонил) - метилуретана в виде бесцветного мелкокристаллического порошка, с т. пл, 184 С; б) 7,3 г (0,02 моль) этого соединения растворяют в 150 мл метанола, добавляют 2,5 г (0,022 моль) циклопентиламина и затем отгоняют метанол при пониженном давлении.

В заключение нагревают остаток в течение

30 льин до температуры 110 — 120 С, причем он застывает в твердую массу, которую перекристаллизовывают из метанола. Получают 5,4г (70 /о от теоретического N-(4- {P-(3-метил|и зоксазолил - (5) - карбамидо) - этил} - бензолсульфонил) - N - циклопентилмочевины в виде бесцветных кристаллов, с т. пл. 227 С.

Г! р и мер 2. а) Аналогично примеру 1 а из

4- (P - (5 - метилизок саз олил — (3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонамида и метилового эфира хлор муравьиной кислоты с 69 /О -ным выходом получают N - (4-{P - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил} - бензолсульфонил) - метилуретан в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 173 С; в) из описанных выше сульфонилуретана и циклопентиламина получают аналогично способу, описанному в примере 1б, с 52О/о-ным выходом N - (4-{P — (5 - метилизоксазолил(3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонил)N - циклопентилмочеаину в виде бесцветных кристаллов, с т. пл. 210 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 б из

N - (4 - {р - (3 - метилизоксаз|олил - (5)карбамидо) - этил} - бензолсульфонил) - метилуретана и бензиламина получают N-(4-{р(3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо) этил) - бензолсульфонил) - N - бензилмочевину с т. пл. 180 С; из Р - (циклогексен 1-ил)-этиламина получают N - (4 - {р - (3 - метилизоксазолил - (5)карбамидо) - этил) - бензолсульфонил) N (р — (циклогексен — 1 - ил) - этил) - мочевину, с т. пл. 190 — 194 С; из циклооктиламина получают N --(4-{P -(3метилизоксазолил - (5) - карбамидо) - этил)бензолсульфонил) - N - циклооктилмочевину, с т, пл. 174 С; из гексагидробензиламина получают N-(4{р - (3 — метилизоксазолил - (5) - карбамидо)359817 этил) - бензолсульфонил) - N - гексагидробензилмоче ви ну, ст. пл. 190 — 192 С; из 4,7 - эндоциклобутилен - (Г,2 ) - октагидроизоиндола получают N - -(4 - {P — (3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо) - этил) бензолсульфонамидокарбонил) — 4,7 - эндоциклобутилен — (1, 2 ) - октагидроизоиндол, с т. пл. 145 С; из 1 - фенилциклогексиламина получают

N - (4 - {р - (3 - метилизоксазолил — (5) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонил) - N - (1фенилциклогексил) - мочевину, с т. пл. 181—

183 С; из циклогептиламина получают М - (4 - {P(3 - метилизоксазолил - (5)-карбамидо)-этил)бензолсульфонил) - N - циклогептилмочевину, с т. пл, 199 С.

П,ример 4. А надогично примеру 1 б из

N - (4 — {р - (5 - метилизоксазолил —;(3) - карбамидо) — этил) - бензолсульфонил) - метилуретана и гексагидробензиламина получают

N - (4 — {р - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонил) - N гексагидробензилмочевину, с т. пл. 140 С; из P - -(циклогексен - 1 - ил) - этиламина получают N - (4 - {р - (5 - метилизоксазолил(3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонил)N - (р - (циклогексен - 1 — ил) - этил) — мочевину с т. пл. 196 „/198 С; из 1 - фенилциклогексиламина получают

N - (4 - {р - (5 — метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонил) — N - (1фенилциклогексил) - мочевину с т. пл. 193 С; из циклогептиламина получают N -(4 - {р(5 - метилизоксазолил - (3) — карбамидо) этил) - бензолсульфонил) - N - циклогептилмочевину с т. пл. 187 С; из циклооктиламина получают Х вЂ” (4 — {р(5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) этил) - бензилсульфонил) - N - циклооктилмочевину с т. пл. 173 С; из 4,7 - эндоциклобутилен - (1,2 ) - октагидроизоиндола получают N -(4 - {(1 -(5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил} бензолсульфонамидюкарбонил) - 4,7 — э ндоци клобутилен — (1, 2 ) -октагидроизоиндол с т. пл.

