Патент ссср 378008
О Л И С А Н И Е 378008
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента ¹
М. Кл. С 07d 35. 42
С 07с1 35/22
Заявлено 10. IV,1970 (№ 1429103/1636395. 23-4) Приоритет IО.III.1970, № P 20111265, ФРГ
Опубликовано 17.1Ч.1973. Бюллетень № 18
УДК 547.833.9.07(088.8) Дата опубликования описания 25.XII.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Эберхард Куттер, Герхард Грисс, Вольфганг Грелль и Манфред Клеманн (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА
Изобретение относится к способу получения производных изохинолина, обладающих физиологической активностью. сн, сн, О
О!!
-СН,— СН, ЯО,-NI-I- С- щ q.. где Rt — атом водорода, хлора, брома илн алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атома углерода;
СН, СН33
О 88
СЯ Щ / 80г-Я- С- @ -Вг где R н R имеют указанные выше значения;
R3 — атом водорода или замещенный, или незамещенный алкил, аралкил или арил, подвергают окислению, преимущественно в среде растворителя при температуре от 0 С до тем,пературы кипения используемого растворителя с выделением целевого продукта в свободном
Гасударственный комитет
Совета Мииистрав СССР ла делам изобретений и открытий
Как сами соединения, так и способ их получения является новым.
Описываемый способ получения производных изохиполипа формулы.
R: — цпклогексил илп адамантил (1), или их солей, заключается в том, что изохшсолнптпомочевину формулы виде или переводом его в соли известными приемами.
lo В качестве окислителя применяют, например, перекись водорода, перманганат калия или йода. В качестве растворителя — ледяную уксусную кислоту. Реакцию ведут преимущественно при 0 — 50 С. Если R3 — атом водорода, 378008
То В качестве окислителя «1)из!е!!!1101 Окись тяжелого металла, такого как окись pn ти (II) и окисление проводят в среде инертного растворителя, такого как бензол, при нагревании, например при температуре кипения приме«еп- 5 ного растворителя.
Пример 1. a) N-Циклогексил-Х -(4-(2(1,2,3,4-тетр агидро-!,З-лиоксо-4,4 -;Irlalc rII.!3130хинолил-2) -этпл) -бензолсульфонил) - тио3!0 IPвина. 10 г 1,2,3,4-тетра!Иберо-4А-я«метил-2-(4- 30 а,мпносульфонилфенилэтпл - 2) -изохпнолиндиопа-1,3 растворяют в 50 мл дпметилфор3I;13IIIда, пртнбавляют Зг трет-бут!!лата калия, а затех! 1113II lrапыв !!от 5,б е «!1 клогекc«;11!30 r!10«I!аната тпр«тсипературс 10 С. По пстсчсн!!и че- 15 тырехчасового перетмсшпва«пя прп тсм пературе 10 С к рсакцпон«ой смеси прибавляют воду, отфильтровывают «подкисляют 2-н. co iIIIloIi KIIc;Io f01!. Ос !ж. lc Точка плавления 198 С. б) -Циклогексил-N -(4- (2- (1,2,3,4-тетрагилро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил-2) -этил) бе«золсульфонил) -мочевина. 25 0,5 г 11-циклогексил-N - (4- (2- (1,2,3,4-тетрагпдр0-1,3-диоксо — 4,4 — дпмет!!л!!30хпнолил-2)этпл) -бензолсульфонпл) -тиомс !ев!1 ны раство.ряют в 5м.г ледяной уксусной кислоты !! пр11бавляют 0,5 мл 30 /о-ной перекиси 130zopoла. 30 После стояния в течение ночи прибавляют воду и мазеобразный осадок перекристаллизовывают пз метанола. Точка плавления 179 — 181 С. Пример 2. а) N-Циклогексил-Х -(4-(2- 35 (1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизо хинолил-2) -этил) -бензолсульфо«ил)-S - метилизотиомочеви«а. б г N-Циклогексил-Х -(4-(1,2,3,4-тетрагидро1,3-лиоксо-4,4 - диметилизохинолил-2) этил) — 40 оепзолсульфонил)-тиомочевины растворяю т в 50 мл диметилформамида, прибавляют раствор из 0,5 г гидроокиси натрия и 3 !1л воды и после добавки 2 г метилподида перемешивают в течение 12 час при температуре 40 — 50 С, за- 45 тем приоавляют волу и осажденный прадуK отсасы в ают. Точка плавления 80 С. б) Х-Циклогексил-N -(4-(2-(1,2,3,4-.!етрагилро-1,3-диоксо-4,4-лиметилизохиполил-2)-этпл) - 50 бе«золсульфопил)-мочевипа. Получена из М-циклогексил-N -(4- (1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинол ил-2) этил)-бензолсульфонил)-S - метилизотиомочевины способом, описанным в примере 10). 55 Точка плавления 179 — 181 С. П р им е р 3. а) N-Цпклогекспл-N -(4-(2-(7тметок!си-1,2,3,4-тетр аги!дро-1,3-тдиоксо4,4-диметилизохинолил-2) - этил) - бензолсульфонил fтиомочевина. 60 Получена из 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил2- (4-аминосульфонил фепилэтил-2) -7 - метоксиизохиполипдиона-1,3 и циклогексилтиоизоциапата способом, а«алогичным описанному r, примере 1 а). 65 Точка плавления 198 С. б) N-Циклогсксил-N - (4- (2- (7-метокси- 1,2,3, 4-тетрагидро-l 3-диоксо - 4,4 - диметилизохинол ил-2) -этил) бензолсульфонил) -мочевина. Получена из N-циклогексил-N -{4-(2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо -4,4 - диметилизохиполил - 2) -этил) бен3олсульфонил)— тиомочевины способом, аналогичным описанному в примере lб). Точка плавления 180 — 182 С. Пример 4. а) N-Циклогексил-N -(4-(2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3 — диоксо - 4,4-диметилизохинолил - 2) - этил) - бепзолсул ь фонпл) -S-мет илизотиомочевина. Получена из iNI-циклогексил-N -(4- (2- (7-метокси-1,2,3,4-тетрагилро-1,3-диоксо - 4,4 - лиметилизохиполил - 2) -этил) бепзолсульфопил)тиомочевипы аналогично примеру l a) Точка плавления 90 С, б) N-Циклогексил-N - (4- (2- (8-метокси-1,2,3, 4-тетрагилро-1,3-диокс!!