Ино:стра;нцы хенри дитрих и клод леманн (швейцар и'я)

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Союз Советских

Содиалистичвских

Республик,Ч.Кл, С 07d 49/30

С 07 с 143/72

Заявлено 03.1Х.1970 (№ 1471379/23-4) Приоритет 04.IX.1969, № 13399/69, Швейцария

Комитет по делам изобретеиий и открытий при Совете Мииистров

СССР

Опубликовано 12111.1973. Бюллетень № 14

УДК 547.781.3.07 (088,8) Дnòà опубликования описания 20Х111.1973

Иностранцы

Хенри Дитрих и Клод Леманн (Швейцария) Авторы изобретения ЮЗ

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявител ь

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ и-(2-АМИНОЭТИЛ)-БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДА

Изобретение относится к способу получения новых производных тг-амнноалкилбензолсульфонамида, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Полученные известным способом предлагаемые новые соединения обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными соединениями подобного действия.

Описывают способ получения производных а- (2-аминоэтил) -бензолсульфонамида общей формулы 1

Rz С вЂ” N — СН вЂ” СН Ц02 — g 1ч к1

Н и

NH где R — неразветвленный или разветвленный алкилрадикал, содержащий 3 — 4 атома углерода, аллпл- или циклоалкилрадикал, содержащий 5 — 8 атомов углерода, Кз — пиридил-, фурил- или тиенилрадикал; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I

Г1

Н Т,1 CII СН

Н NH где В1 имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III

R СООН Ш, где R имеет приведенные выше значения, или с ее реакционноспособным производным, например хлорангидридом кислоты.

15 Целевой продукт выделяют в свободном состоянии илн в виде кислотноаддитивной соли известными приемами.

Реакцию карбоновой кислоты общей форму2о лы 111 с амином общей формулы П можно осуществить таким образом, что сначала получают соответствующую аминовую соль карбоновой кислоты, которую затем нагреванием переводят в амид общей формулы 1. Процесс

23 осуществляют предпочтительно в среде инертного органического растворителя при температуре от — 5 до +5 С в присутствии водоотщепляющего средства. В качестве инертного растворителя могут быть использованы, на3о пример, углеводороды, такие как бензол, то373944 луол или ксилол, эфиры, такие как диэтиловый (серный) эфир, диоксан или тетрагидрофуран, хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, и низшие кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон. В качестве водоотщепляющего средства особо пригоден

N, N -дициклогексилкароодиимид. Кроме того, можно для этой цели использовать карбонилдипиразол.

В качестве реакционноспособных производных карбоновой кислоты общей формулы III могут быть использованы галоидангидриды, низшие алкильные эфиры, в особенности метиловый или этиловый эфир, фениловый эфир, амиды, низшие моно- и диалкиламиды, в особенности Х-метил и N, N-диметиламид, дифениламид, N-ациламид, например ацетиламид и бензоиламид.

Реакцию реакционноспособного производного карбоновой кислоты общей формулы III c амином общей формулы II осуществляют при комнатной температуре или при нагревании в среде выще названных инертных органических растворителей. Реакцию можно вести без добавления конденсирующего средства или в присутствии, например, алкоголятов или гидроокисей щелочных металлов.

Реакцию галоидангидрида карбоновой кислоты осуществляют предпочтительно в присутствии связывающих кислоту. средств.

Такими средствами могут служить неорганические основания или соли, например гидроокиси, ацетаты, бикарбонаты, карбонаты, фосфаты, например гидроокись, ацетат, бикарбонат, карбонат или фосфат натрия или калия.

Можно также использовать для этой цели окись кальция, его карбонат или фосфат, а также карбонат магния. Вместо неорганических оснований или солей можно вводить органические основания, например пиридин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, коллидин. Последние при введении их в избытке могут быть использованы в качестве растворителей.

Вместо аминов общей формулы II при осуществлении реакции с хлорангидридом карбоповой кислоты можно использовать также

М-производные щелочных металлов, например производные натрия, калия или лития.

