Citocob получения сложных эфиров витамина а 1 изобретение относится к способам получения' сложного эфира витамина а, который находит широ'кое применение в меди^цинской пр'актике. и'3]в'естен способ получения сложных эфиров вит'а'мчиа а, основан«ый на конденсации рионолиден •—уксусного и метилкротонового алёдеги'д'ов с последующим восстановлением. известен такя<:е способ синтеза вйтамина^ а •и его'сложных эфиров, основанный' на реакции р еф ор м'а тс кого. кроме тбго, получение сложных эфиров витамин-'а а осуществляют' путем взаимодействий фо'ефбрилида формулы: chj снэ от" чд-ен, сн. !» ^"'^сн-'^'

 

О п И С А Н И Е 362537

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Рвсн блик

К nkÒÅÍÒÓ

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07с 175/00

860÷ ЮЮу03 Ю

Заявлено 12.XI1.1966 (№ 1118863/23-4)

Пр и ор итет 18.Х П.1965, № 85034, Ф P Г

Номитет по лелахт ивобретейнй. н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 577.161.1.70(088.8) Опубликовано 13.XII.1972. Бюллетень № 2 зг 1973

Дата опубликования описания 01.111.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Рейф и Хорст Поммер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Бадише Аннлин-и Сода-Фабрик А.Гс» (Федер ативна я Республ ика Герм анин) Заявитель

Л Г (З

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛО)КНЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИНА А ИЗ

p CHr CCr CH)-0-C-Я Х и

Н

Изобретение относится к способам получения сложного эфира витамина А, который находит широкое применение в медицинской практике.

Известен способ получения сложных эфиров витамина А, основанный на конденсации ионолиден — уксусного и метил кротонового альдегидов с последующим восстановлением.

Известен также способ синтеза витамина А и его сложных эфиров, основанный на реакции

Реформ а тс кого.

Кроме того, получение сложных эфиров витамина А осуществляют путем взаимодействия фосфорилида формулы: сн, сн, сн, ! т1

СН3 или соответствующей соли фосфония в присутствии акцептора протонов при эквивалентном соотношении 1: 1 — 2 с карбонильным соединением формулы:

Однако процесс обменного разложения протекает очень долго (от 2 — 3 час до нескольких суток), в связи с чем происходит как побочное разложение взятого в 25-кратном избытке

5 илида фосфора, так и конденсация продуктов реакции или элекгрофильных компонентов, вследствие избытка акцентора .протонов.

С целью создания непрерывности процесса и повышения выхода целевого продукта стред10 лагаемый способ осуществляют непрерывным путем. Это достигается тем, что исходные фосфорилид 1 или его соль и акцептор протонов и карбонильное соединение II при температуре (— 30) — (+5) С непрерывно подают в реак15 ционную зону и отбирают из нее по истечении от 10 сек до 30 лшн целевой продукт. Дальнейшую переработку ведут при 5 — 60 С.

Для проведения способа применяют различные устройства и приспособления, например

20 сопла, реакторы — мешалки и смесительные контуры. Одна из форм вьсполнения состоит в том, что через трубку, пропускают раствор одного компонента реакции и подают раствор другого компонента реакции через закреплен2s ное в трубке сопло, Диаметр трубки, форму сопла и скорость течения подбирают с учетом высокого эффекта смешивания. Так, на пример, можно установить неподвижные смеси тельные элементы или дополнительные ме362537

"V5 СН3 шалки. В этом случае раствор илида или смеси фосфониевой соли и электрофильного компонента реакции, пропускают через трубку или сопло (это >ке относится и к раствору электрофильного компонента). В другом случае соединяют два сопла, причем в сфере первого сопла вызывают образование илида, а в сфере второго смешивают илид с электрофильным компонентом реакции. Вместо расположения одного сопла в трубке предусматривают два или две тонкие трубки с выходами на противоположных или близко расположенных друг к другу местах более толстой трубки, причем растворы с компонентами реакции, проходят через сопла или через тонкие трубки. Через более толстую трубку можно подавать до по I нительные растворители.

Смешение компонентов реакции осуществляют и при помощи реактора-мешалки, т. е. три компонента реакции направляют через смесительный резервуар, в котором под действием соответствующей мешалки и неподвижных смесительных элементов вызывается турбулентное течение.

При другой форме выполнения применяют смесительный контур, который предпочтительно применять,при сильно экзотермическом процессе реакции. Для этой цели компоненты реакции подают одновременно. Целесообразно также применять растворы исходных компонентов, так как упрощается дозировка, перемешивание и отвод тепла.

