Способ получения з-аминозамещенных рифамицинов

 

378004

ОПИСАНИЕ

И ЗОБ РЕТ ЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетских

Социалистииесиих

Реслтблиы "Ф

Зависимый от патента №

° -: Г!

Заявлено 23.Ч1!1.1966 (№ 1098428/23-4) М. Кл. С 07с 49/62

Приоритет 24Х111.1965, № 11879/65, Швейцария

Опубликовано 17 1Ч.1973. Бюллетень № 18

Комитет по делам изобретений и открытий прн C08BTG Мииистрсе

СССР

Ь ДК 547.567.3.07 (088.8) Дата опубликования описания З.Ч11.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Биккель (Швейцария) и

Вильгельм Кумп (Австрия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ

РИФАМИЦИНОВ

Изобретение относится к способам получения производных рифамицинов, обладающих выраженным антибиотческим действием.

Известен метод получения а-аминопроизводных хинонов взаимодействием хинона с амином, как результат 1,4-присоединения с последующим окислением промежуточно образующегося а-аминопроизводного гидрохинона исходным хиноном.

Применив этот метод к рифамицину S, авторам удалось получить новые не описанные в литературе соединения, обладающие антибиотической активностью.

Предложен способ получения 3-аминозамещенных рифамицинов, заключающийся в том, что рифамицин S или его гидрированное производное вводят во взаимодействие с аммиаком или первичным или вторичным алифатическим, аралифатическим, алициклическим или гетероциклическим амином преимущественно в среде растворителя, не содержащего оксигрупп, например диоксана при 20 — 100 С получают 3-аминозамещенное производное рафимицина S или рифамицина Я„или соответствующих гидр и рова нных производных и/или до или после выделения гидрохинон окисляют до хинона, например красной кровяной солью, или хинон восстанавливают до гидрохинона, например аскорбиновой кисло5 той, полученный продукт выделяют и/или гидрируют или переводят в соответствующие со. ли, например, цитраты. В реакцию с рифамицином S вводят амины, у которых атом азота замещен одним или двумя углеводородlo ными радикалами, содержащими не более 12 атомов С, у которых первый углеродный атом, соединенный с атомом азота, не входит в ароматический цикл.

Пример 1. Растворяют 50 г рифамицина

15 S в 200 мл диоксана, добавляют 12 г метиламина. Через 10 мин приливают хлороформ, воду и водный раствор 50 г красной кровяной соли и энергично встряхивают в течение некоторого времени. Затем нейтрализуют, от20 деляют хлороформенный слой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем для элюирования используют хлороформ с некоторым количеством метанола. 3-метиламинорифамицин S, быстро пере25 ходящий в красно-бурый раствор, имеет по378004

3 казатель К (А) =0,48. Раствор упаривают, продукт перекристаллизовывают из эфира и затем из метанола или водноспиртовой смеси, точка плавления 243 — 244 С (из водного метанола, темно-красные призмы).

ЯМР-спектр показывает отсутствие соединения водорода у С> рифамицина S. Массспектр 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидро-3-метиламинорифамицина S, полученного каталитическим гидрированием, например на палладированном угле, взятом в количестве 10 /ц в эталоне при атмосферном давлении и-комнатной температуре, отвечает этой формуле.

Восстановлением аскорбиновой кислотой получают желтый 3-метиламинорифамицин

$„(т, пл. 185 С) .

5 г 3-метиламинорифамицина S растворяют в достаточном количестве метанола, вводят избыток аскорбиновой кислоты и столько воды, что раствор остается прозрачным. Темно-красный вначале раствор становится постепенно желтым. Когда раствор становится чисто-желтым, приливают избыток воды и экстрагируют хлороформом до тех пор, пока водная фаза не обесцветится. Хлороформенные экстракты объединяют, промывают раствором поваренной соли, сушат и упаривают, Остаток после упаривания перекристаллизовывают из 90 / -ного водного метанола или метанола и получают кристаллический продукт в форме желтых призм,Ку(С) =0,62.