Для получения солей могут быть использованы неорганические или органические кислоты, например соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфокис.".ота, уксусная, молочная, янтарная, винная, ма,леиновая и т. д.

Пример 1. 39,7 г моногидрата дигидрохлорида 1- (n- (2-аминоэтил) -фенилсульфонил J—

-.2-имино-3-грет.-бутилимидазолидина (т. пл.

232 — 234 С) растворяют в 200 лл воды и при помощи 150,ял 2 н. едкого натра выделяют свободное основание, которое экстрагируют хлористым метиленом. Раствор метиленхлорида сушат сульфатом натрия, после чего обрабатывают 15 г триэтнламина. Затем в раствор приливают прп комнатной температуре в те5

:35 о

65 чение 20 яин раствор 15 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена. Раствор продолжают перемешивать в течение 1 час при комнатной температуре, затем последовательно промывают 100 мл воды, 10 мл 2 н. едкого натра и дважды 100 мл воды. Метиленхлоридную фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают. Получают 1-(n-(2-(2-фуранкарбоксамидо) -этил) - фенилсульфонил)- 2-имино-З-трет.бутилимидазолидип, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при

143 †1 С.

Аналогичным образом получают: а) из 42,3 г дигидрохлорида 1-(n-(2-аминоэтил) -фенилсульфонил) - 2- имино-3-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247 — 250 С) и 15 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты—

1- (и- (2- (2-фуранкарбоксамидо) - этил) -фенилсульфонил) — 2-имино-3-циклогексилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 143 — 144 С; в) из 40,9 г дигидрохлорида 1(-п-(2-аминоэтил) -фенилсульфонил) - 2-имино- 3-циклопентилимидазолидин (т. пл. 270 С) и 16,5 г хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты—

1- (n- (2- (2-тиофенкарбоксамидо) - этил) -фенилсульфонил) -2-имино-3-циклопентилимидазолидин, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола; т. пл. 169 — 170 С; г) из 42,3 г дигидрохлорида 1-(n- (2-аминоэтил) -фенилсульфонил) -2-имино-3-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247 — 250 С) и 16,5 г хлора нгидрида тиофен-2-карбоновой кислоты — 1- (п- (2- (2-тиофенкарбоксамидо) -этил)фепилсульфонил) - 2-имино-3-циклогексилимидазолидин, который после перекристаллизации из этнлацетата плавится при 170 — 172 С; д) из 38,3 г дигидрохлорида 1- (п- (2-аминоэтил) -фенилсульфонил) -2-имино-3-пропилимидазолидин, (т, пл. 255 †2 С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты — 1-(n-(2-никотинамидоэтил)-фенилсульфонил)-2-имино-3-пропилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата и метанола плавится при 163 †1 С; е) из 38,3 г дигидрохлорида 1-(и-(2-аминоэтил) -фенилсульфопил) -2-имино-3-изопропилимидазолидин т. пл. 249 — 250 С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты — 1- (n- (2-никотинамидоэтил) -фенилсульфонил) — 2- имино-3-изопропилимидазолидпн, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и метаноля плавится при 201 †2 С; ж) из 39,7 г дигидрохлорида 1-(n-(2-аминоэтил)-фенилсульфонил)- 2-имино-3-изобутилимидазолидип (т. пл. 249 †2 С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты — 1-(n-(2-никотинамидоэтил)-фенилсульфонил)-2-имино-3-изобутплимидазолидии, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при

154 †1 С; з) из 39,7 г дигидрохлорида 1-(n-(2-аминоэти.л)-фенилсульфопил)-2-имино-3- трет.-бутилимидазолндипа (т. пл, 232 †2 С) и 16 г

