Способ получения 7-ацил-1,2л5-тетрагидро-[зн]-3- бензазепинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

367600

Союз Советских

Социалистических

Ресттублик

Зависимый от патента №

Заявлено 02.IV.1971 (№ 1644898/23-4) М. Кл. С 07d 41/08

Приоритет 04.IV.1970, № P 2016136.8, ФРГ

Комитет оо делаю изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 23Л1.1973. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 19.III. 19. 3

УДК 547 891.2.07 (088.8) « г;т»;;..»,.-«:.«,». -т

Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Ментруп, Эрнст-Отто Рент, Курт Шромм н (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Рихард Рейхль

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

7-АЦИЛ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-(ЗН)-,3-БЕНЗАЗЕПИ НОВ

15 и — С !

1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензазепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известный способ ацилирования ароматических соединений по ФриделюКрафтсу, синтезируют новые соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения новых

7 - ацил - 1, 2, 4, 5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепинов оощей формулы где Ri — àлкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода или трифторхтетильная группа;

Rz и Кз могут быть одинаковыми или различными и означают водород или зтетильную группу, или их кислотноаддитиввых солей, заключается в том, что I, 2, 4, 5 - тетрагидро-(ЗН) — 3бензазепин общей формулы

5 где R и R3 — имеют вышеуказанное значение, R< — водород или гидролитически

itли гидрогенолитически от10 щепляемая защиTttàÿ группа, подвергают взаимодействию с соедннением общей формулы

R,— С вЂ” Y, где т — атом галогсна, радикал

О

1!

R, — СО в условиях реакции Фриделя-Крафтса с последующим отщсплением радикала R.ь если он имеет иное значение, чем водород, гидролитически или гидрогенолитически. Целевой

25 продукт выделяют известным способом или переводят в кислопюаддт|тивную соль.

Пример 1. 22 г 1, 2, 4, 5 - тетрагидро(ЗН) - 3 - бензазеппнгидрохлорида при охлаждении добавляют к смеси из 40 г xëoðè30 стого алюминия в 110 лтл абсолютного эти367600 ленхлорида. Затем, размешивая, добавляют

10,5 мл хлористого пропионила и в течение

15 мин кипятят с обратным холодильником.

После разложения ледяной водой из водной фазы основание освобождают раствором едкого патра, экстрагируют простым эфиром и отгоняют. 7 - Пропионил - 1, 2, 4, 5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепин (т. кип. 1!5 — 117 С при 0,01 л л рт. ст., выход 80%) может быть переведен в гидрохлорид с т. пл. 204 — 205 С (изопропанол).

Аналогично получают следующие соединения:

7 - ацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро-(ЗН) - 3бензазепин; т, кип. 112 — 115 С (0,01 мм рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 201 †2 С;

7 - бутирил - 1,2,4,5 - тетрагидро — (ЗН)-3бензазепин; т. кип. 123 — 125 C (0,03 мм рт. ст.);

7 - гептаноил - 1,2,4, 5 - тетрагидро — (ЗН)3 - бензазепин; т. кип. 146 — 149 С (0,01 мм рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 174 — 176 С.

Пример 2. 6,7 г 3-хлорацетил - 1,2,4,5тетрагидро - (3H) - 3 — бензазепина (т. пл.

72 С) при температуре 10 С добавляют к смеси из 10 г хлористого алюминия в 50 л л этиленхлорида. При помешивании,прикапывают 3 г хлористого пропионила и в течение

12 мин кипятят с обратным холодильником.

Выделенный с выходом 75% 7 - пропионил-3хлорацетил - 1,2,4,5 - тетратидро - (ЗН) - 3бензазепин имеет т. пл. 124 — 125 С (изопропанол). Для отщепления защитной группы 6 г этого соединения с 1,8 г тиомочевиной в 100 мл воды выдерживают в течение 1 час при 65 — 70 С, после сгущения остаток смешивают с 30 л л воды н 3 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 90 мин кипятят с обратным холодильником. Образовавшийся 7 - пропионил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепин выделяют в виде основания; т. кип. 118 — 120 С (0,03 мм рт. ст.).

