Способ получения монометиловых эфиров дитоксина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сыз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимыи от патента чв—

Заявлено 04.XI1.1970 (.% 1496314/23-4) М. Кл. С 07с 47/18

Приоритет 05.XII.1969r ¹ Р1961034.5, ФРГ

Комитет па делам изобретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 12.111,1973. Бюллетень Л 14

УДК 547.918.07 (088.8) Дата опубликования описания 3.1Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Фойгтлендер и Фриц Кайзер (Федеративная Республика Германии) r (Заявитель

Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (Федеративная Республика Гсрмании) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОМЕГИЛОВЫХ ЭФИРОВ

ДИ ГОКСИНА

Изобретение относится к способу получеI Hÿ монометиловых эфиров дигоксина, применяющихся в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения метиловых эфиров дигоксина метилированием диметилсульфатом в диметилформамиде в присутствии гидроокиси бария и изопронилата аммония или диазометаном, при этом образуется 20 —30% полиэфиров дигоксина, являющихся побочными продуктами, или используют токсичный и взрывоопасный диазометан.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что позволяет заменить токсичный н взрывоопасный диазометан диметилсульфатом, присутствие же в реакционной смеси окиси алюминия и инертного органического растворителя или изопропилата алюминия позволяет получить оба 3" и 4 "-мономети,човых эфира без примеси полиэфиров дигоксина, а непрореагировавший дигоксин снова вводить в реакцию Кроме того, по предлагаемому способу выход целевого продукта достигает 90%, а по известному способу — 63—

69% .

Целью предлагаемого способа является исключение токсичного и взрывоопасного реагента, улучшение технологии процесса н увсличение выхода целевого продукта.

Предлагаемый способ получения чистого монолитового эфира дигокснна путем взаимодействия дигоксина с диметилсульфатом заключается в том, что заменяют токсичный н взрывоопасный диазометан диметилсульфа5 том в присутствии окиси алюминия и инертного органического растворителя, например толуола, или изопропилата алюминия и хлороформный раствор реакционной смеси концентрируют в присутствии пирндина в вакуу10 ме, непрореагировавший дигоксин вновь подвергают метилированию и целевой продукт выделяют известными приемами.

Существенные преимущества предлагаемогоо способа заключаются также в том, что по15 лиметилдигоксины образуются в такой незначительной степени, что можно отказаться от хроматографической очистки и что благодаря подбору методических приемов можно направлять метиллирование в зависимости от

20 желания исключительно на 3" - или 4 "-гидроксильную группу дигитоксозного остатка.

Кромс того, этот способ значительно удешевляет получение этих весьма ценных сердечных гликозидов, так как введение выделен25 ного дигоксина снова в процесс метнлировання обеспечивает почти полное превращение ценного исходного продукта дигоксина.

Установление структуры полученного монометилового эфира дигоксина с помощью час3р тичного гидролиза 0,05 чт соляной кислотой в

373935 дигоксигенинмонодигитоксозил, дигосигенинбидигитоксозил и дигоксигенин, а также с помощью полного кислотного расщепления

0,1 ih серной кислотой и доказательство строения в результате отщепления цимарозы позволяет установить, что благодаря добавке окиси алюминия и инертного органического растворителя образуется 4" -О-метилдигоксин, в то время как реакция с добавкой изопропилата алюминия приводит к 3" -О-метилД И ГО К С И ЕЕУ.

В качестве инертного растворителя используют все смешивающиеся с диметилформамидом растворители, которые не разрушаются в условиях реакции диметилсульфатом, количество добавленного растворителя определяется от случая к случаю. Добавка растворителя в количестве, соответствующем применяемому количеству диметил форм а мида, оказывается благоприятной. Особенно удачным растворителем для этой цели оказывается толуол. Кроме того, можно использовать бензол, диоксан, хлорированные углеводороды, как например этиленхлорид или хлороФОРМ И ЦИКЛОГЕКСЫЕЕ.

Разделение и очистку полученной смеси монометилового эфира дигоксина и непрореагировавшего дигоксина осуществляют после процесса концентрирования сырого продукта в вакууме прп добавке пиридина по принципу мультипликативного распределения, например смесью хлороформ: четыреххлористый углерод: метанол:вода (1:1:1:1), причем соответствующий 0-метиловый эфир дигоксина после концентрирования органической фазы и перекристаллизации, например, пз ацетона, образуется в чистом виде. Дигоксин, находящийся в водной фазе, экстрагируют хлороформом и снова используют в дальнейшем процессе метилирования.