373944 хлорангидрида никотиновой кислоты †-(и-(2-никотипамидоэтил)- фенилсульфонил)-2-имино-3-трет.-бутилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 191 †1 С; и) из 42,3 г дигидрохлорида 1-(гг-(2-аминоэтил)-фенилсульфонил)-2-имипо-3-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247 †2 С) и 16 г хлорапгидрида никотиновой кислоты †-(n-(2-пикотинамидоэтил)-фенилсульфонил)- 2-имино-З-циклогексилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 170 †1 С; к) из 39,7 г дигидрохлорида 1-(и-(2-аминоэтил)-фенил-сульфонил)-2-имино-3-бутилимидазолидина (т. пл. 259 †2 С) и 16 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты — 1-(n-(2-изоникотинкарбоксамидоэтил)- фенилсульфонил)-2-имино-3-бутилимидазолидин, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола плавится при 163 †1 С; л) из 39,7 г дигидрохлорида 1-(гг-(2-аминоэтил)-фенилсульфонил)- 2-имино-З-трет.-бутилимидазолидина (т. пл. 232 †2 С) и 16 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты

1-(и-(2-изоникотинкарбоксамидоэтил)- фенилсульфонил)-2-имино-3- трет. — бутилимидазолидин, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола плавится при

170,5 — 171,5 С.

Используемые в качестве исходных соединений дигидрохлориды 3 замешенных 1-(n-(2аминоэтил) - фенилсульфонил) -2-иминоимидазолидипов можно получить, например, простым взаимодействием и- (2-ациламидоэтил)бензолсульфохлорида с соответственно замещенными 2-аминоимидазолинами, с последующим гидролитическим отщеплени ем ацильного остатка гг-ациламидоэтнльной группы при помощи водной соляной кислоты, как это ниже показано для дигидрохлорида-1-(гг-(2-аминоэтил) -фенилсульфонил) -2-имино-3-циклогексилимидазолидина:

Л) В раствор 16 г едкого патра в 170,мл воды вносят 40,8 г гидрохлорнда 1-циклогексил-2-аминоимидазолина. Полученный прозрачный раствор смешивают с раствором 52,5 г п- (2-ацетамидоэтил) - бензолсульфохлорида в

200 мл ацетона; происходит разогрев. Смесь нагревают 0,5 час до 90 С и затем упаривают под вакуумом досуха. Полученный 1-(гг-(2-ацетамидоэтил) - фенилсульфонил) -2-нмино-3-циклогексилимидазолидин плавится после перекристаллизация из этплацетата при 181- -183 С.

Используемый в качестве исходного соединения сульфохлорид можно получить следующим образом: в 35 г хлорсульфоновой кислоты вносят порциями при перемешивании 16.3 г N-фенэтилацетамида. Полученную смесь перемешивают

3 час при 60 С и выливают на лед, причем выделяется кристаллический и- (2-ацетамидоэтил) -бензолсульфохлорид. Его отсасывают, промывают водой, суш.ат под вакуумом и используют в дальнейшем, как сырой продукт.

15 0

25 30

53

В) Раствор 39,2 г, полученного описанным выше способом 1-(и-(2-ацетамидоэтил)-фенилсульфонил J -2-имино-3-циклогексилимидазолидина в 370 мл 2 н. соляной кислоты нагревают б «ас при температуре кипения и затем упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный масляный дигидрохлорид 1-(гг-(2-аминоэтил)-фенилсульфонил) - 2-имино-3-циклогексалимидазолидина обрабатывают теплым этанолом.

Он выкристаллизовывается ца холоду и плавится при 247 — 250 С.

Пример 2. Растворяют 42,3 г дигидрохлорида 1- (n- (2-аминоэтил) -фенилсульфонил)-имино-3-циклогексилимидазолидина (т. пл.