Теплоту реакции можно отводить адиабатическим образом или по принципу испарительного охлаждения, т. е. путем внешнего охлаждения или подачи дополнительного охлажденного растворителя. В случае испарительного охлаждения применяют растворитель, вспомогательное вещество или компонент реакции, которые кипят при требуемых для реакции условиях. С другой стороны можно содействовать полному обменному разложению компонентов реакции, если исходные продукты предварительно,на гревать (т, е. до смешения). Для получения сложных эфиров витамина А особенно пригодны, продукты разложения трифенилфосфина и соединения

ЖХ сн в которых Х означает хром, бром, иод или гидроксильную груп ну. В качестве акцепторов протонов для получения илидов пригодны, например, фенилитий, металлоорганические соединения, такие как алкоголяты, амины и т. и.

В качестве электрофильных веществ, которые с илидами превращаются в сложные эфиры витамина А, целесообразнее применять сложный эфир З-формин-кротила, а также соответствующий ацетат. В качестве растворителей применяют те, которые не взаимодействуют в условиях реакции, например алифати5

З0

65 ческие, ароматические углеводороды, вода.

Пригодность растворителя или смеси растворителей надо проверять.

Наиболее целесообразная форма осуществления процесса заключается в том, что одномолекулярный раствор фосфониевой соли в метаноле объединяют с эквимолекулярным количеством электрофильного компонента в смесительном сопле и охлаждают до — 25—

30 С. Вследствие впрыска одномолекулярного метанольного раствора метилата, который также предварительно охлаждают до — 15—

30 С, начинается реакция трех компонентов, при этом температура реакционной смеси сейчас же повышается до 0 — 5 С. Ha,последующем участке продвижения компонентов реакции (средний период пребывания 10 мин) полностью завершается, при этом смесь подогревается приблизительно до 20 — 25 С. Разделение смеси можно проводить известным образом при помощи разбавленной водной кислоты и экстракции гидрофильным растворителем, Преимущества способа сказываются особенно в тех случаях, когда подвергаемые обменному разложению с илидом вещества или продукты реакции сами представляют собой крайне чувствительные соединения, т. е. малоустойчивые не стабилизированные соединения.

Пример 1. В смесительном контуре не. прерывно смешивают смесь из 1500 частей хлорида р-ионилиденэтил-трифенил-фосфония в 2100 частях метанола с 435 частями (каждый час) Р-формилкротилацетата и затем охлаждают до — 20 С. Смесь непрерывно подают в реактор, в который одновременно непрерывно каждый час подают охлажденную до — 20 С смесь 325 частей метилата калия в 775 частях метанола. Реакционная смесь при этом нагревается приблизительно до 10 С.

Время пребывания в реакторе 7 мин. В подключенном приемном участке за 5 мин реакция полностью завершается и температура поднимается до 28 С. Далее реакционная смесь поступает в реактор и там непрерывно экстрагируется путем ежечасной подачи

2000 частей 2-н. серной кислоты и 4000 частей октана в противотоке при комнатной температуре. После выпаривания октановой фазы каждый час получают 984 части смеси цис- и алл-трансвитамин-А-ацетата с 4„, (циклогексан) 327 — 328 мм.

При периодическом осуществлении способа получают только 876 г. витамин-А-ацетата.

Пример 2. Из охлажденного сборника удаляют ежечасно охлажденную до — 30 С смесь 1400 частей илида Р-йонилиденэтилфосфония в 1800 частях диметилформамида и непрерывно подают в реактор. В последний одновременно ежечасно подают охлажденную до — 5 С смесь 435 частей-формилкротилацетата в 435 частях диметилформамида. При этом реакционная смесь нагревается до 5 С. Время пребывания в реакторе составляет примерно 7 мин. В подключенном приемном участке

362537

Предмет изобретения

Составитель Г. Андион

Техред T. Ускова

Корректор Е, Михеева

Редактор Н. Воликова

Заказ 397/5 Изд. Ко 1028 Тираж 404 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 за 5 мин реакция полностью завершается и температура поднимается до 25С. Реакционная смесь поступает в экстрактор и там непрерывно экстрагируется путем ежечасной подачи 2000 частей 2-н. серной кислоты и 4000 частей октана в противотоке при комнатной температуре. После выпаривания октановой фазы получают каждый час 980 частей смеси

ЦИС- И алл-ТРаис-BHTBMHH-А-аЦЕтата С Хмакс (циклогексан) 327 и 328 мм.

При аериодическом осущеотевлении опособа, получают только 876 г витамин-А-ацетата.

Способ получения сложных эфиров витамина А взаимодействием фосфорилида формулы: или соответствующей фосфониевой соли в присутствии акцептора протонов при эквивалентном соотношении 1: 1 — 2 с карбонильным соединением формулы:

5 где R — алкил Cl — Св, с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью создания

15 непрерывности процесса и повышения выхода целевого продукта, исходные фосфорилид 1 или его соль и акцептор протонов и карбонильное соединение I I при температуре (— 30) — (+5) С непрерывно подают в реакци20 онную зону и отбирают из нее по истечении от

10 сек до 20 мин целевой продукт.