Пример 3. 27,4 г 3-бензил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепингидрохлорид вводят в смесь из 34,5 г хлористого алюминия в 100 мл этиленхлорида и смешивают с

7,1 г ацетилхлорида. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником и образовавшийся 7 - ацетил - 3 - бензил - 1, 2,4, 5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепин и отделяют как основание. Остаток подкисляют соляной кислотой и в смеси из 2 ч, метанола и 1 ч. воды при 60 С и 5 ати гидрпруют с палладиевым углем в качестве катализатора до поглощения рассчитанного количества водорода.

Образовавшийся 7-ацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин имеет т. кип.

112 — 115 С (0,01 мл рт. ст.) ..

Пример 4. К смеси из 14,9 г хлористого алюминия и 100 мл метиленхлорида при 0 С добавляют 10 г 3-хлорацетил — 1, 2, 4, 5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепина и затем при помешивании при 40 С 6 г трифторацетплхлорида. Температуру медленно повышают, чтобы реакционная сесь по истечении 5 час достигла комнатной температуры. По истечении 2 дней перерабатывают и получают с выходом 58% 7-трифторацетил - 3 - хлорацетил - 1, 2, 4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 — бенза5 зепин с т. пл. 87 — 90 С (циклогексан). 3ащитную группу, как в примере 2, отщепляют и образовавшийся 7 - трифтора цетил - 1,2,4, 5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепин выделяют как основание (т, пл. 116 — 121 С); гид10 рохлорид (т. пл. 225 — 227 С) кристаллизуется с 1 моль воды.

Пример 5. Аналогично примеру 1, исходя из 6,9 - диметил - 1,2,4,5 - тетрагидро(ЗН) - 3 - бензазепина НС1 (т. пл. 207—

15 208 С) получают 7 - ацетил - 6,9 - диметил1, 2, 4, 5 — тетрагидро - (3H) — 3 - бензазепин; т. кип. 112 — 116 С (0,08 мм рт. ст.); т. пл.

213 — 214 С (гидрохлорид) .

Пример 6. Как в примере 1, из 7-метил20 1, 2, 4, 5 — тетрагидро - (3H) - 3 - бензазепи а НС1 (т. пл. 194 — 196 С) получают 7-метил - 8 - пропионил - 1,2,4,5 - тетрагидро(ЗН) - 3 - бензазепин; т. кип. 125 С (0,01 мм рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 179 — 180 С, 25 Пример 7. Как в примере 2, при применении хлорида изомасляной кислоты получают 7-изобутирил - 1,2,4,5 - тетрагидро-(ЗН)3 - бензазепин; т. кип. 125 — 127 С (0,01 мл рт. ст.); т. пл, гидрохлорида 186 — 187 C.

Предмет изобретения

Способ получения 7 - ацил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (3H) - 3 - бепзазепинов общей формулы

40 я — С

О

45 где

Ri — алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода или трифторметильная группа;

R2 и Кз могут быть одинаковыми или различными и означают водород или метильную группу; или их кислотноаддитивных солей, отличаюи ийся тем, что 1, 2,4,5 - тетрагидро - (3H)

3 - бензазепин общей формулы

}(2

60 где R2 и К2 — имеют вышеуказанное значение, R4 — водород или гидролитически или гидрогенолитически отщепляемая защитная группа, 3676ÎÎ

Составитель Мосина

Техред Л. Грачева

Редактор Л. Герасимова

Коррск горы: Е. Давыдкипа и М. Коробова

За ка з 492г 15 Изд. Ув 1!38 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раугиская наб., л, 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

О !!

R,— С вЂ” Y, где Y — атом галогена, радикал

О (R,— C0, в условияк реакции Фриделя-Крафтса с последующим отщеплением радикала R4, если он имеет иное значение, чем водород, гидролитически или гидрогенолитически и с выделением целевого продукта в виде основания или кислотноадднтивпой соли известным способом.