247 †2 С) в 200 мл воды; добавлением

150 мл 2 и. едкого натра выделяют свободное основание, которое экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают 30 мл диоксана. В раствор вносят 16 г метилового эфира никотиновой кислоты и 0,5 г метанолята натрия, нагревают 4 час при кипении с обратным холодильником, затем отгоняют растворитель под вакуумом. Остаток обрабатывают горячим этилацетатом и в горячем виде фильтруют. После охлаждения раствора выпадает 1- fn-(2-никотинамидоэтил) — фенилсульфонил) - 2- нмино-3-циклогексилимидазолидин, т. пл. 170 †1 С;

Пример 3. Растворяют 42,3 г дигидрохлорида 1- (гг- (2-аминоэтил) -феннлсульфонил)-2-имино-3-циклогексилимпдазолидина (т. пл, 247 — 250 С) в 200 мл воды. Добавлением

150 мл 2 и. едкого натра выделяют свободное основание, которое экстрагнруют хлористым метнленом. Экстракт сушат сульфатом натрия, зятем в раствор (экстракт) при комнатной температуре вносят 12,3 г никотиновой кислоты и 60 г N, М -днциклогексилкарбодиимида.

Раствор оставляют на 1 час при комнатной температуре н упаривают под вакуумом досуха. Остаток взбалтывают со смесью этилацетата и 2 н. соляной кислоты. Отфильтровывают нерястворившуюся N, N -дициклогексилмочевину, отделяют водную кислую фазу и добавлением концентрированного водного растворя едкого патря прн охлаждении льдом выделяют основание, которое экстрагируют хлористым метилевом. Экстракт сушат сульфатом натрия, рястворнтель отгоняют и получают

1- (гг- (2-никотинамндоэтил) - фенилсульфонил)-2-имино-З-циклогекснлнмндазолидин, который после перекристаллизацин из этилацетята плавится прн 170 — 171 С.

П р н м е р 4. Лналогнчно способу, описанному в примере 1, получают: нз 38,1 а днгндрохлоридя 1-(гг- (2-аминоэтпл) - фенилсульфоннл)-2-имнно-3-аллилимидазолидпн» и 15 я хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты — 1- (n-, 2- (2-фуранкарбоксамндо) -этнл, -фенилсульфонил) - 2-имино- 3- аллилимидазолндин, т. пл. 134 — 135 С; из 42, 3 г дигидрохлорида 1-(n-(2-аминоэтил) - фенилсульфонил) -2-имнно- 3- циклогексилимидазолидння н 16 2 хлорянгндридя пири373944

Ф н-2J- uiz — CH99

Н

Предмет изобретения

20

Состанггель Г, Коннова

Тскрсд Л. Грачева

Коррск1ор М. Гарцевич

Рсдакгор Л. Новожилова

Закан 251-) Иад. М 1296 Тираж 523 Подписное

111-)ИИПИ Комитета по делам паобретений н открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Обл. TIiH. Костромского управлении иадательств, полиграфии и книжной торговли дин-2-карбоновой кислоты — 1- (n- (2- (2-пиридинкарбоксамидо) -этил) - фенилсульфони -:) -2-имино-З-циклогексилимидазолидин, т. пл.

167 †1 С.

1. Способ получения производных n.- (2-ами- 1)) ноэтил) -бепзолсульфонамида общей формулы 1

R z — С вЂ” И вЂ” СН2 — СН2 30 — I4 N — 31

Н

ЗН где В) — — неразветвленный или разветвленный алкилрадикал, содержащий 3 — 4 атома углерода, аЛлил- или циклоалкилрадикал, содержа- 25 щйй 5 — 8 атомов углерода; R2 — пиридил-, фурил- нли тиенилрадикал, или их солей, отлнчающийся тем, что соединение обшей формулы Il 1I где R) имеет приведенные выше значения, подверга)от взаимодействию с карбоновой кислотой обгцей формулы III

R2 — CO0H 111, где Яа имеет приведенные выше значения, или с ее реакционноспособным производным, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в инертном органическом растворителе.

3. Способ по п. 1, отлича(ощийая тем, что в качестве реакционноспособ ного производного карбоновой кислоты применяют ее хлорангидрид.

4, Способ по п. 3, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии связывающего кислоту средства.