Пример 1. 1 г дигоксина и 300 лег пзопропилата алюминия растворяют в 8 лел диметилформамида и после дооавки 580 лег гидроокиси бария смешивают с 0,8 лЕл диметилсульфата при перемешивании при комнатной температуре. После этого перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре, разбавляют 50 мл хлороформа и отсасывают через кнзельгур, дополнительно промывают хлороформом„ смешивают с 4 лЕл пиридина и концентрируют 13 вакууме. Остаток растворяЕот в хлороформе и экстрагируют водой путем трехкратного встряхивания в делптельной воронке. Все промывныс воды встряхивают еще один раз с zëoðoôîðìoè и соединенные хлороформные вытяжки после сушки пад сульфатом натр:Ея коппснтрируют в вакууме. Для отделс13пя нспрореагировавшего дигоксппа сухой остаток подвергают мультипликатпвному распрслснпю с помощью смеси хлороформ:

Составитссь

Рслак еор Л Новожилова Тсхрс

I l.иь Л1 l201 -!аква 2509

Ц! !1II IIII! 1,сии сев ио дсиаи иво53с:с а1о;ква, Ж- 35, 45

5о

В. д Е.

11еи и и

Раушскаи !I;!Q.. а. 4й

3 tñlTc,!ьств, ио и!вив(!и(и II ко I киви тс!и ов. I

I3 3 та и I кто )мс. ()i О L 11() ñ!Â,:tñ .! IIH If

5 !

О

35 !

0 четыреххлор истый углерод:мет»to;l:вода (1:1:

:1:1). Из органической фазы после коеецептрироваппя и перекристаллизацип из ацетона получают 510 мг 3" -О-метилдигоксина. Точка плавления 226 †2 С После экстракции водной фазы хлороформом;и выпаривания хлороформового экстракта получают 470 мг дигоксина, который снова вводят в процесс метилирования, Пример 2. 100 г дигоксина растворяют в 800 мл диметилформамида при слабом нагревании. После этого разбавляют 800 мл толуола, смешивают с 60 г годроокиси бария и

80 г окиси алюминия (по Брокману), и при перемешивании при комнатной температуре в течение 60 мин прикапывают 80 лЕл диметилсульфата в 800 лел толуола. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение

20 — 24 час, разбавляют 2,4 л хлороформа, отсасывают через 100 г кизельгура, промывают

2,4 л хлороформа, смешивают с400млпиридипа и концентрируют в вакууме до тех пор, пока остаток не станет вязкотекучим, этот остатот растворяют в 3 л хлороформа и трижды BcTpHZHBBIQT с 500 мл воды. Все промывные воды еще раз встряхивают с 500 лел хлороформа и объединенные хлороформные вытяжки сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, после чего для разделения метилдигоксина и дигоксина остаток подверга1от мультипликативному распределению с помощью смеси хлороформ:четыреххлористый углерод:метанол:вода (1:1:1:1). Из органической фазы после концентрирования и перскристаллизации из ацетона получаЕот

46 г 4" -О-метилдигоксина. Точка плавления

226 — 229 С. Ацетоновый фильтрат содержит

3,2 г полиметплдигоксина. После экстракции водной фазы хлороформом и выпаривания хлороформпого экстракта получают 50 г дигоксппа, который снова вводят в процесс метилирования.

Прсдмет изобретения

1. Способ получения монометиловых эфирог, дигоксина путем взаимодействия дигоксипа с диметилсульфатом, отлича>ощийся тем, что, с целью улучшения технологии процесса и увеличения выхода целевого продукта, добавляют окпсь алюминия и инертный органический растворптель или изопропилат алюминия и в присутствии пири1дЕПЕа хлороформ ый растгор реакционной смеси коЕщептрпруют в вакууме, непрореагировавший дигоксин впогь подвергают метилированию и целевой продукт выделяют известными приемами.

2. Способ по II. 1, отличаеощийся теAI, что и качестве инертного органического растворителя прпмепяют толуол.

Пастухова

Борисова Коррскто,) Е. Л1ихеева ! и !э в ек ") " 3 I1(),ЕfI;,*си.1,, огк ыеии ири Ссосвс Мииисврсв ССГ