198 С; из циклогептиламина получают N - (4 — {р(5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) этил) - бензолсульфонил) - N - циклогептилмочевину с т. пл. 187 С; из гексагидро - P - фенэтиламина получают

N - (4 - {р - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил} - бензолсульфонил) - N (гексагидро - P - фенэтил) - мочевину с т. пл, 190 С; из пирролидина получают М - (4 - {Р - (5метилизоксазолил - (3) - карбонамидо)-этил)бензолсульфо нам идокарбонил) - пир ролиди н с т. пл. 235 С; из пиперидина получают N - (4 - {р - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо)-этил)-бензолсульфонамидокарбонил) - пипиридин с т. пл. 183 С;

6 из гексаметиленимина получают N - (4 - {р(5 - метилизоксазолил - (3) — карбонамидо)этил) - бензолсульфонамидокарбонил) - гексаметиленимин с т. пл. 186 С; из морфолина получают N — (4 - {P - (5метилизоксазолил - (3) - карбаяидо) - этил}бензолсульфонкарбонил) - морфолин с т. пл.

170 С; из N-метилпиперази на получают N-,ìåò HëМ - (4 - {P — (5 - метилизоксазолил - (3) карбамидю) - этил) - бензол сульфонамидокарбонил) - пиперазин с т. пл. 201 С; из 2 - азабицикло - (2,2,2) - октана получают N - (4 - {P - (5 - метилизоксазолил - (3)карбамидо) - этил) - бензолсульфонамидокарбонил) - 2 - азабицикло - (2,2,2) - октан с т. пл.

207 †2 С; из 3 - азабицикло - (3,2,2) - нонана получают N - (4 - {P — (5 - метидизоксааолил - (3)карбамидо) - этил) бензолсульфонамидокарбонил) — 3 - азабицикло - (3,2,2) - нонан с т. пл. 175 С; из камфидина получают N - (4 - {р - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил} бензолсульфонамидокарбонил) - камфидин с т. пл. 179 С; из циклооктила мина получают N-(4- {р(5 - метилизоксазолил - (3) -карбамидо)-этил)бензилсульфонил) - N — циклооктилмочевину с т. пл. 173 С; из 4,7 - эндоциклобутилен - (1,2 ) - октагпдроизоиндола получают N - (4 — {р - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбонамидо) — этил)бензолсульфонамидокарбонил) - 4,7 - эндоциклобутилен (1,2 ) — октагидроизоиндол с т. пл. 198 С; из циклоге птиламина полу чают N-(-4-{I1(5 - метплизоксазолил - (3) -карбамидо)-этил}бензолсульфонил) - N - циклогептилмочевину с т. пл. 187 С; пз гексагидро - P - фенэтиламина получают

N - (4 - {P - (5 - метилизоксазолин - (3) карбамидо) — этил) - бензол сульфонил) - N (ге ксагидро - P - фенэтил) - мочеви ну с т, пл.

190 С; из пирролидина получают N-(4-{р-(5-мети,лизо ксазолил-(3)-карбонамидо) - этил} - бен,золсульфо намидо карбо нил) — пирролиди н с т.,пл. 235 С; из пиперидина получают N -(4 - {P -(5 - метилизоксазолил - (3) — карбамидо) — этил) бензолсульфонамидокарбонил) - пиперидин с т. пл. 183 С; из гексаметиленимина получают N - (4 - {P(5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) этил) - бензолсульфонамидокарбонил) - гексаметиленимин с т. пл. 186 С; из морфолина получают N - (4 - {р - (5метилизоксазолил - (3) - карбамидо)-этил) бензолсульфонкарбонил) морфолин с т. пл.