П р и м ер 2. Методом, аналогичным описанному в примере 1, используя 16 г этиламина вместо метиламина, получают 3-этиламинорифамицин S, т. пл. 258 — 260 С (из метанола). Яу(А) =0,64, Яу(С) соответствующего гидрохинона равен 0,70.

П р и м ер 3. При обработке 50 г рифамицина $ 22 г этаноламина по методу, описанному в примере 1, получают 3-(2 -оксиэтиламино)-рифамицин S, т. пл. выше 340 С (из смеси метанола и эфира).

Ry(A) =0,42. Соответствующий гидрохинон разлагается при температуре выше 185 С.

Ку(С) =0,46.

Пример 4. К нагретому на кипящей водяной бане раствору 30 г рифамицина S в

200 мл диоксана добавляют 12,5 г изопропиламина и продолжают нагревать до тех пор, пока первоначально интенсивно-фиолетовый раствор не станет желто-коричневым.

Затем раствор быстро охлаждают, добавляют хлороформ, воду и водный раствор 30 г красно кровяной соли и энергично встряхивают. Затем раствор нейтрализуют, отделяют хлороформенную фазу, сушат и упаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле, причем для элюирования используется хлороформ с некоторым количеством метанола, 3-изопропиламинорифамицин S с К (А), равным 0,72, находится в красно-бурой, быстро мигрирующей части элюата. Продукт перекристаллизовывают из метанола и получают

5,5 г темно-красных кристаллов, т. пл. 168—

170 С. Соответствующий гидрохинон плавится

4 (из водного метанола), при 165 †1 С, R,(Ñ) =0,77, Пример 5. При взаимодействии 50 г рифамицина S с 36 г н-гексиламина по методу, аналогичному описанному в примере 1, получают 3-гексиламинорифамицин S в виде аморфного вещества, Яу(А) =1,00. У соответствующего гидрохинона Ry(C) =0,86.

Пример 6. При взаимодействии 50 г рифамицина S с 36 г циклогексиламина по методу, аналогично описанному в примере 4, получают 3-циклогексиламинорифамицин S в виде аморфного вещества, Rp(A) =1,0, Соответствующий гидрохинон перекристаллизовывают из эфира, т. пл. кристаллов 161 — 162 С, Ry(C) =0,85.

П р и м ер 7. Растворяют 50 г рифамицина

S в 200 мл диоксана, добавляют 42 г N,N-диэтилэтилендиамина и оставляют стоять до тех пор, пока первоначально интенсивно-фиолетовый раствор не станет желто-коричневым.

Затем приливают хлороформ, воду и водный раствор 50 г красной кровяной соли и энергично взбалтывают в течение некоторого времени. Затем нейтрализуют и отделяют хлороформенный слой. 3-(2 -диэтиламиноэтиламино)-рифамицин S извлекают из хлороформенного раствора многократным взбалтыванием с 1 /ц-ным раствором лимонной кислоты. Лимоннокислый раствор нейтрализуют, взбалтывают с хлороформом, хлор о форменный раствор сушат и упаривают под вакуумом.

Хроматографией остатка после упаривания на силикагеле в системе хлороформ — метанол получают сначала красный, затем фиолетово-коричневый элюат, содержащий целевой продукт в чистой форме. Его упаривают и перекристаллизовывают из спирта или водного метанола. Получают черно-коричневые (бурые) кристаллы, т. пл. выше 300 С, Ry(B) =

=0,80. У соответствующего гидрохинона

Ку(С) =0,03, Яу(В) =0,44.

