Способ получения совкаина — гидрохлорида уз- диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой

 

н, о дЯ "т1сСЫХ., библиотек ка ЦБ

374304

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЬЕИТИНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союэ Советских

Социалистических

Республик.(ЖФ

1 l.-"

Зависимое от BIBT. автвдетельства №вЂ”

М. Кл. С 07с1 35, 56

Заявлено 16Ë II.1971 (№ )681985/23-4) с присоединением заявки №вЂ”

Приоритет—

Опубликовано 20.III.1973. Бюллетень ¹ 15

Дата опубликования описания 9Х11.1973

Комитет по делам иэобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.582.4 (088.8) Авторы изобретения

В. А. Засосов, T. Г. Переслегина, T. П. Собесская, М. P. Багреева, Г. Ю. Корженевская, Ю. В. Бирюкова, Е. А. Тернавский, E. Н. Белоконь, М. А. Бутлеровский, С. С. Кириенко, А. Л. Хильчевская, М. И. Кагановская и В. А. Дородная

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОВКАИНА — ГИДРОХЛОРИДА ф-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИДА 2-БУТОКСИЦИНХОНИНОВОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области получения совкаина — гидрохлорида ф-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, являющегося, препаратом, который широко применяется к медицинской промышленности.

Известен способ получения совкаина гидрохлорида р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, который состоит в том, что производное цинхониновой кислоты — 2-оксицинхониновую кислоту обрабатывают хлорирующим агентом — треххлористым фосфором в среде органического растворителя при пропускании в реакционную массу хлора.

Полученный при этом хлорангидрид 2-хлорцинхониновой кислоты далее подвергают взаимодействию с р-диэтиламиноэтиламином c последующим алкилированием образовавшегося при этом р-диэтиламиноэтиламида 2-хлорцинхопиновой кислоты н-бутилатом натрия. Выделенный при этом продукт реакции, представляющий собой основание Р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода и эфиром и выделяют целевой продукт известным приемом.

По данным тонкослойного хроматографиче- ского анализа совкаин, полученный известным способом, не является индивидуальным веществом и не удовлетворяет требованиям Госфармакопеи десятого издания по внешнему виду, процентному содержанию и наличию постороннего запаха. Плохое качество получаемого этим способом совкаина обуславливается тем, что данная схема не обеспечивает должной очистки полупродуктов синтеза.

Ввиду легкости замены хлора в хинолиновом ядре на оксигруппу при выделении диэтиламиноэтиламида 2-хлорцинхониновой кислоты образуется некоторое количество диэтиламиноэтиламида 2-оксицинхониновой кислоты, трудно отделимого от основного продукта изза сходства их свойств. Это приводит на конечном этапе синтеза к получению смеси продуктов совкаина и диэтилами 2оксицинхониновой кислоты. Применение бутилового спирта на последней стадии процесса является причиной неприятного запаха целевого продукта.

Цель изобретения — повысить качество целевого продукта.

Это достигается тем, что в качестве производного цинхониновой кислоты берут предварительно очищенную от примесей 2-бутоксицинхониновую кислоту, а в качестве хлорирующего агента используют хлористый тионил.

Предложенный способ состоит в следую. шем. Техническую 2-бутоксицинхониновую кислоту в виде натриевой соли перекристаллизовывают из 10%-ного раствора едкого натрия

Зо и .обрабатывают минеральной кислотой

374304

Предмет изобретения

Составитель T. Калинина

Текред Е. Борисова Корректор А. Васильева

Редактор Т. Фадеева

Заказ 242/896 Изд. № 343 Тираж 523 Подписное

LIHHHIIH Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил, пред. «Патент»

Сухую, очищенную вышеуказанным приемом

"-бу токсицинхониновую кислоту обрабатывают х, ористым тионилом в среде бензола или толуола и полученный при этом хлорангидрид

2-бутоксиципхониновой кислоты обрабатывают- 5 р-диэтиламиноэтиламином. Образовавшийся при этом fs-диэтиламиноэтиламид 2-бутоксицинхониновой кислоты в виде основания обрабатывают далее спиртовым раствором хлористого водорода и серным эфиром и выделя- 10 ют целевой продукт известным приемом. Получают совкаин высокой степени чистоты.

Пример. 316 г 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют при нагревании в 2660 мл 15

10%-ного водного раствора едкого натра, осветляют полученный раствор древесным углем, охлаждают и выделяют натриевую соль 2-бу1оксицмнхониновой кислоты. Натриевую соль

2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют в 20 воде и подкисляют соляной кислотой для выделения свободной 2-бутоксицинхониновой кислоты. Получают 300 г 2-бутоксицинхониновой кислоты с т. пл. 108 — 100 С, представляющую IlO данным тонкослойного хроматографи- 25 ческого анализа индивидуальное вещество. Выход составляет 95% теоретического.

300 г (1,22 моль) 2-бутоксицинхониновой кислоты, очищенной через натриевую соль, растворяют в избытке хлористого тионила или 30 в смеси хлористого тионила с инертным растворителем, предпочтительно с бензолом. Хлористый тионил берут в соотношении 4—

13 люль на 1 моль кислоты. Смесь кипятят в течение 2 час, отгоняют избыток хлористого 35 тионила, полученный хлорангидрид 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют в бензоле, прибавляют при температуре 15 — 25 С 365 мл (2,62 моль) диэтиламиноэтил амина, растворенного в таком же количестве бензола, и 40 дают выдержку при комнатной температуре в течение часа. Экстрагируют образовавшийся р-диэтиламиноэтиламид 2-бутоксицинхониновой кислоты 5%-ной соляной кислотой, обрабатывают полученный солянокислый раствор совкаипа углем и выделяют основание совкаина подщелачиванием.

Основание совкаина растворяют в эфире, сушат эфирный раствор поташом, обрабатывают углем и окисью алюминия и отгоняют эфир. Очищенное таким образом основание совка и на растворяют в абсолютном этмловом спирте и подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода. Спиртовый раствор хлоргидрата совкаина выливают в эфир. Получают 327 г совкаина, отвечающего требованиям Госфармакопеи десятого издания и международным стандартам. Выход совкаина составляет 70,5% теоретического, считая на взчтую 2-бутоксицинхониновую кислоту.

Способ получения совкаина — гидрохлорида Р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты путем обработки производной цинхониновой кислоты хлорирующим агентом с последующим взаимодействием полученного при этом хлорангидрида кислоты с Р-диэтиламиноэтиламином, обработкой полученного при этом основания р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты спиртовым раствором хлористого водорода и эфиром и выделением целевого продукта известным приемом, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта, в качестве производной. цинхониновой кислоты берут предварительно очищенную от примесей 2-бутоксицинхониновую кислоту, а в качестве хлорирующего агента — хлористый тионил.