170 С; из N - метилпиперазина получают N — метил - М - (4 - {р — (5 - метилизоксазолил - (3)карбамидо) - этил) - бензолсульфонамидкарбонил) - пиперазин с т. пл. 201 С;

359817

В2 г

R1 - (CH,) -CONY О Z

-)1 и,, 2

Х В

Предмет изобретения где R — водород, алкил;

Составитель С. Полякова

Техред А. Евдонов

Редактор Л. Новожилова

Корректор Е, Миронова

Заказ 4239/17 Изд. № 1772 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 из 2-азабицикло - (2,2,2) - октана получают

N - (4 - {P - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонамидокарбонил) - 2 - азабициыло - (2,2,2) - актан с т. пл.

207 — 210 С; из 3-азабицикло - (3,2,2) - нонана получают

N - (4 - {р - (5 - метилизоксазолил — (3) - карбамидо) - этил) - бензолсульфонамидокарбонил) - 3 - азабицикло - (3,2,2) - нонан с т. пл.

175 С; из камфидина получают N - (4 - {р - (5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо) - этил) бензолсульфонамидокарбонил) - камфидин с т. пл. 179 С; из циклогексиламина получают N - (4 - {р(5 - метилиэоксазол - 3 - карбойсамидо)-этил)бензолсульфонил) - N - циклогексилмочевину с т. ал. 198 С; из гексиламина получают N - (4 - {P - (5метилизоксазол - 3 - карбоксамидо) - этил)бензолсульфонил) - N -гексилмочевину с т. пл.

195 С; из гептил - 4 - амина получают N - (4 - {р(5 - метилизоксазол - 3 - карбоксамидо)-этил)бензолсульфонил) - N - гептил - (4) - мочевину с т. пл. 217 С; из 4 - трет - бутилциклогексиламнна получают,N -(4 - {р - (5 - метилизоксазол - 3 - карбоксамидо) - этил) - бензолсульфонил) - N (4 - трет - бутилциклогексил)-мочевину с т. пл.

204 С; из дипропиламина получают Щ4-{р-(5-метилизоксазол-3-карбоксамидо) - этил) — бензолсульфонил) - N - дипропилмочевину с т. пл. 164 С.

Способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинные группы, общей формулы

В2 (СН2) „ СОМУ $02 1НС,, NREM

Х R

Кь К2 могут иметь одинаковые или различные значения — водород, галоид, алкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил, 5 аралкил, циклоалкил;

R3, R4 — водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, незамещенный или замещенный алкилом циклоалкил, циклоалкилалкил, бициклоалкилалкил, бициклоалкил, 10 трициклоалкил, трициклоалкилалкил, тетрациклоалкилалкил, тетрациклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил или аралкил, или Rs и R4 вместе с заключенным между

15 ними атомом азота составляют моно- или полициклический остаток, который может иметь и другие гетероатомы и который может быть замещен алкилом;

20 Х вЂ” кислород, сера, азот, который может быть замещен водородом, алкилом или галоидом, алкоксилом, трифторметилом, арилом или аралкилом;

Y — прямая связь, прямой или разветвлен25 ный алкилен, содержащий до восьми атомов углерода; п — целое число от 0 до 4, отличающийся тем, что производные арилсульфонамида общей формулы

30 где R, R>, Кз и, Х, Y имеют указанные выше

Фо значения, Z — остаток NHC, где А—

40 А реакционноспособный радикал, такой, как атом галогена, алкоксил, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, азидогруппы или замещенная амино-, циклоамино-, ациламиногруппа или

45 Z — астатж — N=C=O, подвергают взаим одействию с амином HNRaR4, где Кз и R4 имеют указанные выше значения, или с его солью, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.