Пример 8. Растворяют 50 г рифамицина

S в 200 мл диоксана, в раствор вносят 50 г аминоацетальдегид-диэтилацеталя и оставляют стоять до тех пор, пока первоначально интенсивно-фиолетовый раствор не станет желто-коричневым. Затем приливают хлороформ, воду и водный раствор 50 г красной кровяной соли и энергично взбалтывают в течение некоторого времени. Затем нейтрализуют, отделяют хлороформенный слой, сушат и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в смеси, состоящей из 50 / диоксань и 50 /ю 2 н. соляной кислоты, и оставляют стоять 15 мин. Затем разбавляют раствором поваренной соли, взбалтывают с эфиром, эфирный слой сушат и упаривают. Остаток после упарки (с целью очистки) подвергают многократной хроматографии на силикагеле, для элюирования берут эфир или хлороформ с некоторым количеством метанола. 3-этилаламинорифамицин содержится в фиолетовокоричневых фракциях К (А) =0,80, у соответствующего гидрохинона Ку(С) =0,91.

378004

Пример 9. Растворяют 30 г рифамицина в 300 мл диоксана, в раствор вносят 18 г пиперидина и смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока не прореагирует весь рифамицин (контроль осуществляют путем тонкослойной хроматографии), Затем приливают хлороформ, воду и водный раствор 30 г красной кровяной соли и некоторое время энергично встряхивают. Затем нейтрализуют, отделяют хлороформенный слой, сушат и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле в системе хлороформ — метанол. Затем собирают фракции элюата, имеющие фиолетово-коричневую окраску и получают 3-пиперидинорифамицин S, Ку(А) =

=1,10. Вещество перекристаллизовывают из эфира, получают кристаллы черного цвета, т. пл. 200 С. Соответствующий гидрохинон перекристаллизовывают из метанола, т. пл.

190 — 191 С, Rg(C) =1,11, П р и м ер 10. Растворяют 100 г рифамицина Sв800 мл диоксана,,вносят 70 г N-ме. тилпиперазина и смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока не прореагирует весь рифамицин S, контроль осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии. Затем приливают хлороформ, воду и водный раствор 100 г красной кровяной соли и некоторое время энергично взбалтывают. Затем нейтрализуют и отделяют хлороформенный слой. Заданный продукт реакции из хлороформенного раствора путем многократного взбалтывания с 5 /ц-ным раствором лимонной кислоты. Лимоннокислый раствор нейтрализуют, взбалтывают с хлороформом, экстракт сушат и упаривают под вакуумом. Остаток фильтруют через 500 г силикагеля, используя в качестве растворителя хлороформ, содержащий

5 — 10 /ц метанола. Фильтрат упаривают, а остаток перекристаллизовывают из эфира. Получают 3- (N-метилпиперазино) -рифамицин S в виде красных призм с т. пл. 169 С, К (В) =0,66.

При взбалтывании соединения в воде и внесении лимонной кислоты до растворения взвеси получают цитрат, который перекристаллизовывают из воды или водного метанола. т. пл. 197 — 200 С.

При растворении в йодистом метиле 3-(Nметилпиперазино) -рифамицина S образуют метилйодид темно-кра сно-коричневого цвета, разлагающийся при температуре выше 200 С.

При растворении метилйодид в воде на амберлитовой колонке (I RA=400 в хлоридной форме) получают хлорметилат.

3- (N-метилпиперазино)-рифамицин $„перекристаллизовывают из водного метанола, т. пл. 208 — 209 С, Ry(C) =1,11, Ry(B) =0,28.

Пример 11. По методу, описанному в примере 9, проводят реакцию 50 г рифамицина S с 35 г морфолина. Получают 3-морфолинорифамицин S, т. пл. 213 С (из метанола), Ку(А) =0,80. Соответствующий гидрохинон перекристаллизовывают из водного метанола, т. пл. 243 — 244 С, Ку(С) =1,11.

5 ю

6

Пример 12. При взаимодействии 30 г рифамицина Ь с 31 г N-карбоэтоксипиперазина по методу, описанному в примере 9, получают 3- (N-карбоэтоксипиперазино) -рифамицин

S, который перекристаллизовывают из эфира, Он не плавится до 340 С, Ry(A) =0,70. У соответствующего гидрохинона Ry (С) = 1,11.

Пример 13. При взаимодействии 30 г рифамицина S с 16 г пирролидина по методу, описанному в примере 9, получают 3-пирролидинорифамицин S, т. пл. 189 С (из эфира), R (А) = 0,72. У соответствующего гидр охи нона Ку(С) =0,91.

Пример 14. Растворяют 30 г рифамицина S в достаточном (избыточном) количестве диоксана и при комнатной температуре энергично взбалтывают с 30 г N-(2-аминоэтил) -морфолина. Через 6 мин приливают хлороформ и избыток лимонной кислоты.

Смесь охлаждают, перемешивают, разбавляют водой и экстрагируют при взбалтывании хлороформом. Хлороформенную вытяжку взбалтывают длительное время с избытком водного раствора красной кровяной соли, подщелоченного бикарбонатом натрия. Затем хлороформенный слой сушат и упаривают.

Остаток с целью очистки хроматографируют на 1,5 кг силикагеля, используя хлороформ.

Сначала элюируют рифамицин S, затем заданный продукт в растворе темно-виннокрасного цвета. Перекристаллизовывают из эфира и дважды из водного метанола и получают 4,8 г грубых темно-красных кристаллов, не плавящихся до 350 С, Ry(B) =0,90. У соответствующего гидрохинона,Ку(В) =0,36.

Пример 15, Раствор 20 г рифамицина S в 30 мл диэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем упаривают, остаток обрабатывают хлороформом, полученный хлороформенный раствор взбалтывают длительное время с избытком водного раствора красной кровяной соли. Затем отделяют красно-коричневый хлороформенный слой, промывают 3 / -ным раствором лимонной кислоты, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира и дважды из метанола. Получают 5 г красных кристаллов, т. пл. 190—

191 С, Ry(A) =0,90.

При взаимодействии суспензии красных кристаллов в водном метаноле с избытком натриевой соли аскорбиновой кислоты получают чистый (прозрачный) желтый раствор, из которого при подкислении водным раствором лимонной кислоты выкристаллизовывается гидрохинон указанного соединения.

Кристаллы отфильтровывают и промывают водным метанолом, содержащим некоторое количество аскорбиновой кислоты. желтые кристаллы имеют т. пл. 154 С, Ry(A) =0,82.

Пример 16. К раствору 20 г рифамицина

S в 20 мл диоксана приливают при комнатной температуре 20 мл циклопропиламина и перемешивают 3 мин. Затем раствор упаривают возможно быстрее при 25 С, остаток

378004

Предмет изобретения

Состав ител ь Д. Голубовская

Техред 3. Тараненко

Редактор П. Девятко

Корректор Н. Аук

Заказ 1787/16 Изд. № 1433 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, растворяют в хлороформе, полученный раствор обрабатывают в течение некоторого времени избытком водного раствора красной кровяной соли. Затем отделяют хлороформенный слой, промывают 3 /о-ным раствором лимонной кислоты, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Остаток после упарки хроматографируют хлороформом на 30 — 50кратном количестве силикагеля, промытого кислотой. Первоначально желтый элюат содержит рифамицин S. В следующих красных фракциях содержится заданный продукт реакции, Фракции упаривают, продукт перекристаллизовывают из водного раствора метанола, получают 3 г красных кристаллов, т. пл. 162 — 170 С, К1(А) =0,58.

Для восстановления хинона кр исталлы взбалтывают в водном метаноле и обрабатывают при перемешивании избытком натриевой соли аскорбиновой кислоты. Спустя некоторое время получают прозрачный желтый раствор, из которого после обработки лимонной кислотой и раствором поваренной соли экстрагируют заданный гидрохинон хлороформом.

Гидрохинон перекристаллизовывают из водного раствора метанола, т. пл. кристаллов

193 — 195 С, К1(А) =1,0.

Пример 17. Растворяют 30 г рифамицина S в возможно меньшем количестве диоксана и обрабатывают при помешивании при комнатной температуре 30 мл бензиламина.

После того как хроматография показывает присутствие лишь незначительного остатка рифамицина S, в реакционную массу вносят лед, избыточное количество раствора лимонной кислоты и хлороформ. Хлороформенный раствор энергично перемешивают некоторое время с избытком водного раствора красной кровяной, соли, затем хлороформенный слой отделяют, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 1,5 кг силикагеля с элюентом бензол — ацетон (9:1). Сначала элюируют рифамицин, а затем заданный продукт реакции. Его очищают по способу, описанному в примере 16, переводом в гидрохинон, многократно перекристаллизованный из эфира. Получают 5 г 3-(бензиламино)-рифамицина S, т. пл. 151 — 152 С.

Пример 18. По методу, описанному в примере 9, проводят реакцию 20 г рифамицина S в 10 мл диоксана с 20 мл гомопиперидина. Полученный 3-гомопиперидинорифамицин

S после перекристаллизации из эфира образует кристаллы винно-красного цвета, т. пл.

218 — 220 С. Соответствующий гидрохинон перекристаллизовывают из метанола, получаются желтые призмы, с т. пл. 190 — 191 С, R (А) =. 1,30.

Пример 19. По методу, описанному в примере 9, проводят реакцию 30 г рифамицина S в 20 мл диоксана с 20 мл N-метилтетрагидрофурфуриламина. Получают свыше

20 г 3- (N-метилтетрагидрофурфуриламино)рифамицина S в виде черно-лиловых кристаллов (из эфира), т. пл. 211 — 212 С. У соответствующего гидрохинона К1(А) =i1,10. Системы (А — С) для хроматографии на силикагеле.

А. Бензол — ацетон (4:1), пластинку пропитывают лимонной кислотой (52 мл 5 /о-ного раствора лимонной кислоты на 25 кг силикагеля) .

В. Хлороформ — метанол (9:1), пластинка не пропитана.

С. Бензол †ацет (2:1), пластинка пропитана лимонной кислотой (52 мл 5 /о-ного раствора лимонной кислоты на 25 кг силикагеля).

1. Способ получения 3-аминозамещенных рифамицинов, отличающийся тем, что рифамицин S или его гидрированное в алифатической боковой анзацепи производное вводят во взаимодействие с аммиаком или амином алифатического характера, полученное 3-аминозамещенное производное рифамицина S, рифамицина $„или соотвествующего гидрированного производного выделяют или окисляют до хинона, или хинон восстанавливают до гидрохинона, целевой продукт выделяют в виде хинонового или гидрохинонового основания или переводят в соответствующее гидрированное в боковой анзацепи производное или соль.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя, не содержащего оксигруппы.

3. Способ по п. 1, 2, отличающийся тем, что рифамицин или его гидрированное в боковой алифатической анзацепи производное вводят во взаимодействие с первичными или вторичными алифатическими, аралифатическими или алициклическими аминами или с азотсодержащими гетероциклическими соединениями, типа пиперидина или .пиперазина.

Способ получения з-аминозамещенных рифамицинов Способ получения з-аминозамещенных рифамицинов Способ получения з-аминозамещенных рифамицинов Способ получения з-аминозамещенных рифамицинов 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к лечению дифтерии

Изобретение относится к медицине и касается лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori

Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования вирусных инфекций гепатита B

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и касается разработки антидота при острых отравлениях газами с высоким содержанием сероводорода

Изобретение относится к новым антибиотикам группы карбапенемов и их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям, обладающим антимикробной активностью, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с другими антибиотиками для лечения бактериальных инфекций у человека и животных
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения саркомы Капоши

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу

Изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способу получения производных 3-аминорифамицина S формулы I, обладающих свойствами антибиотиков
Наверх