- 4,4 - лиметилизохинолнл-2) -этпл) -бензолсульфонил) -мочев1!!Иа. Получена из N-циклогвксил-N -{4-(2-(7-метокси-l,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4 - диме.! илизохинолил-2) -этил)-бензолсульфонил)-S метилтиомочевины а«алогично примеру lб). Точка плавления 180 — 182 С. П р и м ер 5. N - Циклогоксил - N (4-(2-(7ме токси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3 - диоксо диметилизохиполил-2) - этил) бензолсульфонил),io«ei3II»a. Получена путем,нагревания с обратным холодильником Ж-Циклогексил-N -{4- (2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагилро-1,3-диоксо-4,4 диметилпзохпполил-2) -этил) - бе«золсульфонил) - тиомочевипы и окиси ртути (II) в среде бензола. Точка пла вления 180 — 182 С. ! 0,5 г М-Циклогексил-N -(4- (2- (7-метокси-l, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2) - этил) -бензол!сульфонил)-мочев1!Иы растворяют,в 500 мл ацетона и при температуре от — 5 до 0 С медленно прибавля-! от по каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 20 мл этапола. Получают 10,1 г (91 /о от теоретического) натрисвой соли N-Циклогексил-N - (4- (2(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4— иметилизохи«олил-2)-этил) - бензолсульфонил)-мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыше l б0 С. Аналогично примерам 1 — 5 получены следующие соединения: N-Адама нтил (1) -IN - (4- (2- (7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохи 0лил-2) -этил) -бснзолсульфонил) -моче в!Ина. Точка, плавления соли натрия 235 †2 С. N-Циклогвксил-Х -(4-(2-(7 -этокси — 1,2,3,4тстрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил2)-этил)-бензолсульфопил)-мочевина. Точка плавления 90 С, Точка плавления соли натрия 175 С. N-адам антил (I) -N - (4- (2- (7-этокси-1,2,3,4 тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил2) -этил) -бензолсульфонил)-мочевина. 378 ОО8 Предмет изобретения 0 11 (. Н вЂ” СН, ®г- NH — C — NH — R p г С 4 ОНА 0 Ь -СН -CH 30г-Х- С-WH-Вг Составитель Г. Жукова Редактор Л. Новожилова Техред Л. Богданова Корректор А. Дзесова Заказ 3314/1 Изд, № 1930 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Точка .плавления 10ТС. Точка плавления соли натрия 225 С. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7- изопропокси - 1, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) -бензолсульфонил)-мочевина. Точка плавления 124 С. Точка плавления соли натрия 183 С. N-Циклогексил-N -(4-(2-(7-н - бутокси - 1,2, 3,4-тетрагидро-1,3-диоксо — 4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) -бензолсульфонил) -мочевина. Точка плавления 95 C. Точка плавления соли натрия 2?5 С. N-Адамантил (I)-N -(4-(2-(7- бра.м - 1,2,3,4тетрагидро-1,3 - диоксо 4,4 - диме.i илизохинол ил-2) -этил) -бонзолсульфон ил) - мочевина. Точка плавления 119 С (метанол). Точка плавления соли натрия 226 С (разложение) . N-ЦиклогексилМ- (4- (2- (7-хлор-1,2,3,4 — тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2)этил) -бензолсульфонил)-мочевина. Н, СН, где Кт — атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1— атома углерода; где Кт и R имеют указанные выше значения; Кз — атом водорода или замещенный, или незамещенный алкил, аралкил или арил, подвергают окислению с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соли известными, приемами. 2. С|пособ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию окисления проводят в среде раствоТочка плавления 177 С (метанол). N-Адам антил (1) -N - (4- (2- (1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил-2)-этил)бензолсульфонил)-мочевина. Точка плавления 199 С (метанол). Точка плавления соли натрия 232 †2 С (разложение) . N-Адамантил (I)-N -(4-(2-(7-хлор - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолилlo 2) -этил) -бензолсульфонил) -мочевина. Точка плавления 184 С (этанол). N-Циклогексил-N -(4- (2- (7-бром-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо — 4,4 - диметилизохинолил2)-этил)-бензолсульфонил)-мочевина. 15 Точка плавления 179 С (этанол). 20 1. Способ получения производных изохинолина формулы R — циклогексил или адамантил (I); или их солей, отличающийся тем, что, изохинолинтиомочевину Формулы рителя, при температуре от 0 С до температуры кипения используемого растворителя. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя применяют, например, пе30 рекись водорода, перманганат калия ил и йода или, если Кз — атом водорода, то окись тяжелого металла, такого как ок. сь ртути (II).
