Способ получения фенилгетероциклических

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 16.I V.1969 (№ 1324701/1444935/23-4) М. Кл. C 07d 5/16

С 07d 63/12

Приоритет 25.Х.1968, № 50788/68, Великобритания

Опубликовано 28.XI.1972. Бюллетень № 36

Комитет оо делам изобретений и открытий ври Совете Министров

СССР

УДК 547.724:

:547.73,3:

:547.292 (088.8) Дата опубликования описания 18.1.1973

Автор изобретения

Иностранец

Деррик Мишель О Ман (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз ЛТД» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ЭФИРОВ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Х Н

I - )- с-соов, тт

I в

Изобретение относится к способу получения новых соединений — фенилгетероциклических производных эфиров уксусной кислоты формулы 1

У R1

1 у —, 4- с-cooR Z

В В2 в которой Х вЂ” атом водорода, хлора или брома, метил или этил; Y — незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора, хлора или брома фенил; R> — метил или этил; Яз — атом водорода, метил, этил, алкоксикарбонил с 2 — 6 атомами углерода, бензилоксикарбонил или фенилоксикарбонил; Язв алкил с 1 — 5 атомами углерода, бензил или фенил;  — атом кислорода или серы; группа V и — CR>R COORq присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на реакции алкилирования органических соединений действием на их щелочнометаллические производные галоидными алкилами.

Предлагаемый способ заключается в том, щелочнометаллическое производное соединения формулы II в которой Х, Y, Rq, Кз и В имеют вышеуказанные значения и группы V и — СНКзСООКз присоединены не к соседним атомам углерода, подвергают взаимодействию с хлор-, бром10,или йод-метилом или этилом с выделением целевого продукта обычными приемами.

Процесс проводят преимущественно в среде органического растворителя, например, диметилсульфоксида или диоксана.

15 Соединение формулы П, в котором группа

R> — атом водорода, можно диалкилировать.

Пример 1. Диметил-а-(5-и-хлорфенилтиен-2-ил) малонат (2,2 г) растворяют в безводной окиси сернистого диметила (40 мл), 20 к полученному раствору добавляют дисперсный раствор гидрида натрия (0,2 г) в мине. ральном масле (0,2 мл), и смесь перемешивают в течение часа, К полученному раствору бледно-желтого цвета добавляют йодистый

25 метил (4 мл) и этот раствор после перемешивания его в течение одной ночи добавляют к смеси лед — вода (400 мл). Осажденный твердый продукт отделяют путем фильтрации, очищают хроматографическим способом в

Ç0 колонне (длина 305 мм, диаметр 25,4 мм) с

360772

Предмет изобретения х R1

C-СО0В, I

В R2

Х Н

1 7 С вЂ” COOR „ Il

1 в

Составитель 3. Латыпова

Техред А. Евдонов

Корректор О. Тюрина

Редактор Е. Гончар

Заказ 4380,8 Изд. № 1810 Тираж 406 Подписное

11НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 кремниевокислым магнием и элюируют бензолом порциями по 25 ля. Фракции от 7 до

28 соединяют и растворитель упаривают.

После перекристаллизации осадка из метанола получают диметил-R- (5-а-хлорфенилтиен2-ил)-а-метилмалонат, т. пл. 70 С.

Таким же образом, исходя из соответствующих исходных продуктов, можно получить метиловый эфир и- (5-п-хлорфепилтиен-2-ил)пропионовой кислоты,т. пл. 150 — 151 С, (после перекристаллизации из хлороформа).

Пример 2. Диметил-а- (5-n - хлорфенилфур-2-ил) малонат (1,2 г) добавляют к суспензии гидрида натрия (1 г) в безводной окиси сернистого диметила (10 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин и к ней добавляют йодистый метил (20 мл) . Раствор дополнительно перемешивают в течен ие двух дней, добавляют к смеси лед — вода (70 мл) и экстрагируют тремя порциями простого эфира по 20 лл. Соединенные эфирные экстракты два раза промывают водой порциями по

20 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Осадок желтого цвета отверждают, перекристаллизовывают из метанола и получают диметил-а-(5-п-хлорфенил-2-ил)-сс-метилмалонат, т. пл. 50 — 54 С.

П р и и е р 3. Метиловый эфир (5-и-хлорфенилтиен-2-ил) уксусной кислоты (1 г),растворяют в сухом диоксане (10 мл), прибавляют гидрид натрия (0,1 г), смесь перемешивают в течение 30 лин и прибавляют йодистый метил (0,6 г). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают, добавляют еще гидрид натрия (0,1 г) и йодистый метил (1,1 ил), кипятят с обратным холодильником в течение 2-х час, охлаждают и упаривают в вакууме. Полученный продукт в виде масла хроматографируют в колонне с флоризилом (колонна — длина 220 мл и диаметр25,4 лл) и элюируют смесью, состоящей из равных объемов бензола и петролинейного эфира (т. кип. 60 — 80 С). Первые 350 мл элюата упаривают в вакууме и получают метиловый эфир а,а-диметил-а- (5-и-хлорфенилтиен2-ил)уксусной кислоты в виде масла, т. пл.

146 — 148 С.

Способ получения фенилгетероциклических производных эфиров уксусной кислоты фор10 мулы 1 в которой Х вЂ” атом водорода, хлора, или брома, метил или этил; Y — незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора, хлора или брома фенил; R1 — метил или этил; R2 — атом водорода, метил, этил, алкоксикарбонил с 2 — 6 атомами углерода, бензилоксикарбонил или фенилоксикарбонил;

R> — алкил с 1 — 5 атомами углерода, бензил

25 или фснил;  — атом кислорода или серы; группы Y и — СКЯ СООКз присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца, отличающийся тем, что щелочнометаллическое производное соединения формулы II в которой Х, Y, R» R3 и В имеют вышеуказанные значения и группы V u — CHR COOR3 присоединены не к соседним

40 атомам углерода гетероциклического кольца, подвергают взаимодействию с хлор-, бром или йод-метилом или этилом, с выделением целевого продукта